Metabolismo de Nucleotideos

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Metabolismo dos 
nucleotídeos 
 
 
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Livros 
 
Ø  Bioquímica Ilustrada 3a. Edição: 
Cap. 22, p.289-304 
Ø  Bioquímica Ilustrada 
Pamela C. Champe & Richard A. Harvey 
2a. Edição, 
Cap. 29, p. 349 a 362 
Cap. 28, p. 331 (F: 1a, 1b e Fig. 28.9) 
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Objetivos 
Ø  Diferenciar a estrutura de bases nitrogenadas, 
nucleosídeos e nucleotídeos 
Ø  Diferenciar síntese de novo de purinas com rota de 
salvação de purinas e contrastar com o processo de 
síntese das pirimidinas 
Ø  Identificar na rota das purinas onde atuam medicações 
que impedem a síntese de DNA e RNA 
Ø  Identificar os pontos regulatórios da síntese de novo das 
purinas 
Ø  Identificar doenças associadas às rotas de síntese de 
nucleotideos 
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I - Visão geral 
Ø  Ribonucleosídeos e desoxiribonucleosídeos 
são essenciais para todas as células e 
Ø  São precurssores do DNA e RNA 
Ø  Nucleotídeos servem como transportadores 
intermediários ativados na síntese de alguns 
carboidratos, lipideos e proteínas 
Ø  Núcleotídeos são componentes estruturais de 
várias coenzimas, por exemplo: a Coenzima 
A, FAD, NAD+, NADP+ 
 
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I - Visão geral 
Ø  São fonte de energia para a célula 
Ø  São compostos reguladores nas rotas do 
metabolismo intermediário, inibindo ou 
ativando enzimas 
Ø  As bases púricas e pirimídicas que fazem 
parte dos nucleotídeos podem ser 
sintetizadas “de novo” ou ser obtidas pela 
reutilização das bases pré-formadas 
oriundas do metabolismo normal da 
célula ou da dieta, ou seja, através da 
“rota de salvação” 
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II - Estrutura dos Nucleotídeos 
 composição: 
 a. uma base nitrogenada 
 b. um monossacarídeo pentose 
 c. 1, 2 ou 3 grupos fosfatos 
 
Pertencem a duas famílias de compostos: 
 As PURINAS – Andenia, Guanina 
 As PIRIMIDINAS – Timina, Citosina e Uracil 
 
 
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T e U diferem somente por 
um grupo metila 
Estrutura da purina 
e pirimidina 
Formados na degradação 
dos nucleotídeo púricos à 
ácido úrico 8 
Bases incomuns: 
•  Encontradas em alguns DNAs virais 
e no RNA de transferência 
•  Estas bases incomuns podem facilitar 
o reconhecimento de enzimas 
específicas, ou 
•  Proteger da degradação por enzimas 
nucleases 
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Estrutura dos nucleoSídeos 
Açúcar pentose + base nitrogenada = NUCLEOSÍDEO 
Observe que os átomos de C e N dos anéis da base e do açúcar são numerados 
separadamente. 
De 1 a 6 pirimidinas e de 1 a 9 nas purinas 
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NucleoSideo 
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Ø  São ésteres mono, di ou tri fosfatos dos nucleosídeos. 
“tem grupo fostafo na estrutura” 
Estrutura dos nucleoTídeos 
“N” indica que pode ser 
qualquer base A, T, C, G, U 
Os grupos fosfato são 
resposáveis pela carga negativa 
dos ácidos nucleicos 
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Nucleotídeos 
– tem fosfato 
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III - Síntese de novo dos nucleotídeos púricos 
Ø  Os átomos do anel de purina são oriundos de vários 
compostos, entre eles: 
Ø  CO2 
Ø  Derivados do tetraidrofolato (THF) 
Ø  Amino ácidos: ácido aspártido, glicina e glutamina 
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Ø  O anel de purina é construído sobre uma molécula de ribose 5-
fosfato pré formada, oriunda de intermediários da glicólise, na rota 
da hexose monofosfato; 
Ø  Esta molécula se transforma em 5-ribosil pirofosfato (PRPP) para 
entrar na síntese de novo de nucleotídeos púricos 
 
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Síntese de PRPP 
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Grupo amida 
A ETATA DA 5’-
FOSFORIBOSILAMINA, 
É PONTO 
REGULATÓRIO DESTA 
ROTA. A ENZIMA É 
INIBIDA PELOS 
PRODUTOS FINAIS 
DESTA ROTA. 
Inibidores 
AMP, GMP, IMP 
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Grupo amida 
Síntese “de novo" 
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Ø  As sulfas não afetam a síntese de DNA ou RNA humanos porque as células dos mamíferos não 
podem sintetizar ácido fólico 
Ø  As células bacterianas sintetizam ácido fólico e por isso as sulfas são usadas como 
antimicrobianos 
Ø  As sulfonamidas irão competir com o PABA, inibindo a síntese do ácido fólico e replicação 
bacteriana 
Metrotexato é um análogo estrutural do 
ácido fólico. Inibição competitiva da 
formação de tetrahidrofolatos 
Sulfanilamidas: analogos 
estruturais do PABA, 
inibem competitivamente a 
sintese do ácido fólico 
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D – Inibidores da síntese das purinas 
Ø  Metotrexato: é um análogo estrutural do ácido fólico 
(vitamina) – compete com o ácido fólico 
Ø  A enzima diidrofolato redutase é inibida pelo 
metotrextato 
Ø  Impede a formação de tetraidrofolato, a partir de 
diidrofolato 
Ø  Impede a síntese de DNA e RNA, pois os folatos fazem 
parte da rota da síntese de novo de purinas 
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Uso clínico do metotrexato 
Ø  Quimioterápico para câncer (leucemia) 
Ø  Inibe a formação de tetraidrofolato 
Ø  Interfere na síntese de nucleotídeos e por sua 
vez na síntese de DNA e RNA 
Ø  Inibe divisão de células cancerígenas de 
crescimento rápido 
Ø  Afeta a multiplicação de células normais de 
crescimento rápido: tecidos fetais, medula 
óssea, pele, trato grastrointestinal e folículos 
pilosos 
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E – Conversão de IMP em AMP e 
GMP 
Ø Requer uso de energia 
Ø Requer GTP para a síntese de AMP 
Ø Requer ATP para a síntese de GMP 
Ø A primeira reação em cada rota é inibida 
pelo produto final da rota 
Ø Se os produtos finais GMP e AMP estão 
em quantidades adequadas, a rota “de 
novo” é desativada na etapa da amido 
transferase (Fig. 29.7) 
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F – Conversão de nucleosídeos monofosfatos em 
nucleosídeos di e tri fosfatos 
Ø  O ATP geralmente é a fonte de fosfatos transferidos 
para formar as moléculas di e tri fosfatos, porque está 
presente em maiores concentrações do que os outros 
nucleosídeos tri-fosfatos. 
 
Ø  ADENILATO QUINASE: 
 AMP + ATP ß à 2 ADP 
Ø  ADENILATO QUINASE: mais ativa no fígado e músculo 
e tem função de manter um equilíbrio entre AMP, ADP e 
ATP. 
 
Ø  GUANILATO QUINASE: GMP + ATP ß à GDP + ADP 
-Essas enzimas monofosfato quinases não são específicas 
para ribose ou desoxiribose 
 
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Ø  NUCLEOSÍDEO DIFOSFATO QUINASE: 
GDP + ATP ß à GTP + ADP 
 
CDP + ATP ß à CTP + ADP 
 
- as enzimas difosfato quinases são muito específicas 
(diferente das monofosfato quinases) 
 
 
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IV – Rota de Salvação das Purinas 
Ø  Purinas oriundas de: 
l  Metabolismo normal dos acídos nucleicos celulares 
l  Ou oriundas da dieta e que não são degradadas 
•  São convertidas em nucleotídeos trifosfato e usados pelo 
corpo via “rota de salvação da purinas” 
Ø  As bases: hipoxantina, guanina e adenina são 
convertidos em seus respectivos nucleotídeos, 
via enzimas específicas 
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PELAS EZIMAS: 
Ø APRT: adenina fosforibosiltransferase 
Ø HGPRT: hipoxantina-guanina 
fosforibosiltransferase 
l  Estas enzimas utilizam o PRPP como fonte 
do grupo ribose 5’-fosfato para formar IMP, 
GMP e AMP – nestas reações a liberação do 
pirofosfato (PPi) torna estas reações 
irreversíveis 
l  Deficiência de HGPRT causa síndrome de 
Lesh-Nyhan 
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V – Degradação de nucleotídeos púricos 
Ø O produto final do metabolismo das 
purinas é o ácido úrico (em humanos) 
Ø Outros mamíferos (exceção dos primatas) 
o ácido úrido pode ser oxidado 
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A – Formação do ácido úrico 
Ø Existem doenças genéticas associadas a 
degradação dos nucleotídeos púricos: 
l  Deficiência de adenosina deaminase 
l  Gota 
l  Deficiência de purina nucleosídeo fosforilase 
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Principais pontos: 
Ø  1: um grupo amino é removido do AMP para produzir 
IMP, ou da adenosina para produzir inosina 
(hipoxantina-ribose) 
Ø  2: O IMP e GMP são convertidos em suas formas 
nucleosídeos inosina e guanosina pela ação da 
5’nucleotidase 
Ø  3: A purina nucleosídeo fosforilase converte a inosina 
em guanosina em suas respectivas bases púricas: 
hipoxantina e guanina 
Ø  4: A guanosina é desaminada para formar xantina 
Ø  5: A hipoxantina é oxidada pela xantina oxidase. A 
xantina é subsequentemente oxidada pela xantina 
oxidase em ácido úrico, que é o produto final da 
degradação humana das purinas. O ácido úrico é 
excretado na urina. 
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Resumindo: 
Ø AMP e IMP chegam a hipoxantinae 
xantina 
Ø GMP chega até xantina 
Ø A XANTINA é oxidada a ácido úrico, que é 
excretado na urina 
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Ribonucleotideo 
Redutase, reduz 
ADP, GDP, CDP 
UDP as suas 
Formas deoxi 
(dNDP) 
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B – Degradação dos ácidos 
nucleicos na dieta e intestino 
Ø Ácidos nucleicos são degradados a 
nucleosídeos (ribose ou deoxiribose) ou a 
bases livres purinas e pirimidinas 
l  Então podem ser absorvidos pelas células 
epiteliais da mucosa intestinal 
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VI – Síntese das pirimidinas 
Ø Lembrando a síntese das purinas: o anel 
das purinas era construído sobre uma 
ribose 5-fosfato. 
Ø No caso da síntese das pirimidinas, o anel 
primeiro é sintetizado e depois então é 
ligado à ribose 5-fosfato. 
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Origem do anel de pirimidinas 
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Fechamento 
do anel 
Oxidação do 
diidroorotato 
Ac. Orótico 
 secretado 
na urina 
 
 fosfato sintetase II 
A uridina exógena e convertida 
sequencialmente a UTP, inibindo a 
carbamoil fosfato sintase II e por 
sua vez, reduzindo a excreção de 
ácido orótico. 
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Um polipeptídeos e vários domínos 
Ø  A mesma cadeia polipeptídica tem 3 funções 
enzimáticas 
l  Carbamoil fosfato sintetase II 
l  Aspartato transcarbamoilase 
l  Diidroorotase 
Ø  A mesma cadeia polipeptídica tem 2 funções 
enzimáticas (enzima bifuncional) 
l  Ororato fosforibosil transferase 
l  Oroditilato descarboxilase (OMP descarboxilase) 
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Ø O amino ácido glutamina participa como 
doador de nitrogênio nas seguinte rotas: 
l  Biossíntese das purinas 
l  Biossíntese das pirimidinas 
l  O UTP é aminado pela enzima CTP sintase 
para formar o CTP 
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CTP sintase 
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VII – Degradação dos nucleotídeos 
pirimídicos 
Ø  Os anéis das purinas não são clivados nas 
células humanas 
Ø  No entanto, os anéis de pirimidina podem ser 
abertos e degradados a: 
l  Beta-alanina 
l  Beta-aminoisobutirato 
•  São altamente solúveis 
•  São precurssores de Acetil CoA e Succinil CoA 
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VIII – Conversão de ribonucleotídeos em 
desoxiribonucleotídeos 
Ø A síntese e todos nucleotideos estudados 
anteriormente foi de ribonucleotídeos, que 
podem ser utilizados na: 
•  síntese de RNA 
•  Transporte de açúcares (UDP-glicose na síntese 
de glicogênio) 
Ø Os desoxiribonucleotídeos são 
necessários para a síntese de DNA e são 
sintetizados a partir dos ribonucleotídeos 
difosfato 
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A – Ribonucleotídeo redutase 
Ø  Enzima: com 2 subunidades iguais B1 e 2 B2 
Ø  Função: reduzir nucleotídeos difosfato (ADP, 
GDP, CDP e UDP) 
l  Na forma desoxi: dADP, dGDP, dCDP e dUDP 
l  A enzima doa átomos de H para reduzir o grupo 2-
hidroxila da ribose, 
l  TIOREDOXINA (coenzima da ribonucleotideo 
redutase) repõe os átomos de H, reduzindo a enzima 
novamente 
l  NADPH: reduz novamente a tiorredoxina 
 
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Regulação da ribonucleotídeo 
redutase 
Ø  Função: suprir os desoxiribonucleotíedos necessários 
para a síntese de DNA 
Ø  A enzima apresenta um sítio ativo único 
Ø  E apresenta dois sítios regulatórios 
Ø  O dATP ligando-se ao sítio regulatório (sitios de 
atividade), vai inibir a redução dos nucleotídeos 
difosfato 
Ø  A ligação de nucleotídeos trifosfato (ATP, dATP, dTTP, 
dGTP) ao sítio de especificidade ao substrato -> 
aumenta a conversão de ribonucleotídeos em 
desoxiribonucleotídeos a medida que são requeridos 
para síntese de DNA. 
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Subunidade B2: sítio de 
ligação aos substratos: 
ATP, GDP, UDP, CDP. 
Diagrama esquemático da 
estrutura quaternária da 
enzima. 
 
Sítio ativo da enzima ocorre 
entre as subunidades B1 e B2. 
Os sítios de ligação em B1 
(atividade e especificidade) 
são alostéricos). 
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IX – Síntese da timidina monofosfato a partir 
do dUMP 
Análogo da 
timidina e 
antitumoral 
antitumoral