Sistema Imune 1

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Sistema Imune I	
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Bibliografias:	
•  Imunobiologia, Janeway, 5a ed., cap. 2 - imunidade inata.	
•  Biologia Molecular da célula, Alberts, 4a. Edição, p. 
1453-1458	
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Visão geral do sistema imune	
•  Composição do Sistema Imune (SI)	
–  Conjunto de células hematopoiéticas	
–  Moléculas de superfície das células hematopoiéticas	
–  Moléculas que são secretadas por estas células, que 
transmintem sinais de uma célula para a outra	
–  O contato de moléculas no contexto de uma infecção, 
aumenta a atividade interna destas células 	
•  Sistema imune divide-se em 2, basenado-se principalmente 
diferenciar os elementos envolvidos na resposta imune	
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Divisão do sistema imune	
•  Sistema imune inato (ou natural)	
–  Fagócitos 	
–  Células “Natural Killer” (assassinas por natureza)	
–  Citocinas secretadas por macrófagos	
•  Sistema imune adaptativo	
–  Linfócitos	
–  Citocinas produzidas por estes linfócitos	
–  Em um segundo encontro com o agente que 
densecadeou a resposta imune (antígeno) induz uma 
resposta nitidamente mais rápida e mais forte	
•  A partir de agora o enfoque principal de estudo será o 
SISTEMA IMUNE INATO OU NATURAL.	
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Sistema imune inato	
•  O sistema imune adaptativo é lento a uma primeira exposição a um 
novo patógeno e isto aumenta a importância do sistema imune 
inato em relação a um ataque rápido ao agente invasor	
•  Imaginem uma infecção de uma bactéria com um tempo médio de 
duplicação de 1 hora gerando uma progênie de 20 milhões de 
bactérias infectando rapidamente uma pessoa	
•  Então, nas primeiras horas/dias de uma infeção dependemos de 
nosso sitema imune inato para nossa proteção	
•  O sistema imune inato é mais antigo do que o adaptativo e está 
presente em invertebrados, vertebrados e plantas, ao passo que o 
sistema imune adaptativo está presente somente nos vertebrados. (o 
adaptativo é mais recente)	
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•  A resposta imune inata não é específica como a 
resposta imune adaptativa. A resposta inata 
depende de um GRUPO DE PROTEÍNAS e de 
CÉLULAS FAGOCITÁRIAS que reconhecem 
características conservadas dos patógenos e se 
ativam rapidamente para auxiliar na destruição do 
invasor.	
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As superfícies epiteliais auxiliam ���
na prenvenção de infecções	
•  No caso dos VERTEBRADOS a pele, mucosa intestinal e 
superfície interna dos pulmões são uma barreira física 
entre o interior do corpo e o meio externo.	
•  As fortes junções entre as células e o muco das superfícies 
internas protegem o organismo de ataque de micróbios, 
lesões mecânicas e produtos químicos	
•  Anfíbios e peixes tem uma proteção de muco sobre a pele 
contendo principalmente mucina e outras glicoproteínas 
que auxiliam fisicamente na tentativa de impedir a adesão 
de patógenos	
•  Juntamente com o muco, os cílios das células epiteliais e 
seus batimentos facilitam a eliminação de patógenos 	
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Defensinas	
•  DEFENSINAS: são peptídeos antimicrobianos 
encontrados em abundância em secreções mucosas de 
animais e plantas	
•  Apresentam 15 a 50 aminoácios, positivamente carregados 
e domínios hidrofóbicos	
•  Fazem parte de uma família diversificada com um amplo 
espectro antimicrobiano	
•  Podem matar ou inativar bactérias gram-positivas e -
negativas, fungos (e leveduras), parasitas (protozoários e 
nematóides). Também neutralizam vírus envelopados 
como o HIV.	
•  Provavelmente esses peptídeos utilizam seus domínios 
hidrofóbicos para inserirem-se na membrana de suas 
vítimas, alterando sua integridade	
•  Apresentam uso potencial como agente terapêutico contra 
infecções tanto isoladamente como em combinação com 
drogas.	
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Como o sistema imune distingue o que lhe é próprio ���
e o que não é?	
•  O sistema imune inato reconhece os imunoestimulantes patógeno-
associados que são moléculas ou domínios comuns a muitos 
patógenos e ausentes no hospedeiros:	
–  Peptídeos contendo formilmetionina em sua extemidade N-
terminal são de células procariótica. Eucariontes tem metionina. 
Estes peptídeos são potentes agentes quimioatratores de neutrófilos	
–  Peptídeoglicanos de parede celular	
–  Flagelo de bactéria	
–  Lipopolissacarídeo (LPS) das bactérias gram-negativa	
–  Ácidos teicóicos (lipoteichoic acid) e manose das bactérias Gram+	
–  Moléculas como zymosan, glucanos e quitina de parede celular de 
fungos	
–  Glicosilfosfatidilinositol da membrana de Plasmodium (parasita)	
–  Dinucleotídeos CpG não metilados (flanqueados por dois 
nucleotídeos purina na extremidade 5’ e dois pirimidínicos na 3’) 
- esta sequencia é aproximadamente 20 vezes menos frequente no 
DNA de vertebrados do que no DNA de bactérias, e pode ativar 
macrófagos	

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Magenta: O magenta é uma cor-pigmento primária e cor-luz 	
	

 secundária, resultado da mistura das luzes azul e vermelha	
Mescarlate: Tom vermelho pendendo para a cor laranja	
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 Estrutura dos lipopolissacarídeos (LPS)	
	
A âncora de membrana hidrofóbica é feita de dois açúcares glicosamina 
ligados a 3 fosfatos e seis caudas de ácidos graxos. Todas as formas de 
LPS são altamente imunogênicas.	
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•  Essas moléculas (imunoestimulantes patógeno-associados) 
são reconhecidas por vários tipos de receptores 
característicos do hospedeiro, que são coletivamente 
denominados de receptores de reconhecimento de padrões, 
que incluem:	
–  Receptores solúveis no sangue (componetes do 
complemento)	
–  Receptores ligados a membrana de superfície das 
células hospedeiras (membros da família de receptores 
Toll-like)	
FUNÇÃO DESTES RECEPTORES:	
–  Iniciar a fagocitose do patógenos	
–  Estimular o programa de expressão gênica da célula 
hospedeira para a indução da resposta imune inata	
–  Os receptores solúveis podem auxiliar na fagocitose e 
diretamente destruir o patógeno em alguns casos	
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Sistema Complemento	
•  Constitui de aproximadamente 20 proteínas 
solúveis interativas	
•  Sintetizadas principalmente no fígado	
•  Localizam-se no sangue e fluidos extracelulares	
•  Tem a função de amplificar e complementar a 
ação dos anticorpos	
•  Receptores de reconhecimento de padrões são 
alguns dos componentes do sistema complemento	
•  Existem 3 grupos de componentes do 
complemento pertentencentes a 3 vias distintas de 
ativação: via clássica, via de lectina e via 
alternativa.	
•  As 3 vias atuam localmente para ativar C3 que é o 
componente chave do sistema complemento	
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Compontes 
iniciais	
Compontes	
tardios	
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complexo	
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Via Clássica	
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 2	
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Via Clássica	
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•  C3b: imobilizado na membrana	
• C3b: imobilizado na membrana	
• C5 é clivado (mediado pelo C3b ligado à 
membrana)	
• C5b fracamente ligado a C3b	
• C5b liga-se C6, C7 (ligado a membrana)	
• C7 liga-se C8	
• C9 liga-se C8 e C9 expõe região hidrofóbica	
• Formação de um canal transmembrana	
	
Comum as 3 vias de ativação	
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•  Via lectina ligadora de manose (MBL): liga-se 
a manose e açúcares organizados em um 
padrão na superfície de patógenos. Fomam um 
complexo com duas serina proteases 
associada a lectina ligadora de manose 
(MASP-1 e MASP-2).	
MBL: 2 a 6 monomeros	

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Via alternativa: 	
	
•  Pode ocorrer em várias superfícies de patógenos 	
•  Não depende de uma proteína que se ligue ao 
patógeno	
•  Inicia-se pela hidrólise espontânea do C3	
•  Podem aderir-se também à célula hospedeira, no 
entanto as células do hospedeiro produzem uma 
série de proteínas que evitam que a reação do 
complemento ocorra na sua superfície. Os 
patógenos não possuem estas proteínas e são os 
únicos a ser destruídos	
	
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Fator D cliva B	
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Bb	
Proteínas reguladoras 
do complemento	
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Receptores de fagócitos podemsinalizar a presença 
de patógenos!	
•  Em mamíferos, uma proteína da família Toll (receptor 
semelhate a Toll-4 ou TLR4), sinaliza a presença de LPS 
pela associação com o CD14, o receptor de macrógado 
para LPS.	
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Mais detalhes a seguir - ver esquema de ativação de macrófagos via TLR4	
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•  Proteína ligadora ao LPS está solúvel no sangue	
•  CD14: receptor de superfície	
•  Complexo ternário (LPS+ligador LPS+CD14) vai ativar o TLR4	
•  TLR4: receptor da família Toll-like; um receptor de reconhecimento de 
padrões, quando ativado, vai recrutar a Myd88	
•  Myd88: proteína adaptadora vai interagir com IRAK e resultando na 
autofosforilação de IRAK	
•  IRAK - INTERLEUKIN 1 RECEPTOR-ASSOCIATED KINASE 1 - ou IRAK1 é uma proteína 
quinase serina/treonina. Fosforilado vai se associar a outra proteína 
adaptadora, TRAF6	
•  TRAF6 - TNF RECEPTOR-ASSOCIATED FACTOR 6: proteína adaptadora: vai se 
associar a uma MAP (mitogen activated protein) cinase-cinase-cinase, 
denominada de TAK-1. TRAF6 vai ativar a TAK-1	
•  IKK: é ativada em conseqüência da ativação da TAK-1. IKK ativada vai 
fosforilar o IkB (inibidor do NF-kB - nuclear factor kappa B)	
•  IkB fosforilado é degradado no proteossomo, liberando e resultando na 
ativação do NF-kB	
•  NF-kB: é um fator de transcrição que migra para o núcleo onde atuará como 
fator de transcrição	
•  Paralelamente por outra via: TAK-1 ativará outras MAP cinases (ERK/JNK), 
que ativarão outros fatores de trancrição Jun/Fos	
•  NF-kB, Jun/Fos: ativarão expressão de genes relacionados a resposta imune 
e inflamatória	

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Transdução de sinal 
induzida por LPS, via 
TLR4, resultando na 
ativação de 
macrófagos	
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Resultado da ativação de macrófagos via TLR4	
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