TUTORIA SP5-UC2- RESUMO - DOENÇAS DESMIELINIZANTES

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<p>1. Compreender as Doenças</p><p>Desmielinizantes</p><p>Esclerose Múltipla</p><p>SP5–UCII</p><p>❖ DEFINIÇÃO</p><p>❖ Esclerose múltipla (EM) é uma doença desmielinizante inflamatória</p><p>crônica do sistema nervoso central (SNC) de causa desconhecida.</p><p>❖ A evolução é extremamente variada, mas a maioria dos pacientes</p><p>apresenta inicialmente recidivas com recuperação parcial ou</p><p>completa intercaladas com períodos de remissão clínica.</p><p>❖ Embora uma porcentagem pequena dos pacientes tenha apenas</p><p>sintomas mínimos, muitos ficam incapacitados com o transcorrer do</p><p>tempo, em consequência da recuperação parcial das recidivas ou da</p><p>conversão para uma forma progressiva da doença.</p><p>❖ ETIOLOGIA</p><p>❖ A etiologia da EM é desconhecida, mas provavelmente resulta de</p><p>interações complexas de fatores ambientais e genes de</p><p>suscetibilidade, que desencadeiam uma resposta imune anormal e</p><p>provocam destruição da bainha de mielina, oligodendrócitos, axônios</p><p>e neurônios.</p><p>❖ Fatores de risco genéticos</p><p>❖ Dentre os fatores genéticos que afetam reconhecidamente a</p><p>suscetibilidade à EM o mais potente é o haplótipo DRB1*1501 dos</p><p>antígenos leucocitários humanos (HLA-DRB1*1501).</p><p>❖ Entretanto, ele não é essencial ao desenvolvimento da EM, embora</p><p>aumente o risco em duas a quatro vezes e esteja presente em 20</p><p>a 30% dos indivíduos normais.</p><p>❖ O gene IL2RA codifica a cadeia alfa do receptor de IL-2, que é</p><p>essencial à regulação das respostas dos linfócitos T e foi implicado</p><p>na patogenia de outras doenças autoimunes, inclusive doença de</p><p>Graves e diabetes melito tipo 1.</p><p>❖ O gene IL7RA codifica a cadeia alfa do receptor de IL-7.</p><p>❖ Essa interleucina atua na homeostasia dos linfócitos T de memória</p><p>e pode desempenhar um papel importante na geração de células T</p><p>autorreativas dos pacientes com EM.</p><p>❖ O efeito dessas variantes alélicas no risco global de desenvolver EM</p><p>é pequeno, embora seja estatisticamente significativo.</p><p>❖ Outras evidências de uma predisposição genética são o risco</p><p>mais elevado observado em alguns grupos étnicos (p. ex.,</p><p>caucasoides descentes do norte europeu) e o risco reduzido em</p><p>outros (p. ex., índios americanos); os índices de prevalência</p><p>variáveis entre os diversos grupos raciais da mesma região</p><p>geográfica; aumento de 20 a 40% do risco de EM entre os</p><p>parentes de primeiro grau, enquanto os filhos adotados de</p><p>pacientes com EM têm risco semelhante ao da população geral;</p><p>concordância de 25 a 30% entre os gêmeos monozigóticos, em</p><p>comparação com 5% dos gêmeos dizigóticos.</p><p>❖ No entanto, 70% dos gêmeos univitelinos são discordantes quanto à</p><p>ocorrência de EM, de forma que fatores ambientais e outras</p><p>influências desconhecidas devem contribuir para a suscetibilidade à</p><p>doença.</p><p>❖ Influências ambientais</p><p>❖ Diferenças marcantes na frequência da doença são observadas em</p><p>algumas populações homogêneas que vivem em latitudes diferentes.</p><p>❖ Várias regiões com latitudes semelhantes têm índices de prevalência</p><p>de EM muito diferentes que, em alguns casos, podem ser explicados</p><p>pelas diferenças de suscetibilidade étnica (p. ex., ingleses e japoneses</p><p>vivem na mesma latitude, mas a prevalência da doença na Grã-</p><p>Bretanha é cerca de 60 vezes maior que no Japão).</p><p>❖ Outras evidências do efeito ambiental provêm dos estudos das</p><p>migrações e das epidemias e concentrações aparentes da doença.</p><p>❖ Em geral, os imigrantes que se mudam de uma região para outra antes</p><p>da idade de 15 anos adquirem o índice de prevalência da EM na região</p><p>em que passam a viver.</p><p>❖ A modificação do risco ocorre gradativamente e pode ser</p><p>imperceptível nos imigrantes propriamente ditos, mas fica evidente</p><p>nos seus filhos.</p><p>❖ Exceções notáveis incluem as crianças nascidas em Israel de</p><p>imigrantes europeus e americanos, que apresentam uma frequência</p><p>de EM semelhante à dos seus pais. Por essa razão, em algumas</p><p>situações, a genética pode ser mais importante que a influência</p><p>ambiental.</p><p>❖ A imigração depois da idade de 15 anos não altera o risco de</p><p>desenvolver EM.</p><p>❖ Epidemias aparentes de EM ocorreram na Islândia e nas Ilhas Faroe</p><p>depois da II Guerra Mundial, sugerindo um fator infeccioso ou outra</p><p>influência ambiental.</p><p>❖ A chegada das tropas britânicas às Ilhas Faroe em 1940 também</p><p>trouxe o primeiro neurologista para as ilhas, de forma que a</p><p>conscientização mais ampla acerca da doença e a confirmação mais</p><p>segura dos casos podem ter produzido essa “epidemia” aparente.</p><p>❖ Contudo, a doença começou depois de 1942 em todos os casos</p><p>diagnosticados, exceto em alguns pacientes que passaram algum</p><p>tempo fora das ilhas.</p><p>❖ Diversos fatores ambientais podem influenciar o risco de</p><p>desenvolver EM, inclusive a vitamina D, que se evidenciou como</p><p>uma possibilidade convincente.</p><p>❖ A forma ativa da vitamina D (1,25-di-hidroxivitamina D3) tem</p><p>propriedades imunomoduladoras e pode evitar ou atenuar a</p><p>encefalomielite alérgica experimental (EAE), que é um modelo da</p><p>EM nos camundongos.</p><p>❖ Vários estudos demonstraram uma correlação inversa entre</p><p>exposição à luz solar (fonte mais comum de vitamina D) e ingestão</p><p>dietética de vitamina D e risco de desenvolver EM.</p><p>❖ A relação com a exposição à luz solar pode ajudar a explicar a</p><p>variação latitudinal da prevalência da doença.</p><p>❖ Dieta rica em sal também aumenta a gravidade da EAE e induz a</p><p>formação de células TH17 patogênicas nos seres humanos e nos</p><p>camundongos in vitro. Essa relação foi sugerida como hipótese</p><p>para explicar em parte a incidência crescente da EM e outras</p><p>doenças autoimunes nos países que adotam uma “dieta ocidental”.</p><p>❖ Entre as causas infecciosas possíveis, o caso do vírus Epstein-</p><p>Barr (VEB) é interessante. A prevalência da EM é pequena nos</p><p>indivíduos soronegativos para esse vírus, mas o risco aumenta nos</p><p>que tiveram mononucleose infecciosa. As evidências acerca de</p><p>outros agentes microbianos são menos convincentes, mas é</p><p>possível que alguns vírus ou bactérias atuem como “gatilhos”</p><p>inespecíficos da EM nos indivíduos geneticamente predispostos.</p><p>❖ Traumatismo físico ou estresse psicológico podem preceder início</p><p>ou as exacerbações da EM. Embora seja comum demonstrar</p><p>associações temporais, não há uma relação causal nítida.</p><p>❖ O Subcomitê de Avaliação de Tecnologia e Terapêutica da</p><p>American Academy of Neurology concluiu que não existe qualquer</p><p>relação significativa entre traumatismo e início ou agravação da</p><p>EM. Contudo, um estudo realizado em Israel concluiu que o</p><p>estresse associado à guerra de 2006 entre o Líbano e este país</p><p>aumentou as exacerbações entre pacientes com EM.</p><p>❖ EPIDEMIOLOGIA</p><p>❖ A EM acomete cerca de 400.000 pacientes nos EUA e 2,5 milhões</p><p>em todo o mundo.</p><p>❖ Na população de adultos jovens, essa doença é a causa principal de</p><p>déficits neurológicos não relacionados com traumatismo.</p><p>❖ Nos casos típicos, a EM começa entre as idades de 20 e 40 anos.</p><p>❖ Os primeiros sintomas raramente ocorrem antes da idade de 10</p><p>anos ou depois dos 60 anos.</p><p>❖ As mulheres são afetadas com frequência cerca de duas vezes</p><p>maior que os homens, com exceção dos pacientes que desenvolvem</p><p>a forma progressiva primária da doença, que não tem predomínio</p><p>em um dos sexos.</p><p>❖ FISIOPATOLOGIA</p><p>❖ Estudos com camundongos sugerem que a EM seja uma doença</p><p>mediada por mecanismos imunes.</p><p>❖ Um vírus, uma bactéria ou outra toxina ambiental poderia ativar uma</p><p>resposta imune nos indivíduos geneticamente predispostos.</p><p>❖ As células apresentadoras de antígenos (CAA) levam os antígenos</p><p>relevantes aos linfócitos T auxiliares (CD4+) na periferia e isto provoca</p><p>sua ativação com geração subsequente dos linfócitos T auxiliares (Th)</p><p>pró-inflamatórios autorreativos dos subtipos 1 e 17.</p><p>❖ Linfócitos B e monócitos também são ativados.</p><p>❖ Esses linfócitos T autorreativos interagem com moléculas de adesão</p><p>existentes na superfície endotelial das vênulas do SNC e, com os</p><p>anticorpos e os monócitos, atravessam a barreira hematencefálica</p><p>é a de nodoparanopatias, ou simplesmente nodopatias.</p><p>❖ Neuropatia axonal aguda sensitivomotora</p><p>❖ Do mesmo modo que a NAMA (ou AMAN, em inglês), a infecção por</p><p>C. jejuni pode estar associada ao desenvolvimento posterior de</p><p>manifestações sensitivomotoras axonais, em geral, com curso mais</p><p>agressivo que a NAMA (degeneração axonal mais agressiva).</p><p>Denominase essa forma de apresentação de neuropatia sensitivo-</p><p>motora aguda (NASMA em português, ou AMSAM, em inglês).</p><p>❖ QUADRO CLÍNICO</p><p>❖ O quadro clínico inicial da SGB inclui uma combinação de fraqueza,</p><p>parestesias, dor/lombalgia e dormência.</p><p>❖ A forma clássica da SGB é caracterizada por progressão rápida de</p><p>paresia flácida, ascendente, bilateral e grosseiramente simétrica, de</p><p>distal para proximal, nos membros inferiores inicialmente, atingindo o</p><p>nadir, em geral, ao longo de duas semanas, mas podendo progredir</p><p>até quatro semanas.</p><p>❖ Nas formas mais graves, o paciente desenvolve quadriplegia, com</p><p>envolvimento da musculatura facial e ocasionalmente da musculatura</p><p>extraocular.</p><p>❖ Envolvimento esfincteriano também pode ocorrer, havendo retenção</p><p>urinária em até 20% dos pacientes, sendo importante, em tais casos,</p><p>a realização de uma ressonância magnética medular para investigar o</p><p>diagnóstico de mielite associada.</p><p>❖ Formas agressivas também cursam com importante envolvimento</p><p>autonômico cardiovascular, com episódios de taquicardia</p><p>supraventricular súbita ou bradicardia associada à manipulação de</p><p>tubos de intubação endotraqueal ou cateteres vesicais.</p><p>❖ ACHADOS NO EXAME NEUROLÓGICO</p><p>❖ O exame do estado mental em geral é normal, mas pode mostrar</p><p>alterações na vigência de encefalopatia (p. ex., se complicações</p><p>associadas, como hiponatremia).</p><p>❖ A diparesia ou diplegia facial é o achado mais comum no exame dos</p><p>nervos cranianos, que também pode evidenciar papiledema (se</p><p>proteinorraquia marcante) e envolvimento dos movimentos oculares.</p><p>❖ O exame da motricidade evidencia, em geral, hipo ou arreflexia dos</p><p>reflexos de estiramento, associada a hipotonia e variável</p><p>comprometimento motor, comumente distal e proximal, que varia de</p><p>paraparesia a quadriplegia.</p><p>❖ O achado de reflexos de estiramento normais ou vivos pode ocorrer</p><p>nas formas axonais e associadas à elevação do gangliosídeo GM1.</p><p>❖ Observa-se também diminuição distal da vibração e sensibilidade</p><p>dolorosa, sem evidência de nível sensitivo.</p><p>❖ VARIANTES E SUBTIPOS</p><p>❖ Além da apresentação mais frequente e conhecida, existem</p><p>apresentações clínicas diversas, algumas referenciadas como</p><p>variantes regionais.</p><p>❖ Um pequeno número de pacientes desenvolve e permanece com</p><p>paraparesia (variante paraparética), enquanto outros desenvolvem</p><p>progressão inversa com envolvimento predominante dos membros</p><p>superiores, cervical e disfagia (variante faríngeocervicobraquial).</p><p>❖ Apresentações clíniconeurológicas com comprometimento restrito</p><p>a nervos cranianos, tais como diparesia ou diplegia facial, com ou</p><p>sem envolvimento sensitivo distal dos membros superiores, ou</p><p>seletivo dos movimentos oculares, são também consideradas como</p><p>formas regionais ou localizadas da SGB.</p><p>❖ Síndrome de Miller Fischer -> mais prevalente na Ásia, tal entidade</p><p>é caracterizada pela presença de oftalmoplegia (fraqueza uni ou</p><p>bilateral assimétrica do abducente, por exemplo), arreflexia e ataxia.</p><p>❖ Ptose pode ocorrer, mas o comprometimento pupilar é raro.</p><p>❖ Pode haver paralisia facial ou associação com encefalite do tronco</p><p>encefálico (neuraxite), caracterizando a chamada encefalite de</p><p>Bickerstaff.</p><p>❖ Além do comprometimento da consciência (em geral, transitório),</p><p>nesses pacientes, o quadro de encefalite pode levar ao</p><p>aparecimento de sinais piramidais no exame neurológico.</p><p>❖ A recuperação da ataxia pode demorar 1 a 3 meses, havendo</p><p>recuperação da maioria dos pacientes após seis meses.</p><p>❖ Variantes sensitivas puras incluem envolvimento proprioceptivo mais</p><p>pronunciado, ocasionalmente com disautonomia, podendo ser</p><p>confundidas com ganglionopatias sensitivas agudas.</p><p>❖ A variante disautonômica pura é também rara, cursando,</p><p>principalmente, com sintomas gastrointestinais e ortostáticos.</p><p>❖ A forma de apresentação clássica, ou seja, uma paralisia</p><p>ascendente, pode ser do tipo desmielinizante ou axonal, de acordo</p><p>com o alvo do ataque autoimune, respectivamente, a célula de</p><p>Schwann/bainha de mielina ou o axônio.</p><p>❖ DIAGNÓSTICO</p><p>❖ O diagnóstico da SGB é realizado mediante suspeita clínica, associada</p><p>a confirmação neurofisiológica e por exame do liquor.</p><p>❖ A característica clíniconeurológica mais marcante é a progressão</p><p>rápida, além do agravamento dos sintomas.</p><p>❖ Anamnese minuciosa e exame neurológico detalhado são essenciais,</p><p>pois a SGB é frequentemente diagnosticada como transtorno</p><p>psicogênico em emergências médicas.</p><p>❖ Investigação laboratorial</p><p>❖ Eletroneuromiografia (ENMG)</p><p>❖ A ENMG, ferramenta que representa a extensão do exame</p><p>neurológico, é essencial para o diagnóstico e a caracterização do tipo</p><p>de SGB (se desmielinizante ou axonal).</p><p>❖ Realizada precocemente, pode não identificar anormalidades, devendo</p><p>ser repetida para confirmação diagnóstica (habitualmente,</p><p>anormalidades mais características aparecem duas semanas após o</p><p>início da fraqueza).</p><p>❖ Os estudos neurofisiológicos também têm importante valor</p><p>prognóstico. Preconiza-se o exame de pelo menos quatro nervos</p><p>motores com ondas F, 3 sensitivos e reflexos H.</p><p>❖ Achados indicativos de desmielinização incluem prolongamento das</p><p>latências das ondas F e dos reflexos H, bloqueios de condução (parciais</p><p>ou completos), dispersão temporal, prolongamento das latências distais</p><p>e diminuição das velocidades de condução.</p><p>❖ A resposta sensitiva do nervo sural, em geral, é normal.</p><p>❖ O comprometimento predominante das amplitudes dos nervos</p><p>motores com preservação da condução nervosa, chegando até a</p><p>inexcitabilidade nervosa consiste em alterações eletrofisiológicas</p><p>encontradas na SGB axonal.</p><p>❖ Exames gerais</p><p>❖ São importantes principalmente para afastar complicações da SGB,</p><p>tais como hemograma completo (para avaliar infecções e associação a</p><p>outras doenças sistêmicas), dosagem de eletrólitos (hiponatremia</p><p>secundária à dor e síndrome da liberação inapropriada de hormônio</p><p>antidiurético), glicemia, dosagem de ureia, creatinina, aspartato</p><p>aminotransferase (AST) e aminotransferase (ALT), fosfatase alcalina</p><p>(exames da função hepática podem estar alterados em um terço dos</p><p>pacientes), velocidade de hemossedimentação e dosagem de proteína C</p><p>reativa.</p><p>❖ Em regiões epidêmicas ou endêmicas, sorologias em busca de</p><p>infecções, incluídas aí IgG, IgM para dengue, zika e viroses do oeste do</p><p>Nilo, são recomendadas.</p><p>❖ No caso de regiões epidêmicas para zikavirose, a reação em cadeia</p><p>da polimerase (PCR) específica para o zikavírus é fortemente</p><p>recomendada.</p><p>❖ A positividade da PCR para zikavirose durante semanas e meses tem</p><p>sido referida (persistência viral) e parece ser possível a presença do</p><p>vírus concomitantemente com a resposta autoimune que leva às</p><p>manifestações clíniconeurológicas da SGB.</p><p>❖ Na dependência da anamnese, outros exames podem ser realizados</p><p>para descartar condições tais como porfiria, infecção por HIV</p><p>(principalmente quando há mais células no líquido cefalorraquidiano</p><p>({LCR}).</p><p>❖ Na síndrome de Miller Fischer, a dosagem dos níveis de anticorpos</p><p>antiGQ1B auxilia na confirmação diagnóstica, assim como a de</p><p>antiGM1 na NAMA.</p><p>❖ Exame do líquido cefalorraquidiano</p><p>❖ Da mesma forma que a eletroneuromiografia (ENMG), o exame do</p><p>LCR, realizado na primeira semana pode ser normal.</p><p>❖ A repetição ao longo da segunda semana, particularmente ao seu</p><p>final, habitualmente se associa a aumento dos níveis de proteína</p><p>sem aumento do número de células.</p><p>❖ Eventualmente, o aumento pode ocorrer na terceira semana.</p><p>❖ Aumentos de mais de 50 acima de</p><p>50 células/mm3 podem indicar</p><p>multirradiculite infecciosa, ou infecção secundária deverá levantar</p><p>suspeita de associação a infecção secundária (principalmente HIV)</p><p>ou outra comorbidade (p. ex., neoplasia).</p><p>❖ Ressonância magnética</p><p>❖ A ressonância magnética (RM) pode demonstrar captação de</p><p>gadolínio nas raízes nervosas ou nervos cranianos em alguns</p><p>pacientes.</p><p>❖ O exame pode ser útil na avaliação de algumas formas de</p><p>apresentação, tais como exclusão de compressão medular na SGB</p><p>paraparética ou RM do encéfalo para avaliação de possível</p><p>sobreposição de encefalite de Bickerstaff ou de raras</p><p>complicações, como síndrome de encefalopatia posterior reversível</p><p>(PRES).</p><p>❖ DIAGNÓSTICOS DIFERENCIAIS</p><p>❖ A condição que comumente pode representar maior dificuldade</p><p>para diferenciação diagnóstica é a mielite transversa (que também</p><p>pode se associar a proteinorraquia e comprometimento</p><p>esfincteriano), mas que pode ser diferenciada no exame neurológico</p><p>(principalmente se o paciente apresenta comprometimento dos</p><p>nervos faciais), além de não estar associada a alterações na ENMG,</p><p>a não ser em situações específicas, como na neuromielite óptica.</p><p>❖ Algumas neuropatias podem simular o diagnóstico da SGB, incluindo</p><p>deficiências nutricionais (simulando, principalmente, a síndrome de</p><p>MillerFischer), intoxicação por metais pesados (arsênico, tálio,</p><p>chumbo), organofosforados ou haxacarbono, quimioterapia</p><p>(vincristina), porfiria, vasculites, neuromiopatia do paciente crítico,</p><p>poliomielite, infecções (difteria, paralisia do carrapato, síndrome da</p><p>imunodeficiência humana {AIDS}, doença de Lyme).</p><p>❖ Outras condições que podem mimetizar a SGB incluem doenças da</p><p>junção neuromuscular (miastenia grave, hipermagnesemia,</p><p>botulismo), miopatias (polimiosite), hipopotassemia, trombose da</p><p>artéria basilar com isquemia do tronco encefálico, compressão</p><p>medular ou, ao nível do forâmen magno, transtornos conversivos ou</p><p>factícios.</p><p>❖ TRATAMENTO</p><p>❖ O tratamento da SGB pode ser dividido em imunoterapia para atenuar</p><p>e reverter a agressão autoimune e o tratamento de suporte e das</p><p>complicações clínicas associadas.</p><p>❖ Tratamento da agressão autoimune -> imunoglobulina ou plasmaférese</p><p>❖ Os tratamentos devem ser iniciados imediatamente após o</p><p>estabelecimento do diagnóstico, antes de lesões irreversíveis (axonais)</p><p>complicarem a evolução, quando se trata da forma desmielinizante, e</p><p>antes de distúrbios axonais (nas formas axonais) evoluírem para</p><p>lesões estruturais.</p><p>❖ Em geral, considera-se que o tratamento imunoterápico deve ser</p><p>instituído em todos os pacientes que perderam a capacidade de</p><p>deambular sem assistência, especialmente nas primeiras duas</p><p>semanas após o início da fraqueza.</p><p>❖ A janela para resposta mais efetiva são os sete primeiros dias após</p><p>a manifestação motora inicial.</p><p>❖ Imunoglobulina endovenosa na dose de 2 g/kg (dividida em 5 dias) ou</p><p>quatro sessões de plasmaférese (em dias alternados) parecem</p><p>apresentar eficácia semelhante, acelerando a recuperação dos</p><p>déficits motores.</p><p>❖ Indivíduos com déficits motores menos graves podem se beneficiar</p><p>de, pelo menos, 2 sessões de plasmaférese.</p><p>❖ A combinação de plasmaférese seguida por imunoglobulina não é mais</p><p>eficaz que o tratamento somente com uma dessas modalidades.</p><p>❖ Corticoterapia também não é recomendada na SGB, havendo estudos</p><p>que sugerem, inclusive, maior mortalidade e maior frequência de</p><p>recidivas.</p><p>❖ O tratamento de suporte é também extremamente importante,</p><p>sendo vital para a diminuição da mortalidade de pacientes com SGB.</p><p>❖ Em geral, os pacientes necessitam de monitorização</p><p>cardiorrespiratória frequente.</p><p>❖ Aos primeiros sinais de progressão da doença, com potencial</p><p>comprometimento respiratório ou da musculatura bulbar, ou na</p><p>vigência de disautonomias, o paciente deve ser transferido para</p><p>observação em uma unidade de terapia intensiva (UTI), de preferência</p><p>para obter cuidados de uma equipe com experiência no manejo da</p><p>SGB ou de neurointensivistas.</p><p>Neuromielite Óptica</p><p>❖ A monitoração da função respiratória pode ser feita mediante a</p><p>medição da capacidade vital respiratória ou manobras de avaliação</p><p>à beira do leito.</p><p>❖ O Erasmus GBS Respiratory Insufficiency Score (EGRIS) pode ser</p><p>uma opção para previsão da necessidade do uso de ventilação</p><p>mecânica.</p><p>❖ Profilaxia para trombose venosa profunda e de sangramentos</p><p>digestivos por úlceras de stress, cuidados com o manejo vesical e</p><p>de outras complicações gastrointestinais (p. ex., constipação), além</p><p>de fisioterapia precoce, são essenciais.</p><p>❖ Dor persistente e importante pode afetar dois terços dos</p><p>pacientes.</p><p>❖ DEFINIÇÃO</p><p>❖ A neuromielite óptica (NMO) é uma doença inflamatória,</p><p>imunomediada do sistema nervoso central (SNC) que classicamente</p><p>afeta o nervo óptico e a medula espinhal de forma recorrente.</p><p>❖ Por muitos anos, a NMO foi considerada uma forma agressiva e de</p><p>pior prognóstico da esclerose múltipla (EM) e, uma vez que as duas</p><p>doenças podem compartilhar algumas características clínicas e</p><p>radiológicas, diferenciá-las é um desafio na prática do neurologista.</p><p>❖ Observou-se que o anticorpo se liga de forma seletiva à aquaporina-</p><p>4 (AQP4), uma proteína de canal de água expressa nos</p><p>prolongamentos dos astrócitos.</p><p>❖ Essa descoberta mudou o entendimento da fisiopatologia da NMO,</p><p>que passou a ser considerada uma astrocitopatia autoimune e não</p><p>uma doença primariamente desmielinizante.</p><p>❖ A pesquisa sérica do autoanticorpo contra a AQP4 (AQP4IgG) foi</p><p>incorporada aos critérios revisados em 2006 e a especificidade do</p><p>teste permitiu o amplo reconhecimento de outras manifestações</p><p>clinicorradiológicas associadas à NMO, entre elas: a síndrome de</p><p>área postrema, síndromes agudas de tronco e lesões encefálicas</p><p>com características atípicas para EM.</p><p>❖ Em 2015, um consenso internacional de especialistas definiu os</p><p>critérios atualmente vigentes e recomendou simplificar a</p><p>terminologia utilizando espectro da neuromielite óptica (ENMO) com</p><p>ou sem anticorpo AQP4IgG.</p><p>❖ EPIDEMIOLOGIA</p><p>❖ As doenças do espectro da NMO acometem mais as mulheres do</p><p>que os homens, com uma proporção de gênero que alcança 10:1</p><p>respectivamente.</p><p>❖ A idade média de início dos sintomas é 39 anos, mas cerca de 5%</p><p>dos casos ocorre tanto na faixa pediátrica, quanto na população</p><p>idosa.</p><p>❖ Um estudo recente de base populacional encontrou uma incidência de</p><p>0,7 por 100.00 habitantes por ano e a mais alta prevalência já</p><p>relatada: 10 casos a cada 100.000 habitantes na ilha de Martinique.</p><p>❖ Esse dado provavelmente tem relação com a predominância de</p><p>descendência afrocaribenha da ilha, uma vez que ENMO é mais</p><p>prevalente em não caucasianos.</p><p>❖ Na América Latina, o ENMO compreende cerca de 20% de todos os</p><p>casos de doença inflamatória desmielinizante do SNC, afetando</p><p>principalmente mulheres jovens afrodescendentes, com um curso</p><p>recorrente em sua maioria e causando moderada a grave</p><p>incapacidade</p><p>❖ FISIOPATOLOGIA</p><p>❖ As aquaporinas são uma família de proteínas de membrana</p><p>responsáveis pelo movimento transmembrana das moléculas de água.</p><p>❖ A AQP4 é a proteína de canal de água com maior expressão no SNC,</p><p>localizando-se predominantemente nas terminações dos astrócitos.</p><p>❖ Essas terminações apresentam íntimo contato com os vasos</p><p>sanguíneos, e a função primária da AQP4 é manter a homeostase de</p><p>água.</p><p>❖ O evento imunizante primário que leva à produção periférica dos</p><p>autoanticorpos direcionados à AQP4 permanece desconhecido, mas o</p><p>papel de desregulação de citocinas principalmente a interação entre</p><p>interleucina 6 (IL6) e interleucina 17 em ativar a quebra de tolerância</p><p>de células T tem sido discutido.</p><p>❖ Teoriza-se que a AQP4IgG circulante no soro adentra no SNC em</p><p>locais de maior permeabilidade da barreira hematoencefálica ou por</p><p>transcitose endotelial e se liga de forma seletiva à AQP4.</p><p>❖ Em resposta</p><p>a essa ligação, ocorre ativação do complemento com</p><p>subsequente lise astrocitária, aumento da permeabilidade e infiltração</p><p>massiva de leucócitos, particularmente neutrófilos e eosinófilos.</p><p>❖ Em análise imunopatológica percebe-se um padrão vasculocêntrico de</p><p>distribuição das imunoglobulinas e dos componentes do complemento,</p><p>mapeados nos locais de maior expressão de AQP4 nas terminações</p><p>dos astrócitos.</p><p>❖ Essa interação AQP4/AQP4IgG leva a um downregulation de AQP4 e</p><p>perda astrocitária seletiva, demonstrada pelo aumento da proteína</p><p>ácida fibrilar glial (GFAP) no líquido cefalorraquiano (LCR).</p><p>❖ A desmielinização ocorre de maneira secundária por fagocitose e ação</p><p>de fatores pró inflamatórios.</p><p>❖ As células B, em especial as subpopulações com características</p><p>morfológicas e fenotípicas dos plasmoblastos, têm importante papel</p><p>na produção de anticorpos e estão significativamente aumentadas no</p><p>soro dos pacientes AQ4IgG positivo.</p><p>❖ A função dos plasmoblastos é influenciada pela presença de IL6 e</p><p>vários estudos mostram que essa interleucina está aumentada no</p><p>soro e no LCR dos pacientes com ENMO, o que potencialmente</p><p>perpetuaria a sobrevida dessas células.</p><p>❖ Diversas outras células participam da patogênese do ENMO,</p><p>incluindo granulócitos, macrófagos, células NK e linfócitos T.</p><p>❖ Estudos demonstram que a ativação do complemento causada pela</p><p>AQP4IgG resulta em aumento do número de neutrófilos circulantes</p><p>que entram no SNC e participam precocemente do processo lesivo.</p><p>❖ A ativação do complemento resulta na produção de diversos fatores</p><p>quimiotáticos, como o componente C5a, podendo levar à ativação de</p><p>eosinófilos secundariamente.</p><p>❖ Linfócitos T também parecem estar envolvidos e este fato deve-</p><p>se provavelmente à subclasse IgG1 da AQP4IgG cuja atividade</p><p>depende de células T.</p><p>❖ Entretanto, estudos mostram que os linfócitos T não causam lesão</p><p>diretamente, como ocorre na EM, mas agem na periferia</p><p>participando da quebra da imunotolerância e estimulando a célula B</p><p>na produção de anticorpos.</p><p>❖ QUADRO CLÍNICO</p><p>❖ As manifestações cardinais do ENMO ocorrem na forma de déficits</p><p>neurológicos graves com instalação em surtos.</p><p>❖ Os déficits se apresentam como síndromes que refletem o</p><p>envolvimento anatômico do SNC em sítios ricos em AQP4: nervo</p><p>óptico, medula espinhal, área postrema, tronco encefálico, diencéfalo</p><p>e hemisférios cerebrais.</p><p>❖ Os surtos de ENMO tendem a ser mais graves do que na EM e, em</p><p>geral, são seguidos de recuperação incompleta, podendo determinar</p><p>incapacidade com um único surto.</p><p>❖ Neurite óptica</p><p>❖ Perda visual acompanhada de dor à movimentação ocular, usualmente</p><p>bilateral e grave (acuidade visual 20/200 ou pior).</p><p>❖ A presença de déficit de campo visual com padrão altitudinal é mais</p><p>comum do que a clássica perda cecocentral vista em pacientes com</p><p>EM.</p><p>❖ A baixa resposta à pulsoterapia com metilprednisolona pode ocorrer</p><p>e aumenta o grau de suspeição para ENMO.</p><p>❖ A ressonância magnética (RM) demonstra em geral comprometimento</p><p>extenso do nervo óptico (superior a ½ da extensão) e o envolvimento</p><p>do quiasma é altamente sugestivo desta patologia.</p><p>❖ Mielite aguda</p><p>❖ A mielite é tipicamente extensa e apresenta-se na forma clássica</p><p>como uma síndrome medular completa com alteração esfincteriana,</p><p>nível sensitivo e déficit motor abaixo da lesão.</p><p>❖ O grave comprometimento decorre do envolvimento transverso ou</p><p>central da medula espinhal, associada à distribuição longitudinal pela</p><p>altura de três ou mais corpos vertebrais na RM.</p><p>❖ Mielites curtas não são exclusivas da EM e podem ocorrer em até</p><p>15% dos pacientes com ENMO na primeira apresentação e em 8%</p><p>das mielites subsequentes.</p><p>❖ Espasmos tônicos dolorosos, história de outras autoimunidades e</p><p>padrão central de lesão à RM apontam para ENMO como etiologia</p><p>possível.</p><p>❖ Na imagem de RM, além do comprometimento extenso evidenciado</p><p>nos cortes sagitais e predomínio central nos cortes transversais,</p><p>lesões com alto sinal nas sequências ponderadas em T2, (conhecidas</p><p>como bright spotty lesions), hipossinal marcado nas sequências</p><p>ponderadas em T1 e captação de contraste são importantes</p><p>marcadores radiológicos desta patologia.</p><p>❖ Síndrome de área postrema</p><p>❖ Classicamente se manifesta como náusea persistente, vômitos</p><p>episódicos e/ou soluços incoercíveis que persistem por no mínimo 48</p><p>horas.</p><p>❖ As crises usualmente se prolongam por 2 semanas, associam-se à</p><p>perda de peso e podem levar o paciente a procurar a emergência ou</p><p>o gastroenterologista em um primeiro momento.</p><p>❖ Ocorre em um terço dos casos de ENMO, apresentando-se como</p><p>sintoma inaugural em 10% e na evolução da doença em até 70% dos</p><p>pacientes com AQP4IgG positivo.</p><p>❖ Síndromes agudas de tronco</p><p>❖ O comprometimento de tronco ocorre em aproximadamente um</p><p>terço dos pacientes durante a evolução da doença.</p><p>❖ Os sintomas mais frequentemente observados, excetuando-se</p><p>síndrome de área postrema, são alteração oculomotora (19,8%),</p><p>prurido (12,4%), neuralgia do trigêmeo (2,5%), perda auditiva (2,5%),</p><p>paralisia facial (2,5%) e vertigem/ataxia vestibular (1,7%).</p><p>❖ A localização das lesões é tipicamente subependimária, onde existe</p><p>uma grande expressão da AQP4.</p><p>❖ Síndrome clínica diencefálica aguda ou narcolepsia sintomática com</p><p>lesões diencefálicas típicas de ENMO na RM</p><p>❖ Pode ocorrer hipersonia ou narcolepsia secundária a lesões</p><p>hipotalâmicas, além de distúrbios de regulação de temperatura,</p><p>anorexia, obesidade e síndrome da secreção inapropriada de ADH.</p><p>❖ Síndrome sintomática cerebral com lesões encefálicas típicas de</p><p>ENMO na RM</p><p>❖ Lesões tumefativas podem ocorrer nos hemisférios cerebrais</p><p>causando encefalopatia e déficits focais a depender da localização.</p><p>❖ Lesões cerebrais assintomáticas inespecíficas podem ocorrer em</p><p>até 60% dos casos e 20% dos pacientes com ENMO preenchem</p><p>critérios de Barkhoff para EM na avaliação de imagem de encéfalo,</p><p>ressaltando que lesões típicas de EM na RM não são excludentes</p><p>para o diagnóstico de ENMO.</p><p>❖ Entre as seis síndromes clássicas, as três primeiras são as mais</p><p>sugestivas de ENMO: neurite óptica, mielite transversa</p><p>longitudinalmente extensa (MTLE) e síndrome de área postrema.</p><p>❖ Após o primeiro surto, 60% dos pacientes recorrem no primeiro</p><p>ano e 90% dentro de 3 anos, sendo maior o risco naqueles AQP4IgG</p><p>positivo.</p><p>❖ Os requisitos para diagnóstico de pacientes com AQP4IgG negativo</p><p>ou na indisponibilidade da pesquisa do autoanticorpo são mais</p><p>rigorosos, mas não deve ser retardado, sob risco de novos surtos</p><p>incapacitantes nos pacientes sem tratamento.</p><p>❖ Desta forma, pacientes sem AQP4IgG recebem diagnóstico de</p><p>ENMO quando:</p><p>1) apresentam envolvimento neurológico em dois sítios diferentes</p><p>compatíveis com alguma das seis síndromes clínicas reconhecidas como</p><p>parte do espectro da NMO;</p><p>2) uma das quais deve ser uma das três síndromes clínicas principais</p><p>descritas acima (NO, MTLE e área postrema);</p><p>3) RM demonstrando imagens típicas com acometimento de regiões ricas</p><p>em AQP4.</p><p>❖ DOENÇA ASSOCIADA AO ANTICORPO MOG-IGG</p><p>❖ Anticorpos contra a mielina do oligodendrócito (MOGIgG) têm sido</p><p>identificados em cerca de 20% dos pacientes soronegativos para</p><p>AQP4IgG e esse grupo possui algumas características clínicas que</p><p>sugerem mecanismos patológicos subjacentes distintos.</p><p>❖ Os pacientes MOGIgG positivos podem apresentar manifestações</p><p>que mimetizam ENMO, entretanto, algumas coortes demonstram</p><p>diferenças no curso e no prognóstico da doença comparados com</p><p>o grupo AQP4IgG positivo.</p><p>❖ A população MOGIgG tem início de doença em uma faixa etária mais</p><p>jovem e a proporção homem: mulher é semelhante.</p><p>❖ Neurite óptica é o fenótipo mais frequente, podendo ocorrer mielite</p><p>simultânea.</p><p>❖ Nos exames de imagem, o envolvimento do cone medular, e lesões em</p><p>substância cinzenta profunda no encéfalo são</p><p>comuns.</p><p>❖ DIAGNÓSTICO</p><p>❖ EXAMES COMPLEMENTARES</p><p>❖ AQP4IgG</p><p>❖ Os métodos baseados em células (cell based assay – CBA), seja por</p><p>microscopia ou por citometria de fluxo (FACS), tem melhor</p><p>sensibilidade e especificidade e são fortemente recomendados pelo</p><p>consenso internacional.</p><p>❖ Ensaios de imunofluorescência indireta (IFI) e ELISA têm menor</p><p>sensibilidade (63%64%, respectivamente) e ocasionalmente</p><p>produzem resultados falsos positivos (0,5%1,3% para ELISA), muitas</p><p>vezes com baixos títulos.</p><p>❖ Testes de confirmação são recomendados, idealmente usando um ou</p><p>mais métodos de detecção para AQP4IgG.</p><p>❖ De acordo com o consenso internacional de 2015, a pesquisa deve</p><p>ser realizada no soro, pesquisa no líquido cefalorraquiano (LCR) não é</p><p>recomendada devido positividade inferior.</p><p>❖ Deve-se ainda considerar refazer a pesquisa de AQP4IgG em</p><p>pacientes negativos, particularmente antes de plasmaférese ou da</p><p>instituição de terapias de imunossupressão, bem como em pacientes</p><p>soronegativos no momento de novos surtos.</p><p>❖ Análise do LCR</p><p>❖ A avaliação do LCR é importante para descartar outros diagnósticos</p><p>e pode trazer informações adicionais para quadros atípicos.</p><p>❖ Durante o surto de ENMO, a celularidade no LCR em geral ultrapassa</p><p>50 células podendo chegar a 300 leucócitos, sendo neutrófilos e</p><p>eosinófilos encontrados com frequência.</p><p>❖ Bandas oligoclonais são habitualmente ausentes, embora possam estar</p><p>presentes de forma transitória durante os surtos em 15% a 30%</p><p>dos casos.</p><p>❖ O aumento da GFAP, um marcador de lesão astrocitária, também se</p><p>encontra aumentado no período dos surtos, mas ainda não é usado na</p><p>prática clínica</p><p>❖ DIAGNÓSTICOS DIFERENCIAIS</p><p>❖ Cerca de um terço dos pacientes com síndrome inaugural</p><p>compatível com ENMO serão negativos para AQP4IgG a despeito de</p><p>técnicas adequadas de pesquisa do anticorpo.</p><p>❖ Nesse grupo de pacientes, o diagnóstico diferencial é instigante e</p><p>se faz necessário a pesquisa de doenças infecciosas e inflamatórias</p><p>sistêmicas, tais como listeriose, citomegalovirose, infecção por</p><p>herpes vírus, bem como outras condições imunomedidas (síndrome</p><p>de Sjogren, lúpus e sarcoidose).</p><p>❖ Pacientes com síndromes medulares sugestivas de MTLE podem</p><p>também representar diagnóstico diferencial importante com fístula</p><p>dural medular, onde a presença de evolução protraída, ausência de</p><p>resposta à terapia imunológica ou RM com imagem de distribuição</p><p>serpiginosa extramedular reforçam a suspeita diagnóstica.</p><p>❖ Em caso de NO, uma avaliação oftalmológica completa com exclusão</p><p>de neurorretinite é importante devido a prevalência de</p><p>toxoplasmose em nosso meio. Neurite óptica com envolvimento</p><p>quiasmático é reconhecida como parte do espectro da NMO, mas</p><p>também pode ocorrer na sarcoidose, onde cerca de 5% dos</p><p>pacientes com manifestação inicial neurológica não apresentam</p><p>manifestações sistêmicas da doença.</p><p>❖ MONEM -> mielite, neurite óptica e encefalite associados a MOG-</p><p>IgG (fenótipos mais frequentemente associados ao anticorpo</p><p>MOGIgG).</p><p>❖ TRATAMENTO</p><p>❖ O tratamento de manutenção no ENMO tem por objetivo principal</p><p>prevenir novos surtos, uma vez que a incapacidade funcional é</p><p>diretamente relacionada com a frequência e a gravidade desses</p><p>eventos ao longo da vida do indivíduo.</p><p>❖ Na fase aguda, deve-se tratar os surtos o mais precocemente</p><p>possível e, em seguida, instituir o tratamento de manutenção visando</p><p>evitar ou minimizar a chance de recorrência.</p><p>❖ Tratamento da fase aguda</p><p>❖ O tratamento dos surtos deve ser realizado com corticoide</p><p>endovenoso em altas doses e/ou plasmaférese terapêutica (PLEX).</p><p>❖ A dose recomendada de metilprednisolona (MP) é 1 g por dia por 3</p><p>a 7 dias a depender da gravidade dos sintomas</p><p>❖ É importante instituir profilaxia de estrongiloidíase disseminada pré-</p><p>tratamento.</p><p>❖ A PLEX pode ser considerada como terapia de primeira linha ou de</p><p>resgate, seguindo o protocolo de 5 a 7 sessões de aférese,</p><p>realizada em dias alternados, com troca de 2 a 4 litros (3040 mL</p><p>/kg) por sessão e substituição por albumina e/ou solução salina.</p><p>❖ A PLEX pode ser iniciada após ou concomitante a pulsoterapia em</p><p>casos de resposta subótima, especialmente em surtos graves.</p><p>❖ Pacientes com lesões tumefativas, captação de contraste e sem</p><p>sinais de atrofia medular ao estudo de RM apresentam maior</p><p>potencial de resposta.</p><p>❖ Outras situações onde a PLEX deve ser considerada como primeira</p><p>linha são: surto medular grave (definido como comprometimento de</p><p>força que prejudica deambulação), neurite óptica grave (acuidade</p><p>visual 20/200 ou pior) e resposta prévia insatisfatória ou</p><p>contraindicação à corticosteroides.</p><p>❖ A resposta ao tratamento da fase aguda é variável e usualmente</p><p>diminui com o avançar da doença.</p><p>❖ Idade menor que 40 anos e duração da doença menor que 10 anos</p><p>são fatores de resposta favorável ao tratamento na fase aguda.</p><p>❖ Após a pulsoterapia com MP, independente da associação com PLEX,</p><p>prednisona na dose de 1 mg/kg/dia deve ser mantida, reduzindo</p><p>cerca de 5 a 10 mg mensalmente até atingir a dose de 2040 mg/dia.</p><p>❖ A dose e a duração de desmame de corticoide oral é uma decisão</p><p>individual e depende em parte da droga modificadora da doença</p><p>selecionada após o surto.</p><p>❖ FLUXOGRAMA DE TRATAMENTO DO SURTO NO ENMO</p><p>❖ Tratamento de manutenção -> imunossupressão</p><p>❖ As terapias utilizadas para EM não se mostram eficazes para o</p><p>tratamento do ENMO e podem inclusive piorar a doença, portanto não</p><p>são recomendadas.</p><p>❖ Relatos de exacerbação do ENMO em uso de interferons, glatiramer,</p><p>fingolimode, fumarato de dimetila, natalizumabe e alentuzumabe são</p><p>descritos na literatura. Esses dados reforçam a necessidade de um</p><p>diagnóstico diferencial assertivo para a instituição da terapia correta.</p><p>❖ Antes de iniciar uma terapia imunossupressora os pacientes devem</p><p>ser informados sobre os riscos e complicações potenciais, como</p><p>infecções, mielotoxicidade, malignidade e, em mulheres na idade</p><p>fértil, deve ser reforçada a necessidade de contracepção eficaz</p><p>pelo risco teratogênico.</p><p>❖ Gravidez e infecções crônicas, particularmente HIV, hepatites B e</p><p>C e tuberculose, devem ser excluídos antes do início da terapia.</p><p>❖ A duração da terapia imunossupressora não está bem definida,</p><p>contudo, até o momento, o ENMO é entendido como uma patologia</p><p>crônica cujo prognóstico é definido pela incapacidade decorrente</p><p>dos surtos. Portanto, a meta terapêutica é manter o paciente livre</p><p>de surtos.</p><p>❖ Na ausência de marcadores de recorrência precoce entre os</p><p>pacientes tratados, este grupo recomenda manter a terapia</p><p>indefinidamente, em especial em pacientes com anticorpo positivo</p><p>pelo risco de novos surtos.</p><p>❖ TERAPIA DE MANUTENÇÃO</p><p>❖ Corticoide oral</p><p>❖ Corticosteroide oral deve ser mantido após o surto inaugural do</p><p>ENMO, recomenda-se prednisona oral na dose 1 mg/kg/dia até</p><p>ajuste e confirmação de eficácia da terapia de manutenção</p><p>escolhida, quando então o desmame do corticoide deve ser realizado</p><p>de forma lenta e gradual.</p><p>❖ No casos em uso de azatioprina, é recomendado um tempo de 6</p><p>meses para o desmame de corticosteroides enquanto um período</p><p>de 2 a 3 meses é sugerido em pacientes tratados com rituximabe,</p><p>micofenolato e metrotrexato.</p><p>❖ Desta forma, prednisona em doses baixas a moderadas é</p><p>comumente utilizada em combinação com outros</p><p>imunossupressores.</p><p>❖ Os prejuízos do uso de corticoide oral a longo prazo, como diabetes,</p><p>sobrepeso, osteoporose, hipertensão, catarata e síndrome de</p><p>Cushing são amplamente conhecidos e, portanto, o uso de corticoide</p><p>como monoterapia é bastante controverso.</p><p>❖ Algumas situações como gestação ou efeitos adversos podem</p><p>requerer o uso de corticosteroides como terapia modificadora de</p><p>doença isolada por curto espaço de tempo.</p><p>❖ Em pacientes que necessitem de terapia prolongada (definida como</p><p>tempo superior a 3 meses) ou com doses altas</p><p>de prednisona deve-</p><p>se instituir proteção gástrica, suplementação de cálcio e vitamina D</p><p>e avaliar grupos de risco para osteoporose visando a introdução</p><p>de bifosfonatos.</p><p>❖ Após a definição diagnóstica e o início do corticosteroide, a terapia</p><p>imunossupressora, também chamada medicação poupadora de</p><p>corticoide, deve ser iniciada.</p><p>❖ A recomendação sobre qual droga iniciar: azatioprina, micofenolato,</p><p>metrotrexato e rituximabe.</p><p>❖ Outros imunossupressores como mitoxantrone, ciclofosfamida e</p><p>ciclosporina são menos frequentemente usados na prática clínica.</p><p>❖ Azatioprina (AZA)</p><p>❖ A AZA é um inibidor da síntese de purinas que atua na proliferação</p><p>de células B e T, é o primeiro e mais comum tratamento utilizado no</p><p>ENMO devido à sua ampla disponibilidade, baixo custo e administração</p><p>conveniente.</p><p>❖ A dose inicial recomendada é de 0,5 mg/kg/dia, devendo ser</p><p>aumentada a cada semana até a dose plena de 2 a 3 mg/kg/dia.</p><p>❖ A AZA deve ser iniciada em associação com corticosteroide por no</p><p>mínimo 36 meses, quando então este pode ser desmamado</p><p>lentamente.</p><p>❖ A monitoração da eficácia e da segurança da AZA é necessária e o</p><p>efeito terapêutico pode ser deduzido através do aumento do volume</p><p>corpuscular médio (VCM) da hemácia que habitualmente aumenta em</p><p>torno do terceiro mês e estabiliza após o sexto mês da introdução da</p><p>medicação, quando um aumento de 6 a 8 pontos é esperado a partir</p><p>do VCM basal.</p><p>❖ A enzima tiopurina metiltransferase é envolvida no metabolismo da</p><p>AZA e sua deficiência pode predispor o paciente à efeitos adversos.</p><p>❖ A intolerância gástrica é um efeito colateral comum e pode ser</p><p>manejado com a administração após alimentação, fracionamento de</p><p>doses ou associação de protetor gástrico, procinético e antiemético.</p><p>❖ Efeitos colaterais graves como hepatotoxicidade e mielotoxicidade</p><p>devem ser monitorados com exames laboratoriais a cada 2 semanas</p><p>no primeiro mês e posteriormente a cada 3 a 6 meses.</p><p>❖ A complicação mais temida a longo prazo é o aumento do risco</p><p>potencial de neoplasia, posteriormente a cada 3 a 6 meses.</p><p>❖ A complicação mais temida a longo prazo é o aumento do risco</p><p>potencial de neoplasia, em especial, linfoma, leucemia, neoplasia de pele</p><p>e sarcomas.</p><p>❖ Durante o seguimento de pacientes em uso de AZA, cerca de 40%</p><p>dos pacientes descontinuam a medicação por efeitos adversos ou</p><p>falha terapêutica.</p><p>❖ Micofenolato mofetila (MMF)</p><p>❖ O MMF inibe a síntese de novo de nucleotídeo de guanosina e</p><p>interfere na proliferação dos linfócitos T e B.</p><p>❖ Utilizado inicialmente no transplante de órgãos, é um fármaco</p><p>imunossupressor com boa eficácia e tolerância e vem sendo</p><p>empregado em um número crescente de condições imunomediadas.</p><p>❖ A dose inicial recomendada é de 500 mg/dia, com aumento de 500</p><p>mg por semana até dose ótima, que pode variar de 2.000 a 3.000</p><p>mg/dia.</p><p>❖ O efeito terapêutico é atingido por volta do terceiro mês e pode</p><p>ser avaliado através da linfopenia (alvo estimado menor que 1.500).</p><p>❖ Os pacientes tratados com MMF devem ser mantidos com</p><p>corticosteroides até o efeito terapêutico ser atingido e o desmame</p><p>do corticoide deve ocorrer lentamente após 3 meses de terapia</p><p>com MMF.</p><p>❖ Enzimas hepáticas e mielotoxicidade devem ser monitorados através</p><p>de exames semanais durante as primeiras 4 a 6 semanas e, depois</p><p>de atingida a estabilidade, a cada 3 meses.</p><p>❖ Rituximabe (RTX)</p><p>❖ O RTX é um anticorpo monoclonal quimérico que se liga ao antígeno</p><p>de superfície CD20 de linfócitos B e atua reduzindo seletivamente</p><p>a subpopulação dessas células e, consequentemente a produção de</p><p>autoanticorpos e citocinas próinflamatórias.</p><p>❖ O RTX tem sido cada vez mais estudado e utilizado tanto como</p><p>medicação de primeira linha como em quadros refratários ou graves</p><p>de pacientes com ENMO, apresentando uma redução da TAS</p><p>aproximada de 80 a 90%.</p><p>❖ Devido a superioridade em diversos estudos, muitos centros ao</p><p>redor do mundo utilizam o RTX como primeira terapia em casos</p><p>confirmados de ENMO.</p><p>❖ Contudo, na maior parte dos centros brasileiros há ainda dificuldade</p><p>de acesso devido ao alto custo e à não aprovação para o uso de</p><p>RTX em ENMO.</p><p>❖ A dose inicial recomendada não é consenso, mas a maior parte dos</p><p>estudos utiliza 1.000 mg endovenoso repetido após 2 semanas e</p><p>esse curso deve ser refeito a cada 6 meses ou guiado pela</p><p>contagem de CD19.</p><p>❖ A administração de RTX requer alguns passos: hemograma</p><p>completo, dosagem de gamaglobulinas e pesquisa de hepatite B.</p><p>❖ Após a administração de RTX, piora dos déficits prévios e ocorrência</p><p>de novos surtos é amplamente relatada, e parece ser associada à</p><p>liberação aguda de AQP4IgG mediada por fatores ativadores de</p><p>linfócitos B.</p><p>❖ Cerca de um quarto dos pacientes em uso de RTX apresentam</p><p>efeitos adversos relacionados com a medicação, sendo os mais</p><p>comuns: reação infusional (10%), infecção (cerca de 10%) e</p><p>leucopenia (cerca de 5%).</p><p>❖ Devido ao risco de hipogamaglobulinemia persistente, dosagem de</p><p>gamaglobulinas deve ser solicitada antes da terapia, repetida</p><p>anualmente, e a reposição pode ser considerada caso a caso.</p><p>❖ Metotrexato (MTX)</p><p>❖ O MTX é um antagonista do ácido fólico que interfere com a síntese</p><p>das purinas, principalmente com função de células T, e tem sido</p><p>utilizado há muitos anos no tratamento da artrite reumatoide,</p><p>psoríase e na doença inflamatória intestinal.</p><p>❖ No âmbito da neurologia, é usado no tratamento da miastenia gravis</p><p>com eficácia comparável à AZA nesses pacientes.</p><p>❖ Apesar de poucos relatos, o MTX manteve cerca de 60% dos</p><p>pacientes com ENMO livres de surtos.</p><p>❖ A dose inicial recomendada é 7,5 mg/semana e deve ser aumentada</p><p>a cada 4 semanas até dose alvo de 15 a 25 mg/semana.</p><p>❖ O início de ação terapêutica ocorre com 3 meses ou mais de</p><p>tratamento, com dose adequada de MTX (mínimo de 10 mg/semana),</p><p>sugerindo que até esse período a dose de corticoide não deve ser</p><p>desmamada.</p><p>❖ O ácido folínico deve ser administrado para diminuir efeitos adversos.</p><p>❖ Hepatotoxicidade é um efeito colateral comum e os exames</p><p>laboratoriais de controle devem ser realizados a cada 4 a 8 semanas.</p><p>❖ O MTX é contraindicado na gestação e o seu uso em mulheres em</p><p>idade fértil requer uso de terapia contraceptiva eficaz.</p><p>danificada com a ajuda de proteases (p. ex., metaloproteases</p><p>matriciais) e quimiocinas.</p><p>❖ Dentro do SNC, os antígenos-alvo são reconhecidos (os supostos</p><p>antígenos são a proteína básica da mielina, a glicoproteína associada à</p><p>mielina, a glicoproteína da mielina-oligodendrócito, a proteína</p><p>proteolipídica {PLL}, a αB-cristalina, as fosfodiesterase e a proteína</p><p>S-100).</p><p>❖ Os linfócitos T são reativados e a resposta imune é amplificada.</p><p>❖ As células T auxiliares pro-inflamatórias proliferam e os linfócitos B</p><p>continuam sua maturação em plasmócitos secretores de anticorpos,</p><p>enquanto os monócitos transformam-se em macrófagos ativados.</p><p>❖ Em conjunto, essas células imunes produzem citocinas inflamatórias</p><p>(p. ex., interleucinas 12 {IL-12} e 23 {IL-23}, gamainterferona, fator</p><p>alfa de necrose tumoral {TNF-α}), proteases, radicais livres,</p><p>anticorpos, óxido nítrico, glutamato e outros fatores de estresse que,</p><p>coletivamente, causam danos à mielina e aos oligodendrócitos.</p><p>❖ Em um meio com citocinas apropriadas, as células Th2 CD4+</p><p>proliferam e secretam citocinas anti-inflamatórias (p. ex., IL-4, IL-5,</p><p>IL-13 e fator beta transformador do crescimento), que suprimem a</p><p>resposta imune.</p><p>❖ Dependendo da localização e da extensão dos danos, a desmielinização</p><p>pode dificultar ou impedir a condução neural e causar sinais e sintomas</p><p>neurológicos.</p><p>❖ Com a perda do suporte trófico dos oligodendrócitos, os axônios</p><p>podem degenerar e isto causa déficits neurológicos irreversíveis.</p><p>❖ A melhora espontânea dos sintomas é atribuída à regressão da</p><p>inflamação, aos mecanismos adaptativos (p. ex., reorganização dos</p><p>canais de sódio) ou à remielinização.</p><p>❖ Durante muito tempo, acreditou-se que os subtipos de linfócitos Th1</p><p>e Th2 fossem originados da diferenciação terminal das células T CD4+.</p><p>❖ Contudo, pesquisadores descreveram um terceiro subtipo induzido</p><p>pela IL-1, IL-6 e fator beta transformador do crescimento que, em</p><p>seguida, é expandido e mantido pela IL-23 secretada pelas CAAs.</p><p>❖ Esse terceiro subtipo – um linfócito T auxiliar pró-inflamatório – é</p><p>conhecido como Th17 porque produz IL-17.</p><p>❖ As células Th17 secretam algumas citocinas, inclusive TNF-α e GM-</p><p>CSF (fator de estimulação das colônias de macrófagos), que são</p><p>essenciais ao desenvolvimento da EAE.</p><p>❖ Os pacientes com EM têm células dendríticas derivadas dos</p><p>monócitos, que secretam quantidades maiores de IL-23 que os</p><p>controles normais.</p><p>❖ No soro dos pacientes com EM e recidivas, as contagens de células</p><p>mononucleares portadoras de mRNA da IL-17 são maiores que as</p><p>dos pacientes em remissão.</p><p>❖ Embora a EM geralmente seja considerada uma doença mediada</p><p>pelos linfócitos T, existem evidências crescentes a favor da</p><p>participação patogenética dos linfócitos B, inclusive a observação</p><p>frequente da produção intratecal de imunoglobulina nos pacientes</p><p>com EM; a descrição de anticorpos que reagem com antígenos</p><p>específicos da mielina dentro das lesões da EM; um padrão</p><p>patológico de EM caracterizada por desmielinização associada aos</p><p>anticorpos (ver seção subsequente); e a descoberta de folículos com</p><p>linfócitos B nas meninges dos pacientes com EM progressiva</p><p>secundária.</p><p>❖ Estudos patológicos demonstraram que os clones de linfócitos B são</p><p>compartilhados pelas meninges e pelo parênquima dos pacientes</p><p>com EM.</p><p>❖ Além disso, os linfócitos B são CAA eficientes e a depleção das</p><p>células B é uma abordagem terapêutica promissora para os</p><p>pacientes com EM.</p><p>❖ As placas de desmielinização crônica parecem translúcidas e</p><p>nitidamente demarcadas e, na maioria dos casos, são encontradas</p><p>na substância branca periventricular, no tronco encefálico, no</p><p>cerebelo e na medula espinal.</p><p>❖ As lesões caracterizam-se por desmielinização extensiva, gliose,</p><p>destruição axonal variável e infiltrado inflamatório mínimo composto</p><p>de linfócitos T e macrófagos.</p><p>❖ Nas lesões desmielinizantes em atividade, a anormalidade típica é</p><p>desmielinização acompanhada de infiltrado perivascular constituído</p><p>basicamente por linfócitos T, macrófagos abarrotados de lipídios e</p><p>astrócitos reativos proeminentes.</p><p>❖ Embora a desmielinização com preservação relativa dos axônios</p><p>geralmente seja considerada a alteração patológica típica da EM, é</p><p>comum encontrar transecção dos axônios, especialmente nas áreas</p><p>com inflamação e desmielinização ativas.</p><p>❖ QUADRO CLÍNICO</p><p>❖ Uma síndrome clínica isolada (p. ex., neurite óptica, mielite transversa</p><p>ou uma síndrome cerebelar ou referida ao tronco encefálico)</p><p>prenuncia o início da doença em cerca de 85 a 90% de todos os</p><p>casos.</p><p>❖ Em seguida, a evolução é recidivante-remitente e comumente é</p><p>seguida de uma fase progressiva da doença.</p><p>❖ Os sinais e sintomas, que dependem da localização das lesões e da</p><p>extensão da destruição dos tecidos, variam de brandos e</p><p>intermitentes a graves e persistentes ou progressivos.</p><p>❖ Nos demais 10 a 15% dos pacientes, a doença tem início insidioso e</p><p>piora gradativamente e é conhecida como esclerose múltipla</p><p>progressiva primária.</p><p>❖ Neurite óptica aguda é uma das manifestações clínicas mais comuns.</p><p>❖ Nos casos típicos, os pacientes percebem perda visual unilateral, que</p><p>evolui ao longo de alguns dias e é precedida ou acompanhada de dor</p><p>orbital com ou sem exacerbação pelos movimentos oculares.</p><p>❖ Contudo, não é comum ocorrer déficit visual progressivo ao longo de</p><p>alguns anos.</p><p>❖ Ao exame, o déficit visual pode ser discreto a grave. Cerca de 33%</p><p>dos pacientes têm acuidade visual de 20/200 ou menos, mas é raro</p><p>encontrar perda completa da visão.</p><p>❖ É comum detectar discromatopsia e um escotoma central ou outros</p><p>déficits dos campos visuais.</p><p>❖ Em quase todos os casos, há um déficit pupilar aferente relativo</p><p>(DPAR), que pode ser o único indício clínico da neurite óptica, a menos</p><p>que o paciente tenha história pregressa ou refira um episódio</p><p>anterior de neurite óptica do olho contralateral.</p><p>❖ A inexistência de um DPAR nos pacientes com perda visual aguda</p><p>sugere a possibilidade de uveíte, que é mais comum na EM.</p><p>❖ O exame do fundo de olho dos pacientes com neurite óptica</p><p>geralmente é normal, mas 35% dos casos têm edema do disco óptico.</p><p>Hemorragias e exsudatos da retina não são comuns.</p><p>❖ Em geral, a recuperação espontânea da visão ocorre no primeiro mês,</p><p>mesmo quando o déficit visual é grave. A persistência do déficit</p><p>sugere outro diagnóstico, porque 98% dos pacientes com acuidade</p><p>visual de 20/50 ou pior melhoram ao menos três linhas do gráfico de</p><p>letras de Snellen nos primeiros 6 meses depois do início dos sintomas.</p><p>Depois que o episódio agudo regride, frequentemente se observa</p><p>atrofia do nervo óptico.</p><p>❖ A deterioração transitória da visão durante alguma atividade física foi</p><p>descrita inicialmente por Uhthoff em 1890. Hoje em dia, o fenômeno</p><p>de Uhthoff refere-se aos sintomas neurológicos novos ou agravados,</p><p>que ocorrem em alguns pacientes quando há elevações da</p><p>temperatura (em geral, durante atividades físicas ou banhos quentes).</p><p>❖ Os sintomas são transitórios e atribuídos ao bloqueio reversível da</p><p>condução neural ao longo das fibras desmielinizadas.</p><p>❖ Anormalidades oculomotoras são comuns.</p><p>❖ Em geral, a diplopia resulta da paralisia do VI nervo ou da</p><p>oftalmoplegia internuclear. Outras formas de nistagmo (p. ex.,</p><p>evocado pela fixação do olhar ou pendular) também são frequentes.</p><p>Alguns pacientes têm anormalidades leves dos movimentos oculares</p><p>sacádicos (rápidos) e de busca. Paralisias do III ou IV nervos, síndrome</p><p>de “um e meio” (que reflete a lesão da formação reticular</p><p>parapontina ou do núcleo do VI nervo, causando paralisia do olhar</p><p>ipsilateral e déficit de adução do olhar contralateral em</p><p>consequência da lesão do fascículo longitudinal medial), opsoclonia e</p><p>déficits homônimos sintomáticos dos campos visuais são raros.</p><p>❖ A parestesia (dormência) facial e a vertigem podem ser difíceis de</p><p>diferenciar da disfunção vestibular periférica, ou da fraqueza facial</p><p>(geralmente do tipo associado ao neurônio motor superior), mas</p><p>estas queixas podem simular uma paralisia de Bell idiopática.</p><p>❖ Perda súbita da audição não é comum e deve sugerir a possibilidade</p><p>da síndrome de Susac.</p><p>❖ Soluços incontroláveis são raros, mas podem ser causados pelas</p><p>lesões do bulbo ou na medula cervical alta. Soluços incontroláveis ou</p><p>vômitos devem sugerir a possibilidade de NMO.</p><p>❖ Disfagia não é comum, exceto nos casos avançados de EM.</p><p>❖ Fraqueza dos membros é comum e pode ocorrer durante uma</p><p>exacerbação aguda ou com a recuperação parcial de uma</p><p>exacerbação aguda. As pernas são afetadas mais comumente que</p><p>os braços e as mãos.</p><p>❖ Cerca de 70% dos pacientes têm alguma espasticidade que, na</p><p>maioria dos casos, afeta as pernas. A espasticidade comumente</p><p>está associada a espasmos dolorosos e sinais referidos ao neurônio</p><p>motor superior. Em muitos casos, a espasticidade limita a mobilidade</p><p>e as atividades da vida diária e interfere no sono.</p><p>❖ Distúrbios da marcha são frequentes e, em geral, resultam da</p><p>ataxia, fraqueza ou espasticidade. Entretanto, em alguns pacientes,</p><p>a espasticidade dos extensores das pernas permite sustentar peso</p><p>e melhora a marcha. Nos pacientes que não conseguem andar, a</p><p>espasticidade pode dificultar transferências e higiene pessoal.</p><p>❖ Resposta plantar extensora raramente é o único sinal de disfunção</p><p>do trato corticoespinal. Ocasionalmente, as lesões desmielinizantes</p><p>das células do corno anterior e das zonas de entrada das raízes</p><p>dorsais causam atrofia e hiporreflexia.</p><p>❖ Parestesias, disestesias, hipoestesias e sinal de Lhermitte (a flexão</p><p>do pescoço provoca uma sensação de choque elétrico, que</p><p>geralmente se irradia da parte posterior do pescoço para as</p><p>regiões lombares baixas e, possivelmente, um ou dois membros) são</p><p>manifestações iniciais comuns da EM e ocorrem em alguma fase da</p><p>evolução da maioria dos pacientes.</p><p>❖ Tremores cinéticos dos braços são comuns nos pacientes com EM.</p><p>Em muitos casos, o tremor acompanha-se de outros sinais de</p><p>doença cerebelar, inclusive ataxia da marcha, dismetria,</p><p>disdiadococinesia e disartria. Os tremores da cabeça, do tronco e</p><p>das pernas são muito menos frequentes.</p><p>❖ Tremor incapacitante, fala escandida e ataxia do tronco são</p><p>observados com a doença avançada.</p><p>❖ Os sintomas paroxísticos da EM são episódios breves, repetitivos e</p><p>estereotipados de disfunção neurológica, que parecem ser</p><p>resultantes da disseminação efática das descargas elétricas anormais</p><p>geradas pelas fibras nervosas parcialmente desmielinizadas (“linha</p><p>cruzada”).</p><p>❖ Essas descargas podem originar-se das áreas com inflamação e</p><p>desmielinização ou lesão tecidual crônica. Em geral, os sintomas</p><p>persistem por poucos segundos a alguns minutos e podem ocorrer a</p><p>qualquer tempo, desde alguns poucos até 200 por dia. As crises</p><p>podem ocorrer espontaneamente ou ser provocadas por ruídos</p><p>repentinos, emoção, movimentos, hiperventilação ou estimulação tátil.</p><p>❖ Os sintomas mais comuns são de neuralgia do trigêmeo e espasmos</p><p>tônicos. Os paroxismos de disartria, ataxia, diplopia, prurido,</p><p>parestesias, dor, espasmo hemifacial e neuralgia glossofaríngea são</p><p>menos frequentes.</p><p>❖ Cerca de 2% dos pacientes com EM têm neuralgia do trigêmeo. Em</p><p>geral, as características e o tipo de dor são indistinguíveis da neuralgia</p><p>do trigêmeo idiopática. Contudo, os casos associados à EM têm mais</p><p>tendência a acometer os dois lados da face e comumente se</p><p>acompanham de neuropatia do trigêmeo ou outros sinais de disfunção</p><p>do tronco encefálico.</p><p>❖ A distonia (ou espasmos tônicos) paroxística é o segundo distúrbio do</p><p>movimento mais comum nos pacientes com EM (tremores isolados são</p><p>mais comuns); os paroxismos são estereotipados e, em alguns casos,</p><p>consistem em crises dolorosas de posturas distônicas unilaterais dos</p><p>membros. Ocasionalmente, as crises são bilaterais e raramente</p><p>afetam a face. Os episódios duram cerca de 30 a segundos a dois</p><p>minutos e podem ocorrer até 60 vezes/dia.</p><p>❖ Os espasmos tônicos provavelmente são causados pelas lesões</p><p>desmielinizantes do trato corticoespinal. Entretanto, eles não são</p><p>patognomônicos da EM e, em alguns casos, ocorrem nos pacientes</p><p>com isquemia cerebral ou traumatismo raquimedular.</p><p>❖ O afeto pseudobulbar caracteriza-se por episódios de riso ou choro,</p><p>que não coincidem com o estado emocional do paciente. Isso pode</p><p>causar constrangimento emocional significativo para os pacientes e</p><p>seus cuidadores.</p><p>❖ Fadiga é um dos sintomas mais incapacitantes e comuns da EM. A</p><p>fadiga é desproporcional às atividades físicas realizadas e, nos casos</p><p>típicos, piora ao entardecer. Em um terço dos pacientes, a fadiga</p><p>pode preceder o primeiro episódio de desmielinização detectável</p><p>clinicamente em meses ou anos. A causa da fadiga associada à EM</p><p>não está bem esclarecida, mas não há qualquer associação entre esta</p><p>queixa e a evolução da doença, o grau de limitação física, o volume</p><p>cerebral ou a quantidade, a localização ou a atividade das lesões</p><p>detectadas na RM.</p><p>❖ A disfunção vesical, que pode causar incapacidade de reter ou</p><p>eliminar a urina (ou uma combinação de ambas), afeta cerca de 75%</p><p>dos pacientes. Em 15% dos casos, os sintomas são suficientemente</p><p>graves para impedir que os pacientes saiam de casa ou participem</p><p>de atividades sociais.</p><p>❖ As lesões desmielinizantes situadas acima do nível da ponte podem</p><p>causar hiperreflexia do detrusor com contrações vesicais</p><p>desinibidas, que resultam em urgência urinária comumente</p><p>acompanhada de aumento da frequência urinária, noctúria e</p><p>incontinência de urgência.</p><p>❖ As lesões que afetam as vias reticuloespinais acima de S2 e abaixo</p><p>da ponte também podem causar contrações vesicais involuntárias,</p><p>ou contração simultânea da parede vesical e da uretra – uma</p><p>condição conhecida como dissinergia detrusor-esfíncter.</p><p>❖ Os pacientes com esse quadro clínico têm dificuldades de</p><p>armazenar e eliminar urina e mostram uma combinação de</p><p>sinais/sintomas como urgência, aumento da frequência, dificuldade</p><p>de iniciar a micção, esvaziamento parcial e incontinência.</p><p>❖ As lesões das vias urinárias superiores e dos rins em consequência</p><p>da pressão intravesical elevada são raras. Com a desmielinização das</p><p>células do corno anterior dos segmentos sacrais inferiores, os</p><p>pacientes têm hipocontratilidade e incapacidade de esvaziar a bexiga</p><p>por completo.</p><p>❖ Em muitos casos, a disfunção intestinal coexiste com a disfunção</p><p>vesical e acomete até 70% dos casos. É comum ocorrer</p><p>constipação intestinal, que pode ser causada pela imobilidade, pela</p><p>ingestão insuficiente de líquidos ou pelos efeitos colaterais dos</p><p>fármacos (especialmente os que são usados para tratar disfunção</p><p>vesical).</p><p>❖ Até 90% dos pacientes com EM têm disfunção sexual. Isso é mais</p><p>provável nos casos de EM progressiva, mas afeta até dois terços</p><p>dos pacientes com doença recidivante-remitente. Nos homens, as</p><p>queixas mais comuns são disfunção erétil e distúrbios ejaculatórios.</p><p>As mulheres têm dificuldade de chegar ao orgasmo, lubrificação</p><p>vaginal reduzida e diminuição da sensibilidade vaginal. Os homens e as</p><p>mulheres podem referir perda da libido.</p><p>❖ Fatores fisiopatológicos (p. ex., fadiga, fraqueza, espasticidade, dor</p><p>e hipoestesia) e psicológicos (p. ex., depressão, ansiedade</p><p>desencadeada pelos distúrbios vesicais e intestinais) podem</p><p>interferir com a atividade sexual. Alguns dos fármacos usados</p><p>comumente para tratar outros sintomas da EM, inclusive</p><p>anticolinérgicos, antidepressivos e baclofeno, podem interferir</p><p>negativamente na função sexual.</p><p>❖ Depressão certamente é o transtorno afetivo mais comum dos</p><p>pacientes com EM e sua prevalência entre os pacientes com menos</p><p>de 60 anos é de 50% em alguma época da vida. Alguns pacientes</p><p>têm sintomas depressivos, mas não preenchem os critérios</p><p>diagnósticos de</p><p>depressão maior.</p><p>❖ A etiologia da depressão provavelmente é multifatorial, porque</p><p>fatores biológicos e psicossociais contribuem para sua frequência</p><p>elevada.</p><p>❖ Existe a preocupação de que as betainterferonas possam agravar a</p><p>depressão. Episódios de depressão maior podem ocorrer durante os</p><p>períodos de exacerbação, remissão ou progressão da doença. Embora</p><p>sejam muito menos comuns que a depressão, outros transtornos</p><p>psiquiátricos frequentes nos pacientes com EM são transtorno</p><p>bipolar, ansiedade, afeto pseudobulbar e euforia.</p><p>❖ Até 65% dos pacientes com EM têm disfunção cognitiva. Memória a</p><p>curto prazo, atenção, concentração, inteligência verbal, habilidades</p><p>visuoespaciais e processamento de informações são os domínios</p><p>afetados mais comumente. Distúrbios da linguagem e déficits de</p><p>memória de médio e longo prazos são menos frequentes.</p><p>❖ Em geral, limitações físicas e duração da doença são previsores</p><p>desfavoráveis de disfunção cognitiva, que pode ocorrer nos estágios</p><p>iniciais da evolução da EM. Entretanto, os pacientes cognitivamente</p><p>limitados têm mais lesões, destruição mais extensiva dos tecidos e</p><p>volumes cerebrais menores que os pacientes sem estas limitações,</p><p>com base nas técnicas de RM convencionais e mais modernas.</p><p>❖ As alterações detectadas por imageamento de transferência de</p><p>magnetização dos tecidos cerebrais aparentemente normais podem</p><p>estar relacionadas mais diretamente com disfunção cognitiva, que a</p><p>quantidade de lesões detectadas nas imagens em T1 ou T2.</p><p>❖ Na maioria dos pacientes, a disfunção cognitiva é sutil. O Miniexame</p><p>do Estado Mental não é útil, porque pode não identificar cerca de</p><p>75% dos pacientes com EM considerados cognitivamente limitados</p><p>com base nos exames neuropsicológicos detalhados.</p><p>❖ Cerca de 70% dos pacientes referem dor em alguma época. A dor</p><p>pode ocorrer durante uma exacerbação aguda (p. ex., dor ocular com</p><p>neurite óptica ou disestesias com placas de desmielinização na medula</p><p>espinal), mas quase 50% dos pacientes com EM têm dores crônicas.</p><p>❖ Além dos espasmos musculares dolorosos, dos fenômenos</p><p>paroxísticos e dos sintomas sensitivos, os pacientes com EM estão</p><p>mais sujeitos a referir dor nas articulações, nos músculos e nos</p><p>membros que os controles pareados por sexo e idade. Alguns</p><p>pacientes também se queixam de dores no pescoço e na cabeça, que</p><p>podem ser atribuídas às anormalidades da postura ou da marcha.</p><p>❖ Evolução da doença</p><p>❖ Nenhum marcador biológico ou anormalidade da MR diferencia as</p><p>diferentes apresentações clínicas da EM. O sistema de classificação</p><p>clássico baseia-se no consenso quanto à evolução clínica.</p><p>❖ A classificação adequada dos pacientes é fundamental à escolha do</p><p>tratamento apropriado com fármacos que modificam a evolução da</p><p>doença.</p><p>❖ A EM recidivante-remitente é a apresentação inicial da doença em 85</p><p>a 90% dos casos e caracteriza-se por recidivas agudas intercaladas</p><p>por remissões clínicas.</p><p>❖ Nos casos típicos, os sintomas de uma recidiva estendem-se por</p><p>vários dias ou 1 semana, antes de chegar a um nível de gravidade</p><p>mínimo. A recuperação é variável, mas cerca de 40% das recaídas</p><p>causam déficits neurológicos persistentes e os pacientes podem</p><p>acumular limitações físicas progressivas. Quando os pacientes com</p><p>EM recidivante-remitente não são tratados, a maioria finalmente</p><p>entra na fase progressiva secundária da EM, que se caracteriza</p><p>por deterioração gradativa com ou sem recidivas ocasionais</p><p>sobrepostas.</p><p>❖ A evolução da EM foi dividida em quatro subtipos com base no</p><p>consenso entre os especialistas.</p><p>❖ A maioria dos pacientes começa com evolução recidivante-</p><p>remitente (EMRR).</p><p>❖ Por fim, alguns deles mostram um padrão progressivo secundário</p><p>(EMPS). Cerca de 10 a 15% dos pacientes têm doença progressiva</p><p>primária (EMPP), enquanto a forma recidivante progressiva (EMRP)</p><p>é muito rara.</p><p>❖ As duas linhas superiores mostram que a doença é classificada</p><p>como EMRR, independentemente se a recuperação das recidivas é</p><p>completa (primeira linha) ou parcial (segunda linha), contanto que a</p><p>linha de base estável seja restabelecida.</p><p>❖ As duas linhas seguintes demonstram que a doença é classificada</p><p>como esclerose múltipla progressiva secundária,</p><p>independentemente se as recaídas continuam ou não, contanto que</p><p>a doença piore progressivamente entre as crises ou mesmo sem</p><p>crises adicionais.</p><p>❖ As duas linhas seguintes mostram que a doença pode piorar de</p><p>modo constante (primeira linha) ou pode atingir um platô</p><p>periodicamente (segunda linha).</p><p>❖ A linha inferior mostra progressão depois do início, seguida da</p><p>ocorrência de recidivas.</p><p>❖ Dez a 15% dos pacientes têm EM progressiva primária, que se</p><p>caracteriza por deterioração contínua e geralmente gradativa da</p><p>função neurológica (p. ex., monoparesia lentamente progressiva).</p><p>Podem ocorrer períodos de estabilização e flutuações discretas,</p><p>mas não há recidivas.</p><p>❖ Quinze a 40% dos pacientes que começam com a forma progressiva</p><p>primária depois têm recidivas agudas, que não ocorrem senão muitos</p><p>anos depois dos primeiros sintomas em alguns casos. Essa evolução da</p><p>doença é conhecida como esclerose múltipla recidivante progressiva</p><p>e é a menos comum.</p><p>❖ Diversos mecanismos podem ser responsáveis pela agravação dos</p><p>sintomas. Um componente inflamatório pode causar as recidivas,</p><p>enquanto o processo neurodegenerativo pode ser responsável pela</p><p>progressão da doença.</p><p>❖ Gravidez</p><p>❖ A gravidez confere proteção às mulheres com EM, principalmente no</p><p>terceiro trimestre, quando o índice de recidivas anual diminui em 70%,</p><p>em comparação com o ano anterior ao da gravidez. Entretanto,</p><p>quando a EM não é tratada, cerca de 30% das mulheres têm recidiva</p><p>nos primeiros 3 meses depois do parto, antes que o risco volte aos</p><p>níveis pré-concepcionais entre os 4o e 6o meses depois do parto.</p><p>Esses efeitos podem ser atribuídos às alterações das respostas</p><p>imunes Th1 e Th2 mediadas pelo estriol ou pela vitamina D, na medida</p><p>em que ambos aumentam consideravelmente no último trimestre da</p><p>gravidez e diminuem abruptamente depois do parto; outras alterações</p><p>hormonais que ocorrem durante a gravidez também podem ser</p><p>importantes.</p><p>❖ As mulheres que têm recidivas durante a gravidez ou no ano anterior</p><p>estão mais sujeitas a apresentar recaídas nos primeiros 3 meses</p><p>depois do parto que as pacientes que não têm recidivas nestes</p><p>períodos; contudo, não é possível prever com precisão quem terá uma</p><p>recaída.</p><p>❖ Vacinação</p><p>❖ As infecções, inclusive infecções leves das vias respiratórias</p><p>superiores, aumentam o risco de exacerbação da EM. Por essa razão,</p><p>devem ser adotadas estratégias que reduzam o risco de infecção. Os</p><p>temores de que as vacinas possam provocar exacerbações da doença</p><p>estão baseados em relatos informais. Entretanto, um estudo o</p><p>demonstrou que a imunização contra influenza não aumenta o risco</p><p>de recidiva ou progressão da doença e que os pacientes com EM</p><p>devem ser vacinados rotineiramente.</p><p>❖ As vacinas para hepatite B, tétano e varicela parecem ser seguras</p><p>nesses casos. Existem poucas informações acerca da segurança das</p><p>outras vacinas na EM, mas os pacientes que atendem às diretrizes</p><p>do CDC americano devem ser aconselhados a utilizá-las. Os pacientes</p><p>tratados com fingolimode ou mitoxantrona não devem tomar vacinas</p><p>de vírus atenuados, porque existe algum risco de desenvolver as</p><p>infecções que se pretende evitar, ou eles podem ter uma reação</p><p>atenuada às vacinas. Provavelmente, é melhor postergar as</p><p>imunizações por 4 a 6 semanas quando o paciente tem uma recidiva</p><p>da EM, porque o objetivo do controle da recaída é reduzir a</p><p>reatividade do sistema imune e a imunização tem efeito contrário.</p><p>.</p><p>❖ DIAGNÓSTICO</p><p>❖ O diagnóstico da EM é estabelecido com base em critérios clínicos,</p><p>geralmente complementados pelos resultados da RM. O exame do</p><p>LCR pode ser útil, mas isoladamente nenhum resultado</p><p>é</p><p>patognomônico dessa doença.</p><p>❖ Exames de imagem</p><p>❖ Mais de 90% dos pacientes com EM recém-diagnosticada têm</p><p>anormalidades na RM cerebral. Nos pacientes com EM recidivante,</p><p>5 a 10 lesões cerebrais novas ou que mostram acentuação por</p><p>gadolínio em T2 são detectadas a cada exacerbação clínica. As</p><p>lesões da medula espinal são detectadas à RM de 75 a 90% dos</p><p>pacientes com EM estabelecida.</p><p>❖ 50 a 70% dos pacientes com uma síndrome clínica isolada</p><p>apresentam lesões cerebrais assintomáticas nas imagens em T2 e</p><p>27 a 42% têm outras lesões clinicamente inaparentes na medula</p><p>espinal. Contudo, a RM convencional não tem especificidade</p><p>patológica e as áreas de edema, desmielinização, lesão axonal, gliose</p><p>e remielinização aparecem como áreas de hiperintensidade em T2.</p><p>❖ As técnicas de RM não convencionais – inclusive imageamento por</p><p>tensor de difusão (ITD), imageamento por transferência de</p><p>magnetização (ITM) e espectroscopia de prótons por ressonância</p><p>magnética (EPRM) – têm mais especificidade patológica que as</p><p>modalidades convencionais e podem detectar e quantificar os danos</p><p>teciduais dentro das lesões demonstradas em T2 e nos tecidos</p><p>cerebrais aparentemente normais. Essas técnicas podem aumentar</p><p>a capacidade de monitorar a evolução da doença e compreender os</p><p>mecanismos que causam déficits neurológicos irreversíveis.</p><p>❖ Nas imagens em T2, as lesões cerebrais geralmente medem 3 a 15</p><p>mm de diâmetro, são arredondadas ou ovais e estão localizadas na</p><p>substância branca periventricular, corpo caloso, centro semioval,</p><p>regiões justacorticais, ponte, assoalho do quarto ventrículo e</p><p>pedúnculos ou hemisférios cerebelares.</p><p>❖ A RM mostra lesões maiores situadas nos hemisférios cerebrais,</p><p>que estão associadas a um efeito de massa, edema ou acentuação</p><p>periférica, são semelhantes aos tumores e são conhecidas como</p><p>lesões tumefacientes.</p><p>❖ As lesões corticais não são demonstradas claramente pelas</p><p>técnicas convencionais de RM.</p><p>❖ Nos pacientes com EM recidivante, a intensificação por gadolínio –</p><p>que representa inflamação ativa e violação da barreira</p><p>hematencefálica – é a fase mais precoce do desenvolvimento da</p><p>lesão detectada pela RM convencional.</p><p>❖ Quase todas as lesões cerebrais recentes nas imagens em T2</p><p>apresentam intensificação nas imagens em T1 depois da infusão de</p><p>gadolínio e 65 a 80% são hipointensas na sequência pré-contraste</p><p>em T1. Nos casos típicos, a intensificação por gadolínio regride depois</p><p>de 2 a 4 semanas. A persistência da intensificação sugere a</p><p>possibilidade de neurossarcoidose ou neoplasia, porque apenas 3 a</p><p>5% das lesões da EM são intensificadas por mais que 8 semanas.</p><p>❖ Nas imagens em T2, as lesões podem parecer menores, mas</p><p>raramente desaparecem, enquanto a maioria das lesões hipointensas</p><p>em T1 torna-se isointensa dentro de 6 a 12 meses, provavelmente</p><p>em consequência da regressão do edema e da remielinização. Contudo,</p><p>30 a 45% das lesões hipointensas não se alteram e são conhecidas</p><p>como buracos negros crônicos. Os buracos negros crônicos</p><p>representam áreas de desmielinização e lesão axonal extensas e</p><p>estão relacionadas muito mais diretamente com os déficits</p><p>neurológicos que as lesões em T2, especialmente nos pacientes com</p><p>EM progressiva secundária.</p><p>❖ RM cerebral de pacientes com EM recidivante-remitente. As</p><p>imagens axiais (A e B) e sagital (C) na sequência FLAIR (fluid-</p><p>attenuated inversion recovery) mostram várias lesões na</p><p>substância branca periventricular. Algumas dessas lesões são</p><p>orientadas perpendicularmente aos ventrículos laterais e</p><p>constituem os correlatos à RM dos “dedos de Dawson”, que</p><p>originalmente eram uma descrição patológica das placas da EM.</p><p>Observe também a lesão justacortical do lobo parietal direito (A). A</p><p>localização e a morfologia das lesões são típicas de EM.</p><p>❖ RM cerebral da fossa posterior de um paciente com EM. A imagem</p><p>axial em T2 (A) mostra várias lesões infratentoriais compatíveis com</p><p>EM. As lesões não foram bem demonstradas na sequência FLAIR (B).</p><p>Embora a sequência FLAIR seja mais sensível que as imagens em T2</p><p>para demonstrar lesões supratentoriais, ela não é ideal para detectar</p><p>lesões infratentoriais.</p><p>❖ RM do cérebro de um paciente com EM recidivante-remitente. As</p><p>imagens axial em sequência FLAIR (A) e T1 depois da injeção de</p><p>gadolínio (B) mostram uma lesão volumosa semelhante a massa com</p><p>acentuação periférica e edema vasogênico circundante no</p><p>hemisfério esquerdo. Também há uma lesão muito menor sem</p><p>acentuação no hemisfério direito. Essas anormalidades são</p><p>compatíveis com EM tumefaciente.</p><p>❖ RM cerebral de um paciente com EM recidivante-remitente. A</p><p>imagem pós-contraste em T1 mostra várias lesões intensificadas</p><p>pelo gadolínio. A intensificação por gadolínio reflete a violação da</p><p>barreira hematencefálica e inflamação ativa, e representa a fase</p><p>mais precoce de desenvolvimento das lesões, que pode ser</p><p>detectada pela RM convencional.</p><p>❖ As lesões da medula espinal são mais comuns na região cervical que</p><p>torácica, são hiperintensas nas imagens em T2 e mostram</p><p>predileção pela substância branca das colunas laterais e posteriores.</p><p>A substância cinzenta adjacente também é afetada comumente.</p><p>Nos casos típicos, as lesões ocupam menos da metade da área</p><p>transversal da medula e estendem-se por menos que dois</p><p>segmentos vertebrais. Nos pacientes com EM, é raro encontrar</p><p>lesões hipointensas na RM da medula espinal em T1.</p><p>❖ Ao contrário das lesões cerebrais intensificadas por gadolínio, as</p><p>lesões em atividade na medula espinal geralmente estão associadas a</p><p>sintomas clínicos. Contudo, também é comum encontrar lesões</p><p>medulares assintomáticas. As lesões assintomáticas da medula são</p><p>especialmente úteis para confirmar o diagnóstico de EM nos pacientes</p><p>com queixas neurológicas vagas e anormalidades inespecíficas na RM</p><p>cerebral, porque lesões intramedulares são raras nos indivíduos</p><p>saudáveis.</p><p>❖ Em geral, os pacientes com EM recidivante-remitente têm mais lesões</p><p>intensificadas por gadolínio que os pacientes com EM progressiva. Os</p><p>pacientes com EM progressiva secundária tendem a ter mais buracos</p><p>negros crônicos que os com doença recidivante-remitente ou</p><p>progressiva primária. Os pacientes com EM progressiva primária</p><p>tendem a ter menos lesões cerebrais e anormalidades difusas da</p><p>medula espinal em T2. Contudo, as características das lesões à RM não</p><p>confirmam o diagnóstico dos subtipos de EM, que está baseado no</p><p>quadro clínico.</p><p>❖ RM cerebral de um paciente com EM progressiva secundária. A</p><p>imagem sagital na sequência FLAIR (A) mostra várias lesões da</p><p>substância branca periventricular compatíveis com EM. Observe que</p><p>algumas das lesões são hipointensas na imagem pré-contraste em T1</p><p>(B). As lesões hipointensas persistentes em T1 (“buracos negros”)</p><p>representam áreas de desmielinização e destruição axonal significativas</p><p>e estão relacionadas mais diretamente com os déficits neurológicos, que</p><p>as lesões hipertensas detectadas em T2, especialmente nos pacientes</p><p>com EM progressiva secundária.</p><p>❖ RM da coluna cervical de um paciente com EM recidivante-remitente.</p><p>As imagens axial (A) e sagital (B) em T2 mostram lesões intramedulares</p><p>em C5-C6, que são compatíveis com desmielinização. Observe também</p><p>a lesão na junção cervicomedular</p><p>❖ Biomarcadores:</p><p>❖ O exame do LCR pode ajudar a diagnosticar EM e facilita a exclusão</p><p>de outros diagnósticos possíveis. O LCR contém menos de 6</p><p>leucócitos/mm³ e a concentração de proteínas é normal na maioria</p><p>dos pacientes com uma síndrome clínica isolada ou EM estabelecida.</p><p>Em cerca de 35% dos pacientes, há leucocitose linfocítica branda</p><p>ou níveis elevados de proteína. Raramente há mais de 50</p><p>leucócitos/mm³ ou concentração de proteínas acima de 100</p><p>mg/dℓ e isto deve sugerir a possibilidade de outro diagnóstico.</p><p>❖ Anormalidades das imunoglobulinas do LCR são comuns. O índice de</p><p>imunoglobulinas</p><p>G (IgG), que reflete a produção intratecal de IgG, está</p><p>aumentado em 70 a 85% dos pacientes. A focalização isoelétrica</p><p>seguida de Western blotting (immunoblotting) detecta bandas</p><p>oligoclonais (BOC) em mais de 95% dos pacientes (duas ou mais</p><p>bandas detectadas no LCR, mas ausentes no soro, são consideradas</p><p>anormais).</p><p>❖ O tratamento com corticosteroides reduz o índice de IgG, mas não</p><p>altera as BOC. Um índice de IgG alto com BOC detectáveis não</p><p>ocorrem apenas na EM, porque também são encontrados em 20 a</p><p>40% dos pacientes com outras doenças inflamatórias,</p><p>desmielinizantes ou infecciosas e, ocasionalmente, com outras</p><p>doenças neurológicas como síndrome de Guillain-Barré e outras</p><p>neuropatias periféricas. Por essa razão, as anormalidades do LCR</p><p>sempre devem ser consideradas no contexto das manifestações</p><p>clínicas e radiológicas (RM).</p><p>❖ O significado de uma única banda de imunoglobulina limitada ao LCR</p><p>é duvidoso e isto pode ser observado nos indivíduos saudáveis e em</p><p>várias doenças, inclusive síndromes clínicas isoladas, EM, distúrbios</p><p>inflamatórios e infecciosos, linfoma do SNC, neuropatia periférica e</p><p>cefaleias hemicrânicas (enxaquecas). Contudo, quando o LCR é</p><p>reexaminado depois de um intervalo médio de 6 meses, um terço</p><p>dos pacientes – dos quais a maioria tem doença desmielinizante –</p><p>apresenta alteração de um padrão monoclonal para outro oligoclonal.</p><p>❖ Um nível elevado de proteína básica da mielina no LCR indica</p><p>destruição da mielina, mas não ajuda a diferenciar a EM de outros</p><p>distúrbios, inclusive doença vascular cerebral, infecções, neoplasias</p><p>malignas ou doenças inflamatórias.</p><p>❖ A tomografia de coerência óptica (TCO) é uma técnica não invasiva,</p><p>que utiliza luz infravermelha de frequência baixa para medir a</p><p>espessura da camada de fibras neurais da retina (CFNR) e o volume</p><p>da mácula. Utilizada pelos oftalmologistas desde a década de 1990</p><p>para monitorar glaucoma, a TCO hoje é usada nos pacientes com</p><p>EM. O adelgaçamento da CFNR ocorre depois da neurite óptica em</p><p>consequência da destruição dos axônios retinianos. Os olhos dos</p><p>pacientes com EM, mas sem história de neurite óptica, também</p><p>sofrem adelgaçamento da CFNR. Nos estudos clínicos, a TCO é usada</p><p>como variável prognóstica secundária e terciária e alguns</p><p>neurologistas e oftalmologistas utilizam esta técnica para</p><p>acompanhar seus pacientes com ou sem história de neurite óptica.</p><p>❖ Critérios diagnósticos</p><p>❖ Os critérios diagnósticos mais recentes da EM, também conhecidos</p><p>como critérios de McDonald (em homenagem a Ian McDonald), foram</p><p>estabelecidos em 2001 e revisados em 2005 e 2010.</p><p>❖ As anormalidades da RM podem ser usadas para demonstrar</p><p>progressão no tempo e espaço, contando que o indivíduo tenha</p><p>apresentado um episódio de disfunção neurológica compatível com</p><p>doença desmielinizante.</p><p>❖ Oitenta por cento dos pacientes com diagnóstico de EM baseado nos</p><p>critérios de RM desenvolvem esclerose múltipla clinicamente definida</p><p>(EMCD), um termo utilizado no passado para indicar 2 episódios clínicos</p><p>de desmielinização separados no tempo e espaço (intervalo de 3 anos)</p><p>quando os pacientes não eram tratados.</p><p>❖ O diagnóstico da EM recidivante-remitente requer ao menos 1 episódio</p><p>de disfunção neurológica compatível com inflamação e desmielinização,</p><p>que ocorre sem febre ou infecção e estende-se por no mínimo 24</p><p>h, além de evidência objetiva de lesões progressivas no tempo e</p><p>espaço.</p><p>❖ A progressão espacial pode ser demonstrada por 2 lesões</p><p>anatomicamente distintas ao exame, que sejam compatíveis com</p><p>desmielinização do SNC (p. ex., reflexo plantar extensor e atrofia</p><p>óptica), ou uma lesão focal ao exame clínico com evidência de</p><p>progressão espacial à RM.</p><p>❖ Quando não ocorrem 2 episódios clínicos, a progressão temporal pode</p><p>ser demonstrada pela evolução subclínica da doença nas imagens de</p><p>RM.</p><p>❖ O diagnóstico da EM progressiva primária requer ao menos 1 ano de</p><p>progressão neurológica insidiosa, combinada com várias anormalidades</p><p>da RM e do LCR.</p><p>❖ Em alguns casos, as lesões típicas de EM são descobertas na RM de</p><p>indivíduos sem história de sintomas neurológicos e com exame físico</p><p>normal. Quando não há evidência clínica de desmielinização, mesmo</p><p>quando as anormalidades da RM estão associadas à existência de BOC</p><p>no LCR, a um índice de IgG alto e aos PEV prolongados, o diagnóstico</p><p>de EM não pode ser estabelecido. Os critérios formais dessa condição</p><p>conhecida como síndrome radiológica isolada foram estabelecidos em</p><p>2009.</p><p>❖ DIAGNÓSTICOS DIFERENCIAIS</p><p>❖ Como não há um exame diagnóstico definitivo, o diagnóstico da EM</p><p>ainda é firmado por exclusão das outras possibilidades. A maioria das</p><p>doenças que podem ser semelhantes à EM pode ser excluída com</p><p>base na anamnese detalhada, no exame físico completo e nos</p><p>testes laboratoriais e exames de imagem apropriados.</p><p>❖ Entre as infecções que podem ser semelhantes à EM estão</p><p>neuroborreliose, neurossífilis e, raramente, leucoencefalopatia</p><p>multifocal progressiva.</p><p>❖ As infecções pelo vírus linfotrópico de células T humanas tipo 1</p><p>(HTLV-1) e pelo HIV devem ser consideradas nos pacientes com</p><p>mielopatia progressiva.</p><p>❖ Depois do primeiro episódio agudo de EM, pode ser impossível</p><p>diferenciá-la da encefalomielite disseminada aguda. Contudo, é mais</p><p>provável que essa última doença ocorra depois de uma infecção ou</p><p>vacinação e é mais comum nas crianças e, em geral, inclui</p><p>encefalopatia (manifestação rara da EM).</p><p>❖ Embora os pacientes com sarcoidose possam apresentar sintomas</p><p>neurológicos nos estágios iniciais, a avaliação clínica geralmente</p><p>demonstra evidência de sarcoidose sistêmica.</p><p>❖ Outras doenças autoimunes que devem ser consideradas são</p><p>síndrome de Behçet, síndrome de Sjögren, LES, vasculites e síndrome</p><p>do anticorpo antifosfolipídico.</p><p>❖ A síndrome de Susac é uma endoteliopatia microangiopática</p><p>autoimune, que afeta o cérebro, a retina e a cóclea e causa</p><p>encefalopatia, surdez e obstruções dos ramos das artérias retinianas.</p><p>❖ Essa síndrome pode ser confundida com a EM, porque a RM cerebral</p><p>mostra lesões proeminentes na substância branca.</p><p>❖ A desmielinização induzida por fármacos é uma possibilidade bastante</p><p>provável nos pacientes com doença de Crohn ou artrite reumatoide</p><p>ou psoriática tratados com anticorpos voltados ao fator de necrose</p><p>tumoral.</p><p>❖ Também pode ser difícil diferenciar a EM da NMO e o espectro de</p><p>distúrbios relacionados, especialmente nos estágios iniciais da doença,</p><p>nos pacientes com neurite óptica recidivante e anormalidades mínimas</p><p>na RM cerebral, ou nos indivíduos com anormalidades mais típicas de</p><p>EM na ressonância magnética.</p><p>❖ Na NMO, a soropositividade para IgG pode ajudar a diferenciar essas</p><p>doenças.</p><p>❖ Em alguns casos, neoplasias malignas (principalmente linfoma primário</p><p>do SNC e gliomas) são incluídas no diagnóstico diferencial.</p><p>❖ Sintomas com início abrupto sugerem acidente vascular encefálico</p><p>(AVE).</p><p>❖ A esclerose lateral primária pode ser semelhante à EM progressiva,</p><p>mas não recidiva e é monossintomática.</p><p>❖ A paraparesia espástica hereditária deve ser considerada nos</p><p>pacientes com uma forma progressiva desta doença, especialmente</p><p>quando há história familiar de uma doença semelhante.</p><p>❖ Outras causas de mielopatia progressiva, que deve ser considerada</p><p>nos pacientes supostamente portadores de EM, são</p><p>adrenomieloneuropatia, deficiência de vitamina B12, deficiência de</p><p>cobre, mielopatia espondilótica, tumores da medula espinal e fístula</p><p>arteriovenosa da dura-máter espinal.</p><p>❖ TRATAMENTO</p><p>❖ O tratamento da EM consiste em medidas para controlar as</p><p>exacerbações agudas, fármacos que modificam a evolução da</p><p>doença e medidas sintomáticas. Em geral, o tratamento ideal requer</p><p>uma abordagem multidisciplinar com uso de fármacos e</p><p>intervenções não farmacológicas.</p><p>❖ Tratamento das exacerbações agudas</p><p>❖ Corticosteroides intravenosos</p><p>(IV) em doses altas aceleram a</p><p>recuperação das exacerbações agudas, mas não parecem afetar o</p><p>grau de recuperação.</p><p>❖ Um esquema típico consiste em um ciclo de 3 a 5 dias de tratamento</p><p>com 1.000 mg de metilprednisolona IV, com ou sem prednisona oral</p><p>em doses decrescentes.</p><p>❖ Febre e infecções, inclusive infecções urinárias assintomáticas,</p><p>podem agravar os sinais e sintomas da EM, sem deterioração</p><p>correspondente da doença de base. Isso é conhecido como</p><p>pseudoexacerbação.</p><p>❖ Nos pacientes com deterioração ou aparecimento de sintomas</p><p>novos, deve-se excluir a existência de uma infecção, antes de iniciar</p><p>o tratamento com corticosteroides; além disto, a febre deve ser</p><p>controlada rigorosamente.</p><p>❖ A plasmaférese (troca de plasma) pode ser recomendada para</p><p>tratar recidivas agudas que causem déficits neurológicos residuais</p><p>significativos, apesar do tratamento com corticosteroide IV em</p><p>doses altas.</p><p>❖ Fármacos que modificam a evolução da doença</p><p>❖ As betainterferonas e o acetato de glatirâmero são usados</p><p>comumente para tratar EM recidivante-remitente. Esses dois</p><p>fármacos têm eficácia modesta na redução das recidivas e</p><p>produzem efeitos positivos em vários déficits neurológicos e</p><p>parâmetros de RM.</p><p>❖ Os efeitos terapêuticos das interferonas podem ser atribuídos à</p><p>sua ação antiproliferativa, à hiporregulação das moléculas</p><p>coestimuladoras, à redução das citocinas proinflamatórias ou aos</p><p>seus efeitos nas metaloproteases matriciais e moléculas de adesão,</p><p>que reduzem a permeabilidade da barreira hematencefálica e</p><p>dificultam o trânsito dos linfócitos T para dentro do SNC.</p><p>❖ Os efeitos benéficos do acetato de glatirâmero (um polipeptídio</p><p>sintético composto de quatro aminoácidos: L-alanina, ácido L-</p><p>glutâmico, L-lisina e L-tirosina) podem resultar das células Th2</p><p>reativas, que atravessam a barreira hematencefálica e</p><p>aumentam a secreção das citocinas imunossupressoras e causam</p><p>hiporregulação da atividade inflamatória dentro do SNC – um</p><p>processo conhecido como supressão do espectador (bystander</p><p>supression, em inglês).</p><p>❖ O natalizumabe é um anticorpo monoclonal humanizado altamente</p><p>eficaz para reduzir o índice de recidivas e o aparecimento de lesões</p><p>novas na RM (lesões com intensificação em T2) dos pacientes com</p><p>EM recidivante.</p><p>❖ Contudo, como esse fármaco está associado a um risco baixo de</p><p>leucoencefalopatia multifocal progressiva (LMP), ele é associado a um</p><p>teste de anticorpo para o vírus de John Cunningham (VJC) para</p><p>prever o risco de ter esta complicação.</p><p>❖ O natalizumabe provavelmente exerce seus efeitos terapêuticos</p><p>bloqueando a ligação da subunidade α4 da integrina α4β1 expressa</p><p>na superfície dos linfócitos T ativados com seu receptor da molécula</p><p>de adesão da célula vascular (VCAM-1) na superfície do endotélio</p><p>vascular da barreira hematencefálica.</p><p>❖ A interação da subunidade α4 com a VCAM-1 é fundamental a que</p><p>os linfócitos T consigam entrar no SNC.</p><p>❖ O fingolimode é um antagonista funcional do receptor de esfingosina-</p><p>1-fosfato, que impede a saída dos linfócitos dos linfonodos periféricos.</p><p>❖ A teriflunomida é um inibidor da síntese de pirimidinas, que retarda a</p><p>expansão dos clones de linfócitos ativados.</p><p>❖ O dimetilfumarato é um éster do ácido fumárico, que se mostrou</p><p>eficaz para reduzir a frequência das recidivas e a atividade das lesões</p><p>à RM nas formas recidivantes da EM. Teoricamente, o mecanismo de</p><p>ação desse fármaco está relacionado com a “varredura” dos radicais</p><p>livres e modulação das vias do NF-κB e Nrf2.</p><p>❖ Anticorpos neutralizantes (NAbs) desenvolvem-se em 15 a 25% dos</p><p>pacientes tratados com interferona β-1a (44 μg SC, 3</p><p>vezes/semana) e em 25 a 40% dos que são tratados com</p><p>interferona β-1b.</p><p>❖ A dose intramuscular de 30 μg de interferona β-1a certamente é</p><p>menos imunogênica, porque os NAbs ocorrem em apenas 2% dos</p><p>pacientes.</p><p>❖ Nos casos típicos, os NAbs aparecem dentro de 6 a 18 semanas</p><p>depois de iniciar o tratamento e, apenas em casos raros, mais de 2</p><p>anos depois do início do tratamento. Embora possam ser transitórios,</p><p>os NAbs em títulos elevados (> 100 NU/mℓ) e persistentes estão</p><p>associados à redução do efeito terapêutico. Seis por cento dos</p><p>pacientes desenvolvem anticorpos antinatalizumabe persistentes, que</p><p>estão associados à perda inequívoca de eficácia e ao aumento do risco</p><p>de reações de hipersensibilidade associadas à infusão.</p><p>❖ A EM progressiva secundária é mais difícil de tratar que a forma</p><p>recidivante-remitente da doença.</p><p>❖ Interferonas em doses altas e uma dose dupla semanal de</p><p>interferona β-1a intramuscular reduzem o número de recidivas e a</p><p>atividade das lesões na RM, mas não têm efeitos consistentes na</p><p>progressão dos déficits neurológicos.</p><p>❖ Os pacientes com recidivas sobrepostas, lesões intensificadas por</p><p>gadolínio ou déficits neurológicos acumulados rapidamente podem</p><p>ter mais chances de responder a esse tratamento.</p><p>❖ Os ciclos (pulsos) periódicos de metilprednisolona IV não conseguem</p><p>evitar déficits neurológicos nos pacientes com EM progressiva</p><p>secundária. Contudo, em um estudo com pacientes portadores de</p><p>EM recidivante-remitente, eles tiveram efeitos favoráveis nos</p><p>déficits neurológicos, na atrofia cerebral e nas lesões hipointensas</p><p>em T1.</p><p>❖ A mitoxantrona é uma antracenediona com propriedades</p><p>imunossupressoras e imunomoduladoras e foi aprovada pela FDA</p><p>americana apenas para tratar EM progressiva secundária. Contudo,</p><p>seus efeitos são modestos e sua segurança é preocupante, de</p><p>forma que os riscos e benefícios devem ser considerados</p><p>cuidadosamente, antes de iniciar o tratamento. A mitoxantrona</p><p>também é eficaz nos pacientes com EM recidivante altamente ativa.</p><p>Seis infusões mensais de 20 mg de mitoxantrona combinada com 1</p><p>g de metilprednisolona IV reduzem drasticamente as lesões</p><p>cerebrais intensificadas por gadolínio e parecem reduzir as recidivas</p><p>e os déficits neurológicos dos pacientes com EM recidivante-</p><p>remitente rapidamente progressiva e EM progressiva secundária</p><p>com lesões ativas na RM cerebral.</p><p>❖ Nenhum tratamento foi comprovadamente eficaz na EM progressiva</p><p>primária.</p><p>❖ A mitoxantrona e as interferonas parecem ser ineficazes.</p><p>❖ Tratamento sintomático</p><p>❖ O controle da espasticidade depende da avaliação e do tratamento</p><p>dos fatores potencialmente agravantes.</p><p>❖ Depois de atenuar os fatores agravantes, o ideal é adotar uma</p><p>abordagem combinada de fisioterapia e tratamento farmacológico.</p><p>❖ Os fármacos usados mais comumente são baclofeno e tizanidina,</p><p>isoladamente ou combinados.</p><p>❖ Os efeitos adversos comuns do baclofeno são fraqueza dos membros,</p><p>sedação e confusão mental.</p><p>❖ Com doses mais altas, a fraqueza pode anular o efeito benéfico de</p><p>redução da espasticidade.</p><p>❖ A interrupção súbita do tratamento com baclofeno pode causar</p><p>crises epilépticas, confusão mental, alucinações e hipertonia muscular</p><p>acentuada.</p><p>❖ O uso de tizanidina é limitado principalmente pela sonolência.</p><p>❖ A gabapentina também pode ser eficaz.</p><p>❖ O uso dos benzodiazepínicos foi praticamente suplantado pelo</p><p>baclofeno e pela tizanidina, que são mais bem tolerados.</p><p>❖ A toxina botulínica pode ser eficaz para atenuar espasticidade</p><p>localizada.</p><p>❖ A infusão intratecal de baclofeno pode ser eficaz nos pacientes com</p><p>espasticidade grave dos membros inferiores, que não melhore com</p><p>os fármacos orais nas doses mais altas toleradas.</p><p>Encefalomielite Disseminada Aguda</p><p>(ADEM)</p><p>❖ Fisioterapia e terapia ocupacional são fundamentais ao tratamento</p><p>das limitações motoras.</p><p>❖ A dalfampridina (uma preparação de liberação contínua de 4-</p><p>aminopiridina) é um bloqueador do canal de potássio, que facilita a</p><p>condução através das fibras neurais desmielinizadas.</p><p>❖ A dalfampridina aumenta o risco de crises epilépticas</p><p>(especialmente com doses mais altas) e está contraindicada aos</p><p>pacientes com história de epilepsia ou disfunção renal. O risco</p><p>de</p><p>crises epilépticas parece ser pequeno com a dose eficaz de</p><p>dalfampridina (10 mg, 2 vezes/dia).</p><p>❖ A depressão reage bem à psicoterapia e aos antidepressivos, seja</p><p>isoladamente ou combinados. A amitriptilina é eficaz como</p><p>tratamento do afeto pseudobulbar (riso ou choro patológico), assim</p><p>como uma mistura de dextrometorfano e quinidina.</p><p>❖ Na disfunção cognitiva associada à EM alguns pacientes podem</p><p>melhorar com reabilitação cognitiva e estratégias para compensar</p><p>os déficits. Os fármacos que modificam a evolução da doença e</p><p>retardam o desenvolvimento das lesões, a destruição dos tecidos ou</p><p>a atrofia cerebral podem atenuar o declínio cognitivo.</p><p>❖ A disfunção vesical dos pacientes com EM pode ser bem</p><p>caracterizada por uma avaliação urológica e pelos testes</p><p>urodinâmicos. A combinação de um anticolinérgico e um antagonista</p><p>alfaadrenérgico (doxazosina, prazosina, tansulosina, terazosina)</p><p>pode facilitar o esvaziamento vesical dos pacientes com dissinergia</p><p>detrusor-esfíncter.</p><p>❖ A cateterização intermitente limpa combinada com um</p><p>anticolinérgico pode ser necessária em alguns casos. Os pacientes</p><p>que não conseguem tolerar os fármacos ou realizar a</p><p>autocateterização podem precisar de cateteres de longa</p><p>permanência. A cateterização é a medida terapêutica principal para</p><p>pacientes com hipocontratilidade do músculo detrusor e dificuldade</p><p>de esvaziar a bexiga.</p><p>❖ Vários fármacos foram considerados eficazes para tratar os</p><p>tremores associados à EM, inclusive carbamazepina, clonazepam,</p><p>gabapentina, levetiracetam, primidona, ondansetrona, propranolol e</p><p>tetraidrocanabinol. Contudo, esses fármacos raramente são</p><p>eficazes e o tremor pode ser o sintoma da EM mais difícil de tratar.</p><p>❖ A estimulação talâmica cerebral profunda pode causar melhora</p><p>notável. Os melhores candidatos são pacientes com EM estável e</p><p>tremor incapacitante há no mínimo 1 ano, apesar do tratamento</p><p>clínico, embora sem disfunção cognitiva, distúrbios da fala ou da</p><p>deglutição ou outros déficits nos membros afetados.</p><p>❖ Quando o tratamento é necessário, as disestesias e a dor</p><p>geralmente melhoram com anticonvulsivantes e antidepressivos,</p><p>seja isoladamente ou combinados. Gabapentina, pregabalina,</p><p>amitriptilina, nortriptilina e duloxetina. comumente atenuam os</p><p>sintomas. A dor mielopática melhora com opioides, que podem ser</p><p>necessários em alguns casos.</p><p>❖ DEFINIÇÃO</p><p>❖ A encefalomielite aguda disseminada (ADEM) é uma doença rara de</p><p>caráter agudo, desmielinizante e inflamatório do sistema nervoso</p><p>central (SNC).</p><p>❖ Com envolvimento multifocal, atingindo a substância branca cerebral</p><p>e a medula espinhal.</p><p>❖ ETIOLOGIA</p><p>❖ Em mais de ¾ dos casos, infecções virais, bacterianas, infecções</p><p>inespecíficas, mormente das vias respiratórias superiores, ou</p><p>imunizações, antecedem o início dos sintomas.</p><p>❖ A latência média entre o pródromo infeccioso e o início dos sintomas</p><p>neurológicos varia de quatro a 12 dias.</p><p>❖ As imunizações são responsáveis por cerca de 8-12% dos</p><p>antecedentes.</p><p>❖ Um quadro de ADEM pós-vacinação é mais comumente observado</p><p>após a vacinação contra sarampo, caxumba e rubéola, e mais</p><p>raramente após poliomielite, coqueluche, raiva, encefalite transmitida</p><p>por carrapatos, encefalite B japonesa, tétano, hepatite B, e</p><p>imunização contra influenza.</p><p>❖ EPIDEMIOLOGIA</p><p>❖ Acomete principalmente crianças e adultos jovens.</p><p>❖ A incidência é de cerca de 0,4/100.000 por ano, mais comum</p><p>crianças e adultos jovens, caucasianos e do sexo masculino (estudos).</p><p>❖ A prevalência dos casos ocorre na primeira década de vida.</p><p>❖ período de maior ocorrência da ADEM abrange os meses de inverno</p><p>e primavera, reforçando a etiologia infecciosa do desencadeamento</p><p>da doença.</p><p>❖ FISIOPATOLOGIA</p><p>❖ Trata-se de uma doença autoimune cuja patogênese ainda não está</p><p>totalmente esclarecida</p><p>❖ Mais de ¾ dos casos, infecções virais, bacterianas, ou imunizações,</p><p>antecedem o início dos sintomas.</p><p>❖ A ADEM tem sido associada ao desencadeamento de uma resposta</p><p>autoimune após infecções virais ou vacinas, porém em</p><p>aproximadamente um terço dos casos em crianças e em cerca de</p><p>metade dos adultos, não mostrou clara conexão de seu</p><p>desenvolvimento com tais exposições.</p><p>❖ Estudos demonstram uma resposta imunomediada e transitória</p><p>contra a mielina, pelo mimetismo molecular ou pela ativação</p><p>inespecífica de células T associadas à predisposição genética.</p><p>❖ As manifestações clínicas podem surgir após infecções, seja por</p><p>agentes virais (grupo Herpes viridae e Enterovírus); por bactérias</p><p>(Mycoplasma pneumoniae); ou após vacinação (contra sarampo,</p><p>varicela, influenza, pertusis, rubéola) e o uso de drogas (anfetamina,</p><p>sulfonamidas, antihelmínticos).</p><p>❖ QUADRO CLÍNICO</p><p>❖ Doença monofásica, com algumas exceções, inclui sintomas</p><p>inespecíficos como náuseas, cefaleia, febre e mialgia, até sintomas</p><p>neurológicos como ataxia, perturbações do movimento, crises</p><p>convulsivas e/ ou déficits focais, mielite clínica e rebaixamento do</p><p>nível de consciência podendo, também, apresentar neurite óptica,</p><p>alterações do campo visual, afasia, déficit motor e sensitivo, sinais</p><p>de meningoencefalite aguda com hemi, para,outetraparesia</p><p>eparalisia de nervos cranianos.</p><p>❖ Habitualmente, a ADEM apresenta um curso tipicamente</p><p>monofásico, embora estejam descritas formas multifásicas, cujo</p><p>diagnóstico diferencial é a esclerose múltipla (EM), pois a</p><p>manifestação inicial é praticamente idêntica. Portanto, torna-se</p><p>necessário o seguimento dos casos a longo prazo.</p><p>❖ Os pródromos inespecíficos (febre, cefaleia e náuseas) podem</p><p>surgir de 2 até 40 dias após uma infecção viral ou, mais raramente,</p><p>após vacinação.</p><p>❖ Dentre os vírus mais comumente associados a ADEM inclui-se o</p><p>vírus Herpes simples.</p><p>❖ Após o período de sintomas gerais (3 a 4 dias), surgirão os sintomas</p><p>neurológicos da ADEM:11 encefalopatia (mudanças comportamentais</p><p>e/ou alteração do nível de consciência), déficits focais ou multifocais</p><p>(hemiparesia, ataxia, distonia, movimentos coreiformes, afasia,</p><p>diplopia e dislexia), envolvimento de nervos cranianos (especialmente</p><p>os nervos ópticos, levando a neurite óptica).</p><p>❖ Por fim, pode haver sinais de envolvimento da medula espinhal</p><p>(paralisia flácida, constipação e distúrbios urinários).</p><p>❖ Essa doença, em crianças, tem uma apresentação polissintomática</p><p>que inclui sinais meníngeos, febre e encefalopatia. Já em adultos, a</p><p>encefalopatia é menos frequente e a apresentação clínica</p><p>geralmente é dominada por envolvimento de longo trato.</p><p>❖ Os sintomas da ADEM aparecem rapidamente. São observadas</p><p>lesões na substância branca e manifestações neurológicas e clínicas</p><p>sugestivas de encefalite. A esclerose múltipla (EM) muito</p><p>ocasionalmente se apresenta com encefalites. A confusão entre</p><p>essas entidades é frequente devido à sua semelhança em vários</p><p>aspectos.</p><p>❖ A RM, logo, é o pilar da definição e diagnóstico do ADEM.</p><p>Foram propostos cinco padrões característicos de envolvimento</p><p>do SNC vistos na RM. As lesões são tipicamente mal definidas, são</p><p>mais notáveis em imagens de recuperação de inversão ponderada</p><p>por T2 e FLAIR e têm envolvimento cerebral bilateral.</p><p>❖ Lesões talâmicas e basais gânglios são comuns e mais indicativas de</p><p>ADEM, enquanto a presença ou persistência de lesões</p><p>hipointensas na substância branca é mais preditiva de EM.</p><p>Além disso, a presença de lesões periventriculares é mais</p><p>indicativa de ESM.</p><p>❖ Classificação das lesões ADEM em 4 padrões.</p><p>❖ 1º padrão: pequenas lesões <5 mm;</p><p>❖ 2º padrão: grandes lesões de substância branca> 5 mm, às vezes</p><p>aparência pseudotumoral com edema perilesional e efeito de massa;</p><p>❖ 3º padrão: lesões de substância branca, independente do tamanho,</p><p>associadas a dano bitalâmico simétrico; e</p><p>❖ 4º padrão: presença de lesões hemorrágicas dentro áreas de</p><p>desmielinização que definem encefalomielite</p><p>aguda hemorrágica.</p><p>❖ Os achados do exame neurológico do caso evidenciam uma síndrome</p><p>de primeiro neurônio motor, descrita como Síndrome Piramidal. Esta</p><p>decorre de lesão no 1º neurônio motor, resultando em paresia</p><p>(fraqueza muscular) e plegia (paralisia muscular).</p><p>❖ DIAGNÓSTICO</p><p>❖ O diagnóstico é realizado através da história clínica e exame</p><p>imagem, sendo a Ressonância Magnética de Encéfalo e Medula</p><p>padrão –ouro.</p><p>❖ Seu diagnóstico é de exclusão, após avaliação clínica, laboratorial e de</p><p>exames de imagem que descartem outras doenças.</p><p>❖ Exame de imagem</p><p>❖ Demonstra lesões desmielinizantes com hipersinal nas sequências de</p><p>TR longo, multifocais, com atingimento da substância branca</p><p>subcortical, núcleos da base, tálamos, tronco cerebral e/ou medula</p><p>espinal.</p><p>❖ O diagnóstico da ADEM é realizado através da clínica neurológica e da</p><p>RNM de crânio com imagens clássicas da doença.</p><p>❖ Os critérios diagnósticos são determinados pelo Grupo Internacional</p><p>de Esclerose Múltipla Pediátrica (International Pediatric Multiple</p><p>Sclerosis Study Group – IPMSSG):</p><p>❖ O estudo do LCR é realizado para descartar ou confirmar infecções</p><p>do sistema nervoso central associadas a ADEM, pois não existem</p><p>estudos específicos para análise do líquor nesta doença.</p><p>❖ Pode haver pleocitose (> 5 a > 20 células/mL) em 29%-85% dos</p><p>casos, predominando linfócitos.</p><p>❖ Bandas oligoclonais intratecais estão presentes em até 20% dos</p><p>casos.</p><p>Síndrome de Guillain-Barré (SGB)</p><p>❖ DIAGNÓSTICOS DIFERENCIAIS</p><p>❖ Apesar de ser uma doença monofásica, alguns pacientes</p><p>apresentam desmielinização recidivante (encefalomielite disseminada</p><p>multifásica), dificultando diferenciação com a esclerose múltipla.</p><p>❖ TRATAMENTO</p><p>❖ O tratamento de escolha é corticoterapia em altas doses</p><p>e imunoglobulina humana endovenosa, sendo o prognóstico</p><p>habitualmente favorável ocorrendo recuperação completa após</p><p>seis meses em cerca de 60-70% dos casos e com a taxa de</p><p>mortalidade é de 5%.</p><p>❖ O tratamento baseia-se em altas doses de corticoide através da</p><p>pulsoterapia com metilprednisolona (20-30mg/kg/dia; máximo</p><p>1g/dia) por 3-5 dias, seguidos de prednisolona via oral (1-2</p><p>mg/kg/dia) por 1-2 semanas, com redução gradual em 2-6</p><p>semanas.</p><p>❖ Como opção de tratamento para pacientes córtico-resistentes ou</p><p>em recidivas utiliza-se a imunoglobulina humana endovenosa (2g/kg)</p><p>por 2-5 dias.</p><p>❖ O manejo da ADEM é direcionado principalmente para os</p><p>ataques agudos.</p><p>❖ A terapia de suporte pode incluir cuidados intensivos, manutenção</p><p>do equilíbrio de fluidos e eletrólitos, controle de convulsões e</p><p>intubação e ventilação quando indicado.</p><p>❖ Acredita-se que a boa resposta ao tratamento depende da</p><p>precocidade com que é instituído.</p><p>❖ Corticosteroides (antiinflamatórios esteroides) sistêmicos, por</p><p>consenso, são em grande parte considerados uma terapia de</p><p>primeira linha.</p><p>❖ DEFINIÇÃO</p><p>❖ A síndrome de GuillainBarré (SGB), também conhecida como</p><p>“polirradiculoneuropatia inflamatória aguda”, é um epônimo consagrado</p><p>e utilizado para descrever um grupo de doenças do sistema nervoso</p><p>periférico, adquiridas e monofásicas, eventualmente recidivantes.</p><p>❖ Em situações infrequentes pode haver o envolvimento concomitante</p><p>do sistema nervoso central.</p><p>❖ Habitualmente, a progressão máxima (nadir) se dá ao longo de quatro</p><p>semanas, inflamação − objetivada por aumento dos níveis de proteína</p><p>no liquor − secundária a autoimunidade e uma combinação variável de</p><p>envolvimento de raízes, plexos e axônios sensitivos, motores e</p><p>autonômicos.</p><p>❖ A SGB é o tipo mais frequente de paralisia flácida aguda.</p><p>❖ Manifesta-se com progressão rápida da fraqueza, déficits sensitivos</p><p>e disautonomia.</p><p>❖ ETIOLOGIA</p><p>❖ Desde os anos 1940, foi observado que cerca de dois terços dos</p><p>casos de SGB eram precedidos por infecções ou outros fatores,</p><p>ficando bem caracterizado o fato de que a SGB é pós-infecciosa,</p><p>passando, ao longo dos anos subsequentes, a ser considerada de</p><p>origem autoimune.</p><p>❖ Essa precedência varia de cerca de uma a quatro semanas.</p><p>❖ São referidos como fatores precedentes da SGB, infecções de vias</p><p>aéreas superiores, gastroenteropatias ou enteropatias agudas,</p><p>vacinas e outras.</p><p>❖ Apesar da variedade de fatores precedentes referidos na literatura,</p><p>apenas a infecção por cinco de tais fatores foram comprovados por</p><p>meio de estudos casocontrole. São eles: Campilobacter jejuni (25%-</p><p>40%), Cytomegalovirus (15%), Mycoplasma pneumoniae (5%), vírus</p><p>de EpsteinBarr ou Human herpesvirus 4 (10%), Ortoherpevirus A −</p><p>vírus da hepatite E ou HVE − (5%).</p><p>❖ EPIDEMIOLOGIA</p><p>❖ Baixa frequência;</p><p>❖ Estudos de metanálise mostram incidências de 0,4 a 2,5</p><p>casos/100.000/ano (Finlândia vs. Curaçao), com aumentos de 20% a</p><p>cada década de idade e discreto predomínio em homens. Na Europa e</p><p>América do Norte, as cifras são de 1,1 caso/100.000/ano, havendo</p><p>referência a maior prevalência da síndrome em países asiáticos.</p><p>❖ No Brasil, estima-se uma incidência de 0,4 ou mais</p><p>casos/100.000/ano.</p><p>❖ FISIOPATOLOGIA</p><p>❖ Síndrome de Guillain-Barré desmielinizante ou polineuropatia</p><p>inflamatória desmielinizante aguda.</p><p>❖ A denominação polirradiculoneuropatia desmielinizante inflamatória</p><p>aguda resultou do delineamento da associação entre a paralisia</p><p>ascendente e os achados de desmielinização na</p><p>eletroneuromiografia.</p><p>❖ Preferência de comprometimento das raízes nervosas.</p><p>❖ Nesses sítios e ao longo dos nervos periféricos, particularmente</p><p>das fibras motoras, são encontrados infiltrados de linfócitos e</p><p>macrófagos. Neles são encontrados restos de mielina em seus</p><p>pericarions.</p><p>❖ O ataque à bainha de mielina resulta da deposição inicial de</p><p>complemento/complexo de ataque à membrana na superfície</p><p>externa das fibras mielinizadas (plasmalema das células de</p><p>Schwann). Em tais casos, pode haver comprometimento axonal</p><p>secundário que, em geral, não é de grande monta.</p><p>❖ Síndrome de GuillainBarré axonal ou neuropatia axonal motora aguda</p><p>(NAMA)</p><p>❖ Entendido como secundário ao fenômeno de desmielinização, o</p><p>componente axonopático, mesmo quando muito grave, passou a ser</p><p>considerado primário.</p><p>❖ Embora alguma confusão tenha sido feita com a neuromiopatia do</p><p>paciente crítico, pequenas séries de casos de SGB, que deixavam</p><p>graves sequelas, passaram a ser admitidos como de caráter</p><p>primariamente axonal.</p><p>❖ Há descrição de relatos de casos de pacientes com fenótipo mais</p><p>grave e prognóstico desfavorável, com comprometimento motor</p><p>sequelar grave e envolvimento axonal, associada a pior prognóstico</p><p>nos achados neurofisiológicos (inexcitabilidade motora).</p><p>❖ Surgiram, posteriormente, registros de casos com melhor</p><p>prognóstico (resposta à imunoterapia semelhante à da PIDA),</p><p>apesar de ausência do fenótipo eletrofisiológico desmielinizante</p><p>clássico.</p><p>❖ A SGB primariamente axonal, com comprometimento</p><p>exclusivamente motor, passou a ser referida como NAMA ou</p><p>AMAN, do inglês).</p><p>❖ A SGB primariamente axonal pode ocorrer após infecção por</p><p>Campilobacter jejuni, em decorrência da qual se formam anticorpos</p><p>contra antígenos da membrana da referida bactéria, que têm</p><p>estrutura semelhante à do gangliosídeo monosialosídeo (GM1), que é</p><p>C. jejuni. Sendo esse gangliosídeo o principal componente do axolema,</p><p>o axônio passa a ser alvo dos referidos anticorpos (mimetismo</p><p>molecular) e outros com estrutura semelhante.</p><p>❖ Evidências recentes passaram a destacar que as alterações</p><p>neurofisiológicas ditas axonais, na verdade, são reflexo de</p><p>comprometimento primário das regiões nodal e paranodal, que</p><p>ocorre no início do processo patogênico.</p><p>❖ Uma vez que as alterações parecem ser reversíveis em determinados</p><p>casos, uma denominação que tem sido usada para tais condições,</p><p>particularmente com base em estudos eletrofisiológicos sequenciais,</p>