introdução a genetica

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<p>GENÉTICA – CASO 5</p><p>· Descrever a morfologia geral de um cromossomo e identificá-los com base na posição do centrômero.</p><p>Quanto à forma, os cromossomos metafísicos humanos classificam-se em metacêntricos, submetacêntricos e acrocêntricos, como demonstrado na figura abaixo:</p><p>Essa classificação está baseada na posição em que o centrômero ocupa ao longo do cromossomo, dividindo-o em dois segmentos, chamados de braço curto (p) e braço longo (q).</p><p>a) Metacêntricos: o centrômero está localizado na porção central, dividindo o cromossomo em dois segmentos de tamanho muito semelhante. “p” e “q” são usados como referência, nesse caso, aos braços de cima e de baixo, respectivamente</p><p>b) Submetacêntricos: o centrômero está deslocado para uma das extremidades do cromossomo, gerando braços claramente de tamanhos diferentes.</p><p>c) Acrocêntricos: o centrômero está muito afastado para uma das extremidades. Além de termos uma constrição primária da cromatina (representada pelo centrômero), podemos observar uma segunda região de extrema condensação (constrição secundária). As constrições secundárias dos cromossomos acrocêntricos atuam como regiões organizadores de nucléolos.</p><p>· Determinar o tipo de alteração cromossômica a partir da análise de cariótipo</p><p>· Explicar as alterações cromossômicas do tipo euploidia, aneuploidia, deleção, duplicação, inversão e translocação (recíproca e Robertsoniana).</p><p>Antes de tudo, observemos o cariótipo humano normal:</p><p>Há 2 classificações de alterações cromossômicas</p><p>I. NUMÉRICAS: quando há mudanças no número padrão de cromossomos</p><p>a) Euploidia: haploidia (ou monoploidia) e poliploidia</p><p>São alterações que levam a uma célula a ter um número de cromossomos que é um múltiplo exato do conjunto haploide</p><p>Exemplo: poliploidia (3n, 4n, etc). Acontece quando o conjunto de cromossomos está representado triploidia (69 cromossomos), tetraploidia (n=92 cromossomos) ou mais. Levam a abortos espontâneos e podem ser encontradas em células tumorais.</p><p>Dois terços de todos os triploides resultam da fertilização de um oócito por dois espermatozoides. Outros casos surgem da formação de um gameta diplóide (1 espermatozoide haploide normal fertiliza um oócito diploide)</p><p>Algumas células humanas podem ser poliploides. O fígado, por exemplo, possui algumas células tetraplóides (4N) e até octaplóides (8N)</p><p>b) Aneuploidia: monossomia, trissomia, etc</p><p>Envolvem um ou mais cromossomos específicos, dando origem a células com um número de cromossomos que não é múltiplo do conjunto haploide característico</p><p>Células faltando um cromossomo ou com cromossomo extra são aneuplóides</p><p>Raramente, os aneuplóides podem ter mais de um cromossomo ausente ou extra</p><p>Aqueles que sobrevivem têm síndromes específicas, com sintomas dependendo de quais cromossomos estão ausentes ou extras</p><p>A aneuploidia do cromossomo sexual geralmente produz sintomas mais leves</p><p>As aneuploidias resultam da não disjunção, isto é, a não separação dos cromossomos durante a anáfase, podendo acontecer nas anáfases meióticas I ou II durante a formação dos games ou na anáfase da mitose após a formação do zigoto</p><p>A maioria das crianças nascidas com o número errado de cromossomos tem um cromossomo extra (trissomia) em vez de um ausente (monossomia)</p><p>Ocorrem devido à meiose defeituosa nos pais</p><p>Com exceção à monossomia do cromossomo Y, todas as aneuploidias envolvendo cromossomos sexuais (inclusive treta e pentassomias do X) são compatíveis com a vida e podem estar presentes em indivíduos com desenvolvimento normal ou próximo do normal. Isso graças à inativação epigenética do cromossomo X, que acontece em todos os cromossomos X adicionais</p><p>Exemplo. Trissomia (2n+1): ocorre quando um cromossomo específico está presente em três cópias em vez de duas, como o normal. Em geral, o aumento da expressão de genes em decorrência de trissomias é menos prejudicial para o organismo como um todo do que a perda gênica resultante das monossomias (2n-1). Por esse motivo, algumas trissomias são viáveis e apresentam grande importância sob o ponto de vista clínico, causando defeitos congênitos bem reconhecíveis. As principais trissomias conhecidas são as trissomias dos cromossomos 13, 18 e 21, associadas às síndromas de Patau, Edwards e Down, respectivamente. Há também a trissomia do cromossomo X, ou síndrome do triplo X.</p><p>Os autossomos (13,18 e 21) são os três que possuem menor número de genes. Nesse sentido, presume-se que a trissomia dos autossomos com maior número de genes seja letal na maioria dos casos</p><p>II. ESTRUTURAIS: há alterações na morfologia de um ou mais cromossomos</p><p>As alterações que envolvem a estrutura dos cromossomos resultam de uma ou mais rupturas transversais em um ou mais cromossomos, seguida de uma reconstituição cromossômica anormal. Podem ocorrer espontaneamente ou serem induzidas pela ação de agentes externos (radiação ionizante, drogas mutagênicas, infecções virais)</p><p>Também podem afetar todas as células do organismo ou apenas uma proporção delas (mosaicismo somático ou germinativo), podendo estar restritas aos gametas</p><p>a) Deleção: (del)</p><p>Representam quebras transversais que provocam perda de material cromossômico contido no segmento acêntrico. As manifestações clínicas em portadores de deleções dependerão da extensão do material cromossômico contido no segmento perdido, bem como a importância dos genes ali presentes. Geralmente, uma única cópia do gene deletado pode não ser suficiente para manter as funções originalmente desempenhadas pelas 2 cópias (haploinsuficiência)</p><p>Podem ser terminais (quebra simples na extremidade do cromossomo); intersticiais (quebra dupla ao longo do braço de um cromossomo, causando ligação dos segmentos adjacentes e a perda do segmento interno às rupturas); dupla terminal (rupturas terminais nas duas extremidades de um cromossomo, com perda dos segmentos finais acêntricos). Esta última leva à formação de extremidades reativas capazes de gerar um cromossomo em formato circular (cromossomo em anel)</p><p>b) Duplicação: (dup)</p><p>São repetições de um segmento cromossômico, tendo como consequência o aumento do número de genes, originalmente presentes na célula. Essas alterações têm grande importância evolutiva, de modo a aumentar a variabilidade genética, adquirindo novas funções gênicas, etc</p><p>Podem ser: em tandem (quando o segmento duplicado foi inserido na mesma posição e orientação em que se encontrava no segmento original; em tandem invertida (quando o segmento duplicado foi reintroduzido na mesma posição de origem de forma invertida); segmento deslocado (quando o segmento duplicado é inserido em um cromossomo diferente daquele em que se encontrava originalmente</p><p>c) Inversão: (inv)</p><p>São representadas por duas quebras transversais ao longo de um cromossomo seguidas de reintrodução do segmento clivado na mesma posição, mas em orientação invertida</p><p>Podem ser pericêntricas (quando as rupturas acontecem em cada braço cromossômico e o segmento invertido inclui o centrômero) ou paracêntricas (quando ambas as rupturas ocorrem em um mesmo braço do cromossomo, não envolvendo o centrômero)</p><p>Geralmente, por se tratar de um rearranjo balanceado, sem adição ou perda de material genético, o portador de uma inversão não exibe um fenótipo anormal, a menos que genes importantes nos pontos de quebras tenham sido afetados</p><p>Exemplo: inversão pericêntrica do cromossomo 9 [inv(9)(p11q12)]</p><p>d) Translocação: (t)</p><p>São alterações intercromossômicas e envolvem quebras em cromossomos diferentes (não homólogos), seguidas na maioria das vezes da permuta recíproca dos segmentos quebrados entre eles</p><p>Geralmente, somente dois cromossomos estão envolvidos em uma translocação e, como a troca é bidirecional, e o número de cromossomos na célula permanece idêntico ao original (46 cromossomos).</p><p>Um tipo de translocação é restrito aos cromossomos acrocêntricos (13,14,15,21 e 22) e, por ter sido descrita por Robertson, é chamada de translocação de Rob. Aqui, 2 cromossomos acrocêntricos se fundem unindo os dois braços longos dos cromossomos envolvidos</p><p>com perda dos braços curtos. O indivíduo portador desse tipo de translocação terá somente 45 cromossomos, mas seu fenótipo será balanceado. Isso porque o material genético que estava presente nos braços curtos e é perdido contém somente genes para a formação de RNA ribossômico, que estão redundantemente presentes nos demais cromossomos acrocêntricos, o que torna possível a neutralização dessa carência</p><p>· Relacionar as alterações cromossômicas que correspondem às síndromes de Down, Patau, Edwards, Triplo X, Klinefelter, Turner e Cri-Du-Chat, e à leucemia mielóide crônica (cromossomo Filadélfia).</p><p>1) Down:</p><p>A síndrome de Down (47, XX, +21 ou 47, XY, +21) é um perfil metabólico causado pela presença de uma cópia extra total ou parcial do cromossomo 21 no embrião, sendo a trissomia mais comumente observada em humanos e a causa genética mais frequente de deficiência intelectual.</p><p>95% dos casos, o evento da não disjunção ocorre primariamente durante a meiose I da ovocitogênese materna</p><p>2) Patau: 47, XX, +13 ou 47, XY, +13</p><p>Caracterizada pela existência no embrião de três cópias do cromossomo 13, causando sério comprometimento do SNC durante o desenvolvimento embrionário e morte prematura.</p><p>3) Edwards: 47, XX, + 18 ou 47, XY, + 18</p><p>É causada pela presença de uma cópia extra do cromossomo 18, sendo a segunda trissomia autossômica mais frequente.</p><p>4) Triplo X: 47, XXX</p><p>A trissomia do X está associada à presença de uma ou mais cópias extras do cromossomo X, na ausência do cromossomo Y, em um indivíduo do sexo feminino. A maioria dos casos é decorrente de não disjunção na meiose I materna.</p><p>5) Klinefelter: 47, XXY</p><p>Originada pela presença de uma ou mais cópias extras do cromossomo X na presença do cromossomo Y em um indivíduo do sexo masculino.</p><p>6) Turner: 45, X</p><p>Surge em decorrência de outras alterações numéricas ou estruturais mais atípicas que levam à perda parcial ou total do segundo cromossomo X na mulher.</p><p>7) Cri-Du-Chat: 46, XX, 5p- ou 46, XY, 5p</p><p>É um tipo de deleção cromossômica causada pela deleção parcial do braço curto do cromossomo 5</p><p>8) Cromossomo Filadélfia:</p><p>Caso específico de translocação cromossômica recíproca entre os braços longos dos cromossomos 9 e 22</p><p>O proto-oncogene ABL1, situado no cromossomo 9, é transferido para o cromossomo 22, na região do gene BCR, que interage com o ABL1 tornando a sua atividade constitutiva. Está associado à leucemia mieloide crônica</p><p>ISSO ATIVA ONCOGENES</p><p>BANDEAMENTO CROMOSSÔMICO</p><p>Com base na utilização de técnicas de coloração adequadas (bandeamento cromossômico), é possível distinguir, ao longo de cada braço cromossômico, uma alternância de regiões claras e escuras. Isso se deve parcialmente a diferenças de condensação de DNA entre regiões eucromáticas e heterocromáticas. De acordo com esse padrão, as diferentes regiões observadas podem ser numeradas a partir do centrômero, em direção aos telômeros como p1, p2, p3 e assim por diante para o braço curto, e q1, q2, q3 para o braço longo. As regiões, por sua vez, podem ser divididas em bandas, as quais recebem identificação p11 (um, um e não onze), p12, p13, etc, sendo ainda subdivididas em sub-bandas como p11.11, p11.12, p11.13 etc</p><p>Com isso, pode-se identificar e nomear locais de alterações no cromossomo.</p><p>A ordenação dos cromossomos de um indivíduo aos pares e em ordem decrescente de tamanho recebe o nome de cariótipo. Observe a figura abaixo:</p><p>image4.png</p><p>image5.png</p><p>image6.png</p><p>image7.png</p><p>image8.png</p><p>image9.png</p><p>image10.png</p><p>image11.png</p><p>image12.png</p><p>image13.png</p><p>image14.png</p><p>image15.png</p><p>image16.png</p><p>image17.png</p><p>image18.png</p><p>image19.png</p><p>image1.png</p><p>image2.png</p><p>image3.png</p><p>image20.png</p>