BIOA79_variacaogenetica

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Variação Genética em Indivíduos 
 
Diversidade Genética Humana 
Cristian Petter 
 
 
Qualquer 
mudança na 
seqüência de 
nucleotídeos 
ou arranjo do 
DNA. 
MUTAÇÃO? 
Variação Genética em Indivíduos 
Linhagem Germinativa 
Células somáticas 
Mutações 
Mutações espontâneas x Mutações induzidas 
Mutágenos 
Categorias das Mutações 
 
• Genômicas 
 
• Cromossômicas 
 
• Gênicas 
 
Genômicas 
 Alteram a dosagem ou os níveis de expressão 
de centenas ou milhares de genes através de 
ganho ou perda de cromossomos inteiros ou 
conjuntos haploides completos. 
 
Euploidias 
Triploidias, tetraploidias 
 
Aneuploidias 
Trissomias, 
monossomias 
Cromossômicas 
 
 
Pode afetar a expressão de milhares de genes 
(deleção, duplicação, inversão, translocação) 
 
Síndrome Cri-du-Chat 
Gênicas 
 
 Efeito depende da função do gene e de 
como a alteração interfere na expressão do 
gene. 
 
 Perda completa da expressão do gene ou a 
formação de uma proteína variante com 
propriedades alteradas. 
Classe de mutação Mecanismo Exemplos 
Genômica Não disjunção dos 
cromossomos 
Aneuploidia 
(Trissomia do 21)/Câncer 
Cromossômica Rearranjo cromossômico 
Sobrevida ou 
reprodução/Câncer 
Translocações 
Gênica Mutação de par de bases 
Erros no processo da 
replicação 
Falha no reparo do DNA 
Espontâneas X induzidas 
(mutágenos) 
Mutação de ponto 
•Nem todas as mutações têm conseqüências clínicas. 
 
Base Molecular das Mutações 
 
1. Substituições de Nucleotídeos 
 
2. Mutações de Término de Cadeia 
 
3. Mutações de Recomposição (Splicing) de RNA 
 
4. “Pontos quentes” de Mutação 
 
5. Deleções e Inserções (pequenas, grandes, 
recombinação) 
 
1. Substituições de Nucleotídeos 
ou Mutação de Ponto 
Mutações de sentido trocado (missense) 
 
Regiões codificantes ou não-codificantes 
 
Contribuem com mais da metade de todas as 
mutações relatadas como causadoras de doenças 
genéticas 
 
Mutações de sentido trocado (missense) 
2. Mutações de Término de Cadeia 
 
 Mutações sem sentido (nonsense) 
 
Introdução/ destruição de um códon finalizador 
 
Códons TAA, TAG, or TGA 
 
Contribuem com 12% de todas as mutações que 
causam doenças 
 
3. Mutações de Recomposição 
(Splicing) de RNA 
Exon/intron (5´) – sítio doador 
 
Intron/exon (3´) – sítio aceptor 
 
Substituições de bases em introns criando sítios 
aceptores ou doadores alternativos 
 
Contribuem com 10% de todas as mutações que 
causam doenças 
4. Pontos Quentes de Mutação 
 
 Transição: Purina por Purina (A por G) 
 Pirimidina por Pirimidina (T por C) 
 
 Transversão: Purina por uma Pirimidina 
 
Metilação de citosinas (5 metilcitosina) 
 5’ da guanina – 5’-CG- 3’ 
 
Citosina Metil Citosina Timina 
5. Deleções e Inserções 
 
• Pequenas (mudanças na matriz de leitura) 
 
Mudança da Matriz de Leitura 
5. Deleções e Inserções 
 
EX. Neurofibromatose tipo 1 
Gene 59 éxons – neurofibrina –supressor de tumor (muitas mutações descritas) 
 Grandes (6% das mutações causadoras de doenças) 
Inserções de sequências Alu 
 6. Mutações Dinâmicas 
• Envolvem amplificação de sequências de repetição de 
trinucleotídeos 
 
β-Talassemia 
• Beta-polipeptídeo da hemoglobina não sintetizado ou sintetizado em 
quantidades reduzidas anemias. 
• 100 mutações diferentes – regiões de éxons ou introns. 
Nomenclatura das Mutações 
 • Posição no gene 
• A1 ... C556 ... A2110... 
 
• Início da transcrição 
 ATG – bases +1/ -1 
 
• Mudança de nucleotídeo 
 G1444 >A 
 
• Intron 
 seqüência intercalar(IVS) sítio aceptor – 
 IVS33+2T >A / doador IVS33-2A >T 
 
 
Nomenclatura das Mutações 
• Pequenas deleções 
 1524-1527del 
 
• Pequenas inserções 
 1277-1278insTATC - doença de Tay-Sachs 
 
• Mutação 
 Sentido trocado: Glu6Val - anemia falciforme 
 Sem sentido: Gln39X – ß0-talassemia 
Estimativas das Taxas de Mutações 
Gênicas Germinativas em Humanos 
 
 
 Taxa de mutação de um gene em geral é expressa pelo número de 
novas mutações por lócus, por geração. 
 
 
Dependente de: 
• Tamanho do gene 
• Fração dos alelos mutantes que está associado ao fenótipo observado 
• Mecanismo mutacional 
• Presença de hotspots 
• Idade e sexo do genitor 
 
Taxa média de mutação gênica é de 1X10-6 
Mutações Herdadas nas Diferenças 
Sexuais Humanas 
 
Ovocitogênese Espermatogênese 
22 divisões mitóticas na vida 
fetal 
30 divisões mitóticas desde o 
estágio embrionário até a 
puberdade 
Meiose I (suspensa até a 
ovulação) 
Erros na replicação 
> chance de erros 1 em cada 10 
espermatozóides tem uma 
nova mutação deletéria 
Diversidade Genética Humana 
• Alelo 
 
• Polimorfismo Genético 
 Alelos comuns encontrados em mais de 1% na população geral 
 
• Variantes Raras 
Alelos com freqüências de menos de 1% na população geral 
 
• Variação na Sequência de DNA X Variação nas Proteínas 
Codificadas 
 
• Individualidade Química 
 
Variação Herdada e Polimorfismo 
em Proteínas 
Grupos Aglutinógeno Aglutinina Genótipo 
A A Anti-B IA IA, IA i 
B B Anti-A IB IB, IB i 
AB AB Ausência IA IB 
O Ausência 
Anti-A e 
Anti-B 
ii 
Grupos Sanguíneos 
 
Sistema ABO – locus no cromossomo 9 
Glicosiltransferases 
 
 São responsáveis pela transferência dos resíduos 
específicos de açúcar 
 
 1 3-N-acetil-galactosamina transferase ou 
 1  3-N-galactosil transferase 
 ao substrato H 
 
 convertem ao antígeno A ou B respectivamente. 
 
N- acetilgalactosamina D-galactose 
Glicosiltransferases 
 
Antígeno H 
 
 É um carboidrato produzido pela ação da 
enzima  -2-L-fucosiltransferase codificada 
no locus FUT1 do cromossomo 19, na posição 
q13.3, sendo portanto, geneticamente 
independente do locus ABO. 
 
 
 
Sistema Rh 
 
Grupos 
Aglutinógeno 
Rh 
Genótipo 
Rh- Ausente dd 
Rh+ Presente DD 
Geneticamente existem dois loci muito ligados, sendo o principal o 
locus D (gene no cromossomo 1) que é o responsável pela DHRN. 
Doença hemolítica do Neonato 
Polimorfismo do DNA 
Classificações de acordo com a sequência de DNA: 
 
 SNPs (Polimorfismo de único nucleotídeo) 
 Indels (Polimorfismos por inserções ou 
deleções) – 2 a 100 nucleotídeos: 
 
▫ microssatélite (Short Tandem Repeats) – curtas repetições 
em tandem – 2 a 5 bases repetidas de 1 a 10 vezes) 
▫ minissatélite (Variable Number Tandem Repeats) – 
número variável (centenas, milhares) de repetições – 10 a 
100 pares de bases) 
Polimorfismos de Minissatélite 
Minissatélite 
Polimorfismos de Microssatélite 
Microssatélite 
Variação Herdada e Polimorfismo 
de DNA 
Polimorfismos de Comprimento de Fragmentos de Restrição (RFLP) 
Utilização dos Marcadores Genéticos 
 
• Mapeamento de genes 
• Diagnóstico pré-natal de doenças genéticas 
• Detecção de portadores heterozigotos de 
doenças genéticas 
• Avaliação de risco de pessoas com predisposição 
a distúrbios adultos 
• Testes de paternidade e exames forenses 
• Identificação de variantes raras 
 
http://www.youtube.com/watch?v=6RVSMTmFoMM
&feature=related 
 
 
JN (2009)