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GENÉTICA BIOQUÍMICA Profa. Acácia F L Carvalho Erros Metabólicos Hereditários Distúrbios Bioquímicos Geneticamente determinados Erro Enzimático Bloqueio metabólico Erro Inato Metabolismo Alcaptonúria Archibald Garrod 1902 Gene cromossomo 3q - AR Escurecimento da urina Cera de ouvido com aumento de pigmentação Deposição de pigmentos no tecido conjuntivo (Ocronose) ou cartilagens artrite, acúmulo de melanina na pele e escleróticas oculares 1 / 200.000 Erro Inato do Metabolismo Garrod “Pessoas diferem em sua química como em sua estrutura” EIM – congênitos – surgem cedo na vida Tendem a aparecer nos irmãos mas não nos pais Ocorrem em famílias com consanguinidade parental aumentada Os EIM são decorrentes de alterações: • Enzimáticas •Receptores de superfície •Organelas intracitoplasmáticas •Sistema de transporte celular A maioria herança recessiva Heterozigoto – 50% do nível enzimático normal Exceção: proteínas não enzimáticas como receptores ou proteínas estruturais (dominante) – EX: Hipercolesterolemia Familial Erros Inatos Metabolismo Dominância Incompleta •Hipercolesterolemia familiar (FH) •AD cromossomo 19p – Heterozigotos - 1:500 Ausência de receptores de lipoproteínas de baixa densidade (LDL) nas células hepáticas Níveis elevados de colesterol plasmático Aterosclerose prematura Depósito de colesterol na pele e tendões Heterozigotos: início 45 anos Homozigoto: 1: 1.000.000 doença arterial coronariana aos 20 anos de idade Xantomas cutâneos Mutação no gene estrutural que codifica a enzima Mutação no gene regulador da taxa de produção da enzima Degradação acelerada da enzima Mutação que afeta a absorção ou biossíntese do co-fator, ou altera o sítio de ligação Mecanismos que alteram a via metabólica Cerca de 500 distúrbios Alguns são assintomáticos – não acarretam doenças PTC – sensibilidade a Feniltiocarbamida Cruciferae graminae – gosto amargo Alelo dominante - sensível Sintomáticos Alcaptonúria Galactosemia – (GAL) Erros Inatos Metabolismo Distúrbio de metabolismo de carboidratos Carboidrato – frutose; galactose e glicose A frutose e glicose são convertidas em glicose A glicose é convertida em Piruvato e ATP (glicólise) Existem cerca de 40 distúrbios do Met. Carboidratos ****Galactosemia GALACTOSEMIA Metabolismo da Galactose AR – 9p13 (Gene GALT) Frequência: 1:55.0000 Enzima – galactose-1-fosfato-uridil-transferase Catalisa a reação galactose-1-fosfato em glicose-1-fosfato Mais de 150 mutações diferentes Triagem neonatal – galactose na urina/dosagem enzimática Acúmulo de galactose nas células sanguíneas, fígado,cérebro e rins Vômitos, diarréia, desidratação, icterícia, desnutrição e retardo de desenvolvimento Remoção completa do leite e derivados na dieta – desenvolvimento intelectual é prejudicado GALACTOSEMIA Os carboidratos são estocados sob a forma de glicogênio no fígado Defeitos de síntese ou degradação Doença de von Gierke (doença de armazenamento )– mutação no gene que codifica a glicose-6-fosfatase que converte G6F em glicose Hipoglicemia; hepatomegalia Tratamento: manter o nível nl de glicose durante o dia por alimentação Doença de Armazenamento do Glicogênio Assintomáticos até a ingestão de algumas substâncias G6PD – glicose 6 fosfato desidrogenase Susceptibilidade a HEMÓLISE induzida por drogas Erros Inatos Metabolismo GLICOSE-6-FOSFATO-DESIDROGENASE (G6PD) Segunda guerra mundial tropas norte-americanas utilizaram a droga anti-malárica PRIMAQUINA – reações hemolíticas principalmente em negros devido a deficiência da G6PD FAVISMO – anemia hemolítica dos povos mediterrâneos relacionada a ingestão de fava crua (Vicia Faba) – iguaria do mediterrâneo – o defeito na G6PD torna as células susceptíveis aos oxidantes dos feijões de fava. GLICOSE-6-FOSFATO-DESIDROGENASE (G6PD) Base enzimática: Um dos produtos da G6PD: NADPH – nicotinamida-adenina dinucleotídeo fosfato – principal fonte de redutores nas hemácias O NADPH protege as células do dano oxidativo regenerando o GLUTATIÃO reduzido de sua forma oxidada. Na deficiência da G6PD as drogas oxidantes depletam a célula de glutatião reduzido levando ao dano oxidativo e conseqüente hemólise GLICOSE-6-FOSFATO-DESIDROGENASE (G6PD) O gene estrutural está no cromossomo 5 com 400 variantes 10% homens afro-americanos são clinicamente susceptíveis a HEMÓLISE induzida por drogas Clinicamente há tipos principais – Tipo A – comum em ascendentes africanos – atividade enzimática de 8 a 20% do normal. É assintomática: exceto sob estresse, certas drogas, infecção, acidose diabética Tipo B- – (mediterrâneo) – forma intensa – ocorre também em orientais – atividade enzimática de 0 a 4% GLICOSE-6-FOSFATO-DESIDROGENASE (G6PD) EM GERAL A INTENSIDADE DA HEMÓLISE RELACIONA-SE COM O GRAU DE DEFICIÊNCIA DA ENZIMA Habitantes da Sardenha -o gene é muito freqüente – triagem antes da administração de algumas drogas GLICOSE-6-FOSFATO-DESIDROGENASE (G6PD) Existem mais de 340 drogas relacionadas: Aspirina acetanilida antibióticos Sulfonamida e outras sulfas Antimicrobianos (vários) Quinidina antimaláricos Naftalina (anti-mofo) Consequências patológicas dos defeitos enzimáticos ALBINISMO OCULOCUTÂNEO AR – 1:20.000 heterozigotos: 1:75 TIROSINA - TIROSINASE nos melanócitos– MELANINA (cabelo, íris, pele) AUSÊNCIA DO PRODUTO ALCAPTONÚRIA (ác. Homogentísico) FENILCETONÚRIA (fenilalanina) GALACTOSEMIA (galactose) ACÚMULO DO SUBSTRATO INTOLERÂNCIA HEREDITÁRIA À FRUTOSE AR – 9q21.3-q22.2 - Gene ALDOB Enzima frutose -1-fosfato aldolase B Reação frutose 1-fosfato diidroxiacetona fosfato + D- gliceraldeído Manifestações clínicas - seqüestro do grupamento PO4 3- na frutose, que deixa de estar disponível para síntese de ATP Clínica: atraso de crescimento, frutosúria, hepatomegalia, hipoglicemia, vômitos etc ACÚMULO DO SUBSTRATO Fenilcetonúria - PKU (Distúrbio do Metabolismo dos amnoácios) Enzima Hidroxilase de fenilalanina (PAH) (Fenilalanina em Tirosina) (mais de 400 mutações descritas) Acúmulo de fenilalanina Rota secundária: ácidos fenilpirúvicos, fenilático e fenilacético (tóxicos) Grave retardo mental e hipopigmentação Abertura de Vias Metabólicas alternativas com superprodução de metabólitos tóxicos Hipercolesterolemia Familiar O colesterol é transportado como um complexo lipoproteico – LDL (low density lipoprotein) Receptores de LDL Indivíduos com Hipercolesterolemia familiar: receptores defeituosos – 19p – 150 mutações diferentes (18 éxons) Interferência nos Mecanismos regulatórios pela falta de um substrato ou produto final Armazenamento do glicogênio Acumula-se no fígado, músculos esqueléticos e cardíacos, ficando indisponível como fonte normal de glicose Existem vários tipos: Doença de von Gierke – enzima glicose-6-fosfatase Glicogenase Tipo II - Doença de Pompe GSDIIIa – doença de Cori GSDIV – Doença de Anderson etc.. Doenças de Armazenamento Doenças Lisossômicas ou Mucopolissacaridores– acúmulo de substrato nessas organelas Doenças de Armazenamento (envolvem vias de degradação) •Tipo I – S . Hurler – Enzima: Alfa- L- irudonidase -acúmulo de sulfato de heparano e sulfato de dermatano •Doença de Gaucher – Enzima:Beta-glicosilceramida – acúmulo de glicosilceramida e outros lipídios Principais características: fáceis grosseiras; hepatoesplenomegalia; insuficiência cardíaca; atraso desenvolvimento; neurodegeneração. Doenças Lisossômicas ou Mucopolissacaridores– acúmulo de substrato nessas organelas Doenças de Armazenamento (envolvem vias de degradação) •Doença Tay Sachs – Acúmulo de gangliosídeo GM2 Deficiência da hexosaminidase A – enzima complexa composta por subunidades alfa e beta e uma proteína ativadora Mutações no gene HEXA – subunidade alfa (D. Tay Sachs) no gene HEXB – subunidade beta (D. Sandhoff) Neurodegeneração progressiva com convulsões Estado vegetativo e morte aos 4 anos Deficiências no metabolismo dos aminoácidos, lipídios ou carboidratos, sendo caracterizadas pelo acúmulo de ácidos carboxílicos Crianças afetadas: anorexia, vômitos e letargia Restrição de ingestão proteica Doenças do Metabolismo dos ácidos orgânicos Doença de Menkes – (MND) Recessiva ligada ao X Gene ATP7A Xq12-q13 Enzima ATPase 1 transportadora de cobre através das membranas celulares– controla a homeostase do cobre Baixas concentrações séricas de cobre, redução da absorção intestinal e acúmulo do cobre em alguns tecidos Redução das atividades das enzimas dependentes de cobre Hipotonia, convulsões, deterioração neurológica progressiva Doenças do Metabolismo do cobre Via de transporte Doença de Wiilson (WND) AR – mais de 260 mutações gene ATP7B 13q14.3-q21.1 Enzima ATPase 2 transportadora de cobre Expressa principalmente nos rins e fígado Concentrações hepáticas e urinárias elevadas de cobre Lesões de vários tecidos pela concentração elevada de cobre Convulsões, deterioração da coordenação motora; movimentos involuntários, tonicidade anormal, transtornos psiquiátricos Doenças do Metabolismo do cobre Via de transporte Ciclo da uréia é a única fonte endógena de ARGININA Elimina o excesso de nitrogênio resultante do metabolismo de proteínas O nitrogênio é convertido em amônia e transportado pelo fígado Deficiências enzimáticas levam ao acúmulo de amônia no corpo podendo levar ao coma Doenças do ciclo da Uréia Doenças do ciclo da Uréia Deficiência da Ornitina transcarbamilase (OTC) Recessivo ligado ao X Gene OTC Xp21.1 Dominante nos homens Hiperamonemia grave – convulsões, letargia, coma e morte Níveis elevados de amônia no sangue Drogas como benzoato de sódio e fenilacetato podem ajudar a reduzir o nível de amônia Transplante de fígado Doenças do ciclo da Uréia Peroxissomos Organelas celulares – fígado e rins + 40 enzimas envolvidas: oxidação ácidos graxos e biossíntese colesterol 2 tipos: Biogênese dos peroxissomos Deficiências enzimáticas Doenças Peroxissômicas Síndrome de Zellweger Número reduzido de peroxissomos em todos os tipos celulares AR – gene codifica uma proteina envolvida no grupamento dos peroxisssomos Catarata, hepatomegalia, cistos renais, convulsões, regressão do desenvolvimento, morte em torno do 1 ano de vida Doenças Peroxissômicas Adrenoleucodistrofia ligada ao X – X-ALD Deficiência de uma única enzima Xq28 proteína ALDP Ocorre em 1:15.000 a 1:100.000 sexo masculino Doença neurodegenerativa Ocorre beta-oxidação deficiente dos ácidos graxos de cadeia longa Doenças Peroxissômicas Abstenção do agente prejudicial Albinismo – exposição à luz solar Restrição do substrato Fenilcetonúria – fenilalanina Galactosemia - galactose Substituição do produto ausente Hemofilia A – fator VIII Fibrose cística – enzimas pancreáticas Deficiências Tireoidianas - hormônios Tratamento de doenças Metabólicas Remoção dos efeitos secundários do efeito metabólico D. Wilson – Penicilamina – quelação do cobre Hemacromatose – acúmulo de ferro – desferrioxamina Ciclo uréia – sódio benzoato – diminui nível amônia Transplante de células ou órgãos Mucopolissacaridoses Tipo I – transfusões de leucócitos Hipercolesterolemia familiar – transplante de figado Tratamento de doenças Metabólicas
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