11 - Metabolismo de lipídeos

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Professor Alexandre Soares dos Santos DCB/UFVJM 2007 1
Metabolismo de lipídeos 
 
Absorção e Síntese de Lipídeos 
 
 
 
Degradação de Lipídeos 
 
 
 
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MMEETTAABBOOLLIISSMMOO DDEE LLIIPPÍÍDDEEOOSS 
Triacilgliceróis 
Ácidos graxos Lipídeos de 
membrana 
NADH 
FADH2 
Acetil-CoA 
NADPH 
ATP 
Colesterol Corpos 
cetônicos 
NADH FADH2 GTP 
CTE/FO 
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Degradação de Lipídeos 
 
 • A maioria dos ácidos graxos naturalmente ocorrentes possui um número par de 
carbonos. 
• A via de catabolismo de ácidos graxos é conhecida como via da β-Oxidação, 
porque a oxidação ocorre no carbono beta (C3). 
 
 • Triacilgliceróis (triglicerídeos) são os mais abundantes lipídeos da dieta. 
Também é a forma na qual estocamos lipídeos para produção de energia. 
• Os triacilgliceróis diferem entre si pelo comprimento da cadeia de seus ácidos 
graxos esterificados e quanto ao número de duplas ligações presentes nas 
cadeias graxas. 
• Lipases hidrolizam triacilgliceróis liberando um ácido graxo por vez, 
resultando em diacilgliceróis e eventualmente glicerol. 
• Glicerol é incorporado à via glicolítica. 
 
1 Glicerol Cinase 2 Glicerol Fosfato Desidrogenase. 
 
Ácido Graxo de 16 C, com uma 
insaturação na posição 9 (cis-Δ9). 
Glicerol Ácido Graxo Triacilglicerol 
Glicerol Glicerol-3-Fosfato Dihidroxiacetona Fosfato 
Palmitoleato 
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• Os ácidos graxos livres são transportados pela corrente sangüínea com o 
auxílio de proteínas do soro, como a albumina, e levados ao fígado, músculos 
ou córtex renal onde são oxidados. 
 
Ativação dos Ácidos Graxos 
• Acil-CoA Sintetases (Tiocinases) do Retículo Endoplasmático e da membrana 
externa mitocondrial catalizam a ativação de ácidos graxos de cadeia longa, 
esterificando-os com a Coenzima A (CoA). 
• Este processo é dependente de ATP, e ocorre em duas etapas. 
• Existem diferentes Acil-CoA-Sintetases para ácidos graxos com diferentes 
comprimentos de cadeia. 
 
 
 
Ácido graxo + ATP Æ aciladenilato + PPi 
PPi Æ 2 Pi (Pirofosforilase) 
Aciladenilato + HS-CoA Æ acil-CoA + AMP + H+ 
Ácido graxo + ATP + HS-CoA Æ acil-CoA + AMP + 2 Pi + H+ 
 
Carnitina acil transferase I (1) 
Carnitina acil transferase II (3) 
Acil-CoA-Sintetase 
Acil-CoA-Sintetase 
AMP + H+ 
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Regulação da Oxidação de Ácidos Graxos 
 
• O controle da oxidação de ácidos graxos é exercido principalmente na etapa de 
entrada do ácido graxo na mitocôndria. 
• Malonil-CoA (que também é precursor para a síntese de ácidos graxos) inibe a 
Carnitina Acil Transferase I. 
 
 
• Malonil-CoA é produzido a partir de Acetil-CoA pela enzima Acetil-CoA 
Carboxilase. 
• Cinase ativada por AMP, um sensor do nível energético da célula, é ativada 
alostericamente por AMP, que está em grande concentração quando a [ATP] é 
baixa. 
• A Acetil-CoA Carboxilase é inibida quando fosforilada pela Cinase ativada 
por AMP, levando à redução da [malonil-CoA]. 
• A redução da [Malonil-CoA] aumenta a atividade da Carnitina Acil 
Transferase I. 
• O aumento da oxidação de ácidos graxos gera acetil-CoA para produção de 
ATP. 
 
Acetil-CoA 
Malonil-CoA 
Acetil-CoA Carboxilase 
(Inibida por uma Cinase 
ativada por AMP) 
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Beta Oxidação 
 
A via da b-oxidação é cíclica. O Produto, dois carbos mais curto, é o substrato do 
ciclo seguinte da via. Cada ciclo é constituído por quatro etapas catalíticas. 
 
1ª Etapa 
 
• Existem diferentes Acil-CoA Desidrogenases que atuam sobre ácidos graxos 
com diferentes tamanhos de cadeia: cadeias curtas (4-6 C), média (6-10 
C), longa e muito longa (12-18 C). 
• As Acil-CoA Desidrogenases que atuam sobre ácidos graxos com cadeias 
muito longas encontram-se ligadas à membrana interna da mitocôndria. As 
outras são enzimas solúveis localizadas na matriz mitocondrial. 
• A reação de enolização é estereoespecífica, resultando em uma dupla ligação 
tipo trans no enoil-CoA formado. 
 
2ª Etapa 
 • A Enoil-CoA Hidratase cataliza a hidratação estereoespecífica da dupla ligação 
trans produzida na primeira etapa, resultando no L-hidroxiacil-CoA. 
Acil-CoA-Desidrogenase 
Ácido Graxo-CoA 
Trans-Δ2-enoil-CoA 
Trans-Δ2-enoil-CoA 
Enoil-CoA-Hidratase 
3-L-Hidroxialcil-CoA 
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3ª e 4ª Etapas 
 
 
• Para ácidos graxos de cadeia longa existe um complexo protéico trifuncinal 
ligado à membrane, que possui duas diferentes subunidades com atividades 
enzimáticas que abrangem as etapas 2 a 4 da β-oxidação. 
 
A β-oxidação pode ser representada pela eaquação: 
 
Ácido Graxo-CoA + FAD + NAD+ + HS-CoA Æ Ácido Graxo-CoA (- 2 C) + 
FADH2 + NADH + H+ + Acetil-CoA 
 
• Acetil-CoA produzido durante a β-oxidação pode entrar no Ciclo de Krebs, 
gerando mais NADH, FADH2, que serão usados para a síntese de ATP. 
 
A Oxidação de ácidos graxos é a maior fonte de ATP celular! 
3-L-Hidroxialcil-CoA 
β-Hidroxiacil-CoA 
Desidrogenase
β-Cetoacil-Tiolase 
β-Cetoacil-CoA 
 Ácido graxo-CoA Acetil-CoA 
 (-2C) 
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Energia a partir da β-oxidação 
 
 
 
O catabolismo completo de duas moléculas de glicose (6C) através da glicólise, Ciclo 
de Krebs e Fosforilação oxidativa rende cerca de 60 ATP (30/glicose). 
A oxidação completa de um ácido graxo de 12 C, 
 Assumindo que: 
Š 1,5 ATP é produzido por mol de FADH2. 
Š 2,5 ATP são produzidos por mol de NADH. 
Produzirá quantos mols de ATP? 
 
 
Peroxissomas 
• β-Oxidação de ácidos graxos de cadeia longa também pode ocorrer nos 
peroxissomas. 
• FAD é o aceptor de e- para a Acyl-CoA Oxidase peroxissomal, que cataliza a 
primeira etapa oxidativa desta via. 
• No peroxissoma, FADH2 gerado pela oxidação dos ácidos graxos é reoxidado 
produzindo peróxido de hidrogênio: 
 
FADH2 + O2 Æ FAD + H2O2 
 
A enzima Catalase peroxissomal degrada H2O2: 
 
2 H2O2 Æ 2 H2O + O2 
 
• Os Ácidos graxos de cadeia curta produzidos nos peroxissomas podem ser 
transferidos para as mitocôndrias e então oxidados completamente a CO2. 
 
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β-Oxidação de Ácidos Graxos Insaturados 
 
A oxidação dos ácidos graxos com insaturações (duplas ligações) envolve a 
participação de mais duas enzimas: 
• cis-Δ3-enoil Isomerase – transforma a dupla ligação cis 3,4 para trans 2,3 
 
• 2,4-dienoil CoA Redutase 
 
 
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- Acetil-CoA 
- Acetil-CoA 
2 
3 - Acetil-CoA 
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Metabolismo Ácidos Graxos de Cadeia Ímpar 
 
Š A etapa final da beta oxidação de ácidos graxos com cadeia com número 
ímpar de carbonos gera acetil-CoA e Propionil-CoA. 
Š Propionil-CoA é convertido em Succinil-CoA, um intermediário do 
ciclo de Krebs. 
 
 
 
 
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Formação de Corpos Cetônicos (Cetogênese) 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
Em condições de jejum prolongado, 
inanição ou diabetes melito, ocorre 
um aumento na velocidade da β-
oxidação, provocando um aumento 
do Acetil-CoA. O acetil-CoA 
formado deve ser reciclado para 
liberar CoA para que a β-oxidação 
continue. Isso acontece no fígado.Os corpos cetônicos 
(acetoacetato, β-hidroxibutirato 
e acetona) são usados como 
combústíveis nos tecidos extra-
hepáticos 
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Síntese de Ácidos Graxos (Citosol) 
 
O citrato acumulado no ciclo de Krebs difunde-se para o citosol e é convertido a 
acetil-CoA pela ATP-citrato-liase. 
 
 
 
 
 
 
A síntese de ácidos graxos inicia a partir de Acetil-CoA e Malonil-CoA 
envolvendo uma série de reaçãoes que: 
 
• Em bactérias são catalizadas por 6 diferentes enzimas mais uma Proteína 
Carreadora de Acila (ACP) 
• Em mamíferos são catalizadas por domínios distintos de uma única cadeia 
polipeptídica, a Ácido Graxo Sintase, que ainda inclui um domínio ACP. 
 
O NADPH atua como doador de elétrons em duas reações envolvendo redução de 
substrato. O NADPH é produzido principalmente na via das pentoses-fosfato. 
 
 
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Ponto de Partida 
 
 
 
• Acetil-CoA Carboxilase cataliza as duas etapas reacionais para converção de 
acetil-CoA a malonil-CoA. 
 
• O grupo prostético da Acetil-CoA Carboxilase é a biotina. 
 
• No sítio catalítico 1 ocorre a descarboxilação da biotina, que é seguida pela 
transferência da carboxila da biotina para o grupo acetil no sítio catalítico 2. 
 
 
 
 
A reação pode ser resumida como: 
 
HCO3- + ATP + acetil-CoA Æ ADP + Pi + malonil-CoA 
 
 
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Reações da Ácido Graxo Sintase 
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Pant
SH
Cys
SH
Pant
SH
Cys
S
C
CH3
O
Pant
S
Cys
S
C
CH3
OC
CH2
COO−
O
Pant
S
Cys
SH
C
CH2
C
O
CH3
O
acetyl-S-CoA HS-CoA malonyl-S-CoA HS-CoA CO2
1 2 3 
1 Malonyl/acetyl-CoA-ACP Transacylase
2 Malonyl/acetyl-CoA-ACP Transacylase 
3 Condensing Enzyme (β-Ketoacyl Synthase) 
 
 
Pant
S
Cys
SH
C
CH2
C
O
CH3
O
Pant
S
Cys
SH
C
CH2
HC
O
CH3
Pant
S
Cys
SH
Pant
S
Cys
SH
NADPH NADP+NADPH NADP+
C
CH
HC
O
CH3
C
CH2
CH2
O
CH3
OH
H2O 
4 5 6 
4 β-Ketoacyl-ACP Reductase 
5 β-Hydroxyacyl-ACP Dehydratase 
6 Enoyl-ACP Reductase 
 
Pant
S
Cys
SH
C
CH2
CH2
O
CH3
Pant
SH
Cys
S
C
CH2
O
CH2
CH3
Pant
S
Cys
S
C
CH2
O
CH2
CH3
C
CH2
COO−
O
Malonyl-S-CoA HS-CoA 
7 2 
7 Condensing Enzyme 
2 Malonyl/acetyl-CoA-ACP Transacylase (repeat). 
 
 
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7Acetil-CoA + 7CO2 + 7ATP Æ 7Malonil-CoA + 7ADP + 7Pi 
1Acetil-CoA + 7 Malonil-CoA + 14 NADPH + 14 H+ Æ palmitato + 7CO2 + 8CoA + 14 NADP+ + 6H2O 
8Acetil-CoA + 7ATP + 14 NADPH + 14H+ Æ 1 Palmitato + 8CoA-SH + 14NADP+ + 6H2O 
 
 
 
 
 Via da β 
Oxidação 
Síntese de Ácidos 
Graxos 
Localização Matriz mitocondrial citosol 
Carreadores de acila Coenzime-A 
Fosfopantoteíana 
(ACP) 
e cisteína 
aceptores/doadores de 
e− FAD & NAD
+ NADPH 
-OH Intermediário L D 
Produtos acetil-CoA Até C16 
 
 
• A elongação da cadeia além de 16 Cs e a inserção de duplas ligações em ácido 
graxo é feita por outros sistemas de enzimas localizados na membrana do 
retículo endoplasmático. 
 
• Mamíferos não possuem enzimas para introduzir duplas ligações em ácidos 
graxos acima do C9. Por isso, linoleato, de 18 Cs e 2 insaturações (18:2), e 
linolenato, com 3 insaturações (18:3), são ácidos graxos essenciais e precisam 
ser adquiridos pela dieta. O linolenato é precursor do araquidonato (20:4), que 
por sua vez dá origem às prostaglandinas, importantes sinalizadores 
hormonais. 
 
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Regulação da Síntese de ácidos Graxos 
 
A enzimas de mamíferos é regulada por: 
Š Fosforilação 
Š Controle alostérico (citrato) 
 
Mudanças conformacionais associadas com a regulação: 
Š Na conformação ativa, a Acetil-CoA carboxilase se associa para formar 
complexo multimérico filamentoso. 
Š A transição para a conformação inativa está associada com a dissociação 
em formas monoméricas da enzima. 
 
• A Acetil-CoA Carboxilase é inibida quando fosforilada pela Cinase ativada 
por AMP, levando à redução da [malonil-CoA]. 
 
 
 
 
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METABOLISMO DE COLESTEROL 
 
 
¾ Colesterol ⇒ membranas biológicas e precursor de hormônios 
¾ Hormônios sexuais (testosterona, estrógenos, progesterona) 
¾ Hormônios adrenais (mineralo e glicocorticóides) 
¾ Vitamina D 
¾ Cardenolídeos (digitálicos) 
¾ Bufotalídeos (veneno de sapo) 
¾ Alcalóides esteróides 
Síntese do Colesterol 
 
 
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H3C C CH2 C
O O
SCoA
H3C C
O
SCoA
HSCoA
CH2 C CH2 C
OH O
SCoA
CH3
C
O
−O
H2O + acetoacetyl-CoA 
hydroxymethylglutaryl-CoA 
acetyl-CoA HMG-CoA 
Synthase 
 
+ HSCoA
H2C
C
CH3
HO
CH2
C−O O
C SCoA
O
H2C
C
CH3
HO
CH2
C−O O
H2
C OH
2NADP+
2NADPH
HMG-CoA
mevalonate
HMG-CoA
Reductase
 
 
H2C
C
CH3
HO
CH2
C−O O
CH2 OH
H2C
C
CH2 CH2 O P O P O
−
O
O−
O
O−
CH3
H2C
C
CH3
HO
CH2
C−O O
CH2 O P O P O
−
O
O−
O
O−
CO2
ATP
ADP + Pi
2 ATP
2 ADP
mevalonate 
5-pyrophosphomevalonate 
(2 steps) 
isopentenyl pyrophosphate 
 
H2C
C
CH2 CH2 O P O P O
−
O
O−
O
O−
CH3
H3C
C
CH CH2 O P O P O
−
O
O−
O
O−
CH3
isopentenyl 
pyrophosphate 
dimethylallyl 
pyrophosphate 
 
 
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CH2 CH2 O P O P O
−
O
O−
O
O−
CH CH2 O P O P O
−
O
O−
O
O−
CH2C
CH3
CH3C
CH3
CH CH2CH3C
CH3
CH CH2 O P O P O
−
O
O−
O
O−
CCH2
CH3
PPi
CH2 CH2 O P O P O
−
O
O−
O
O−
CH2C
CH3
CH CH2CH3C
CH3
CH CH2CCH2
CH3
PPi
CH CH2 O P O P O
−
O
O−
O
O−
CCH2
CH3
dimethylallyl pyrophosphate 
isopentenyl pyrophosphate 
isopentenyl pyrophosphate 
geranyl pyrophosphate 
farnesyl pyrophosphate 
 
Prenil Transferase 
CH CH2CH3C
CH3
CH CH2CCH2
CH3
CH CH2 O P O P O
−
O
O−
O
O−
CCH2
CH3
2
O
 NADP+
O2 H2O
HO
H+
NADPH
NADP+ + 2 PPi
NADPH
2 farnesyl pyrophosphate 
squalene 2,3-oxidosqualene lanosterol 
Esqualeno Sintase e Esqualeno Epoxidade 
 
HO HO
lanosterol cholesterol 
19 steps 
 
Esqualeno Oxidociclase 
A conversão de lanosterol a colesterol envolve 19 etapas que ocorrem na membrana do Retículo 
Endoplasmático.