Morte celular (Graduação 020312)

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MORTE CELULAR 
MARGARIDA POMPEU 
Estímulo lesivo
Necrose
Lesão Reversível
Tumefação celular
Degeneração hidrópica
Esteatose
Lesão Irreversível
ApoptoseAutofagia
ESTEATOSE 
DEGENERAÇÃO HIDRÓPICA 
NECROSE 
ou 
APOPTOSE 
Morte celular pode ocorrer através de 
múltiplos mecanismos: 
 
Morte programada - Autofagia 
 - Apoptose 
 
Morte acidental -Necrose 
 
AUTOFAGIA 
Biogenese de lisossomas 
AUTOFAGIA 
 
Macroautofagia é um processo que leva à degradação grandes 
quantidades de componentes subcelulares, através de 
autofagossomas / autolysosomes. 
 
AUTOFAGIA 
Está envolvida em diversos processos biológicos: 
 
- Regulação do metabolismo; 
- Morfogênese; 
- Diferenciação celular; 
- Remodelação de tecido; 
- Diferenciação celular; 
- Defesa celular. 
 
(Dann et al., 2007; Maiuri et al., 2007; Scherz-Shouval and Elazar, 2007; Rubinsztein et 
al., 2007; Chiang and Abraham, 2007; Kopelovich et al., 2007; Levine and Kroemer, 
2008; Mizushima et al., 2008). 
Hepatócitos de camundongos 
submetidos a jejum prolongado 
de 24h 
 
 
• Presença de autofagossoma 
 
 
 
AUTOFAGIA 
REDUÇÃO PESO DO 
ORGÃO 
AUTOFAGIA 
• Estudos tem mostrado que camundongos com deleção de 
genes relacionados com autofagia - Atg5 ou Atg7 – não 
sobrevivem mais que 12h após o nascimento. (Kuma et al. 
2004) 
 
• Autophagy-related protein 5 (ATG5) and ATG7 
aparentemente são essenciais para a autofagia em mamiferos 
(Nishida et al. 2009) 
 
AUTOFAGIA 
 
Bloqueio da autofagia causa: 
• Neurodegeneração 
• Acúmulo de restos de organelas no fígado com 
hepatoesplenomegalia 
• Envelhecimento precoce em fibroblastos humanos 
APOPTOSE 
APOPTOSE 
Mecanismo de morte celular programada. 
 
APOPTOSE 
Ocorre em vários processos 
fisiológicos ou em doenças: 
 
na embriogênese 
No controle da população 
celular 
eliminação de neurônios que 
 não estabeleceram conexão 
após redução de estímulo 
 hormonal 
na indução de autotolerância 
no controle da resposta imune 
em céls infectadas por vírus 
em céls com dano no DNA 
Ativação da apoptose 
pelo recceptor de TNF 
Mecanismos de Indução de Apoptose 
ASPECTOS BIOQUÍMICOS 
 
Ativação de caspases / 
endonuclease 
CLIVAGEM DE PROTEÍNA 
 
Ativação de transglutaminase CROSS-LINKING DE 
PROTEÍNAS 
 
Clivagem internucleossomal QUEBRA DE DNA 
 
Expressão de fosfatidil-serina na 
face externa da membrana 
citoplasmática 
RECONHECIMENTO 
FAGOCÍTICO 
 
 
APOPTOSE 
 
 
 
ASPECTOS MORFOLOGICOS 
 
INDUÇÃO DE APOPTOSE COM ANTICORPO ANTI- FAS 
INDUÇÃO DE APOPTOSE COM ANTICORPO ANTI- FAS 
 
 
 Cels. Incubadas com 
anti-FAS. 
INDUÇÃO DE APOPTOSE COM ANTICORPO ANTI- FAS 
INDUÇÃO DE APOPTOSE COM ANTI- FAS 
Linfócito citotóxico induzindo apoptose de macrofago 
Apoptose – aspectos morfológicos 
APOPTOSE DE HEPATÓCITOS 
APOPTOSE DE HEPATÓCITOS 
ASPECTOS BIOQUÍMICOS 
 
Ativação de caspases / 
endonuclease 
CLIVAGEM DE PROTEÍNA 
 
Ativação de transglutaminase CROSS-LINKING DE 
PROTEÍNAS 
 
Clivagem internucleossomal QUEBRA DE DNA 
 
Expressão de fosfatidil-serina na 
face externa da membrana 
citoplasmática 
RECONHECIMENTO 
FAGOCÍTICO 
 
ASPECTOS BIOQUÍMICOS 
 
Ativação de caspases / 
endonuclease 
CLIVAGEM DE PROTEÍNA 
 
Ativação de transglutaminase CROSS-LINKING DE 
PROTEÍNAS 
 
Clivagem internucleossomal QUEBRA DE DNA 
 
Expressão de fosfatidil-serina na 
face externa da membrana 
citoplasmática 
RECONHECIMENTO 
FAGOCÍTICO 
 
Reconhecimento de cels. 
apoptóticas por fagócitos 
Fagocitose de corpos apoptóticos 
ASPECTOS BIOQUÍMICOS 
 
Ativação de caspases / 
endonuclease 
CLIVAGEM DE PROTEÍNA 
 
Ativação de transglutaminase CROSS-LINKING DE 
PROTEÍNAS 
 
Clivagem internucleossomal QUEBRA DE DNA 
 
Expressão de fosfatidil-serina na 
face externa da membrana 
citoplasmática 
RECONHECIMENTO 
FAGOCÍTICO 
 
ASPECTOS MOLECULARES / MORFOLOGICOS 
 
CLIVAGEM DE PROTEÍNA Fragmentação citoplasmatica 
CROSS-LINKING DE 
PROTEÍNAS 
 
Citoplasma e núcleo 
compactados 
 
Redução volume celular 
QUEBRA DE DNA Fragmentação nuclear 
RECONHECIMENTO 
FAGOCÍTICO 
Fagocitose por macrófagos 
SINTESE DE IL-10 Ausencia de resposta 
inflamatoria 
IMPORTÂNCIA 
 
1. Remoção de cels velhas (tecidos com populações de 
cels lábeis e estáveis Ex: leucócitos, epitélio de 
revestimento, cels pâncreas, etc) 
2. Involução de órgãos 
3. Controle de populações celulares (Após resposta 
imune, etc) 
4. Remoção de cels sem indução de inflamação, 
5. Minimização do dano tissular 
6. Eliminação de células com mutação (Cels cancerosas) 
Defeitos na Apoptose 
• Má-formações congênitas 
• Doenças Neurodegenerativas 
• Disfunções imunológicas 
• Tumores 
 
NECROSE 
O QUE É NECROSE? 
DEGENERAÇÃO HIDRÓPICA 
NECROSE 
NECROSE 
• Alterações morfológicas que se seguem 
após a morte celular, no organismo vivo 
 
• Sempre patológica 
 
• Ocorre: 
– desnaturação das proteínas celulares 
– digestão enzimática: lise 
– perda da integridade das membrana 
– desencadeamento de reação inflamatória 
 
NECROSE 
NECROSE 
Morfologia da Célula Necrótica 
• Citoplasmática 
– Eosinofilia (Por degradação de RNA) 
– Volume aumentado ou não (entrada de H2O) 
– Vacuolização (entrada de H2O) 
– Figuras de mielina (lise de organelas) 
• Nucleares 
– Picnose (denaturação proteica) 
– Cariorrexe (DNAse) 
– Cariólise (DNAse) 
TIPOS DE NECROSE 
Tipos de Necrose 
• Coagulação 
• Liquefação 
• Caseosa 
Necrose de Coagulação 
• Preserva contorno celular e 
arquitetura do tecido 
• Predomínio da desnaturação protéica 
• Lesão por hipóxia (infartos) 
 
INFARTO – NECROSE COAGULATIVA 
INFARTO – NECROSE COAGULATIVA 
EVOLUÇÃO DO INFARTO 
Miocádio normal Infarto - 1dia 
EVOLUÇÃO DO INFARTO 
EVOLUÇÃO DO INFARTO 
Infarto renal – cariorrexe, cariólise e citólise 
Necrose liquefativa (Abscesso) 
Abscesso hepático – necrose liquefativa 
Infarto cerebral– necrose liquefativa 
Infarto cerebral– necrose liquefativa 
Normal 
Necrose 
Abscesso – necrose liquefativa 
Necrose Caseosa 
• Fenomenos coagulativos e liquefativos 
• Apoptose associada 
• Aspecto pastoso 
• Arquitetura tecidual destruída 
• Comum na tuberculose 
Tuberculose – necrose caseosa 
Tuberculose – necrose caseosa 
Necrose caseosa 
A interface entre apoptose e necrose 
Necrose e apoptose coexistem 
nos processos patológicos 
Apoptosis–necrosis switch by ATP. 
Nicotera P et al, 
Oncogene (2004) 23, 2757–2765 
Apoptose e necrose 
Evolução da Necrose 
Processo 
Inflamatório 
Regeneração 
Cicatrização/Fibrose 
Perda do órgão 
ou função? 
Necrose