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Aula Mediadores inflamatórios 2013

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*
UNIVERSIDADE FEDERAL DO CEARÁ
FACULDADE DE MEDICINA
DEPARTAMENTO DE FISIOLOGIA E FARMACOLOGIA
Laboratório de Farmacologia da Inflamação e do Câncer
Mediadores Inflamatórios
Prof. Dr. Ronaldo A. Ribeiro
Módulo de Processos Patológicos Gerais
*
	É uma resposta de proteção nos tecidos conjuntivos vascularizados para livrar o organismo da causa inicial da agressão e de suas consequências.
INFLAMAÇÃO
Gota
Gengivite
*
Reação de defesa do organismo
Principais objetivos da reação inflamatória 
Identificar e eliminar o agente agressor
Realizar o reparo do tecido sobrevivente
Sítio: tecidos conjuntivos vascularizados
Sinais cardinais
Cornelius Celsus (30 a.C. - 38 d.C.) 
+
PERDA DA FUNÇÃO
Virchow (século XIX) 
Processo inflamatório
*
Resposta inflamatória
INTRODUÇÃO
Estímulos deflagradores da resposta inflamatória
Rubor
Tumor
Calor
Dor
perda da função
(Cornelius Celsus)
(Virchow)
Trauma
Calor
Microrganismos
Imunocomplexos
Lesão
*
Componentes do processo inflamatório
VASOS
TECIDO CONJUNTIVO
Endotélio
células endoteliais
células importantes 
circulantes no sangue
Mastócitos
macrófago
linfócitos 
fibroblastos
células residentes
Membrana basal
Colágeno
lectina
fibronectina
proteoglicano
fibras elásticas
LEUCÓCITOS 
polimorfonucleares
Neutrófilos
Eosinófilos
Basófilos
 mononucelares
Monócitos
Linfócitos
PLAQUETAS
Neurônios
Fibras aferentes primárias C e A
*
		Correspondem aos fatores químicos derivados do plasma ou células e desencadeados por estímulos inflamatórios.
MEDIADORES INFLAMATÓRIOS
*
Mediadores Químicos da Inflamação 
 Aminas vasoativas (Histamina, Serotonina)
 Peptidieos biologicamente ativos (bradicinina, sub.P)
 Proteases plasmáticas 
 Metabólitos do Ácido Araquidônico (PGs, LTs, TBXs, Lipoxinas)
 Fator ativador de plaquetas (PAF)
 Citocinas (Interleucinas, Interferons, Quimiocinas, TNFs, Fat. De Crescimento Hematopoeticos e outros fatores de crescimento)
 Mediadores Gasosos: Óxido Nítrico, Monóxido de Carbono e Sulfeto de Hidrogênio
 Outros 
*
Características dos Mediadores Químicos da Inflamação 
Origem plasmática ou celular.
Atividade biológica – Ligação a receptores específicos de células alvo.
Pode estimular liberação de outros mediadores.
Atuação sobre um ou vários tipos de células alvo.
Curta duração e efeito nocivo.
*
REAÇÃO INFLAMATÓRIA
 Curta duração
Eventos vasculares
 Dilatação de vasos
  perm. vascular,
 exsudação de fluidos e
 proteínas plasmáticas
Eventos celulares
 Migração de leucócitos 
 (neutrófilos)
 Longa duração
 Presença de linfócitos e 
 macrófagos
 Proliferação de vasos
 e tecido conjuntivo
*
Reações inatas
Eventos vasculares
Eventos celulares
Resposta imune específica adquirida
Celular
Humoral
Mediadores inflamatórios são compostos derivados do hospedeiro que são secretados por células ativadas ou derivam de cascatas plasmáticas e servem para ativar ou aumentar aspectos específicos da inflamação. Estes compostos são ditos pró-inflamatórios, significando que eles promovem inflamação.
Resposta Inflamatória
*
Resposta imune inata
Eventos vasculares:
Vasodilatação
Aumento de permeabilidade vascular
Ativação das cascatas de mediadores plasmáticos
Eventos celulares
Ativação das células residentes
Migração de leucócitos
 Resposta imune inata
Resposta Inflamatória
*
*
Receptores Toll-like (TLR) 
*
Reconhecimento
vaso
Cels
endoteliais
 Resposta imune inata
Trauma
microorganismos
imunocomplexos
Fagocitose
*
Linfócitos
Células B
Células T
Fases 
Indução
Apresentação de antígenos
Expansão clonal e maturação
Fase efetora
Produção de anticorpos
Produção de citocinas por linfócitos Th1
Ativação de células citotóxicas
Inibição por drogas imunossupressoras e glicocorticoides
Resposta Inflamatória
 Resposta imune adquirida
 RESPOSTA INFLAMATÓRIA VASCULAR
INFLAMAÇÃO - FASE AGUDA
ENDOTELIO
FUGA DE PROTEÍNAS E PLASMA
ROLAMENTO
  PERMEABILIDADE 
 Enzimas Proteolíticas
FENÔMENOS VASCULARES
Estímulo 
nocivo
  FLUXO SANGÜÍNEO
 (estase)
  PERMEABILIDADE: PG, C5A, LTB4, LTC4, LTD4, LTE4, PAF, HISTAMINA, IL1 
 BRADICININA, SEROTONINA, IFN, TNF-
VASODILATAÇÃO: PGD2,
 PGI2, PGE1,PGE2,NO
CÉLULA ENDOTELIAL
ADESÃO
EVENTOS VASCULARES NA INFLAMAÇÃO
EVENTOS VASCULARES NA INFLAMAÇÃO - MECANISMOS
MECANISMOS DE EXTRAVASAMENTO VASCULAR NA INFLAMAÇÃO AGUDA
 RESPOSTA INFLAMATÓRIA CELULAR
INFLAMAÇÃO - FASE AGUDA
*
Fagocita, mata e digere
Integrinas
Receptor para C3b
Produtos tóxicos do O2
Enzimas proteolíticas
Fagocita, mata e digere
Integrinas
Receptor para C3b
Proteína catiônica do eosinófilo
Peroxidase
Proteína básica maior dos eosinófilos
Eosinófilo
Neutrófilo
Quimiotaxia
C5a
LTB4
FMLP
Quimiocinas 
(IL-8)
LEUCÓCITOS POLIMORFONUCLEARES
CÉLULA ENDOTELIAL
FLUXO SANGUÍNEO
FLUXO SANGÜÍNEO
ROLAMENTO
ROLAMENTO
ADESÃO
MIGRAÇÃO
 SELECTINAS
INTEGRINAS e IMUNOGLOBULINAS
QUIMIOCINAS
ESTASE
Etapas da Migração de Neutrófilos
*
Medula óssea
Vênula
Leucócito
Apoptose
Necrose
Sobrevida
Estímulo
Recirculação
*
Recrutamento de novas células
Estímulo
Vênula
*
Tecido não inflamado
*
Tecido não inflamado
*
Tecido não inflamado
*
Tecido não inflamado
*
Estímulo inflamatório
Tecido inflamado
*
Tecido inflamado
*
Tecido inflamado
*
Tecido inflamado
*
Tecido inflamado
*
Tecido inflamado
*
Tecido inflamado
*
Tecido inflamado
*
Estímulo inflamatório
Captura/
rolamento
Activation/
Firm adhesion
Chemoattractants/
integrins
Blood flow
Selectins – P, E and L
VLA-4
*
Estímulo inflamatório
Captura/
rolamento
Activation/
Firm adhesion
Blood flow
Selectins/
VLA-4
Integrinas: CD11/CD18, VLA-4, a4b7
Ig superfamily: ICAM-1/2, VCAM-1
Molécula 
Endotelial
P-selectina
E-selectina
ICAM-1
VCAM-1
GlyCAM-1
CD34
Receptor 
Leucocitário
Sialil-Lewis X
PSGL-1
Sialil-Lewis X
ESL-1, PSGL-1
CD11/CD18 (integrinas)
(LFA-1/Mac-1)
41 (VLA4)(integrinas)
47 (LPAM-1)
L-selectina
Principal Papel
Rolagem (neutrófilos, monócitos,Linfócitos)
Rolagem, adesão ao endotélio ativado 
(neutrófilos, monócitos,cel T)
Adesão, parada, transmigração (todos os leucócitos)
Adesão (eosinófilos, monócitos, linfócitos)
Migração de linfócitos para vênulas endoteliais altas
Rolagem de neutrófilos, monócitos
MOLÉCULAS DE ADESÃO LEUCOCITÁRIA/ENDOTELIAL
Mecanismos Gerais de Adesão de Células Endoteliais a Leucócitos
Moléculas Mediadoras da Interação Endotélio-Neutrófilo
*
*
Mediadores da Inflamação
Célula
Plasma
Pré-form.
Recém-form.
Ativação complem.
Ativ. Fator Hageman
Histamina
Serotonina
Enzimas lisossomiais
TNF
PGs
LTs
PAF
Citocinas
NO
C3a
C5a
C5b - 9
Sistemas
cininas/BK
coagulação/ fibrinolítico
Mediadores Químicos
*
Citocinas pró-inflamatórias
TNF, IL-1, IL-6
Aumento da permeabilidade vascular
Exsudação do fluido contendo os componentes das Cascatas enzimáticas derivadas do plasma
Células endoteliais das vênulas pós-capilares
Cascata da coagulação
Cascata do complemento
Cascata fibrinolítica
Cascata das cininas
Mediadores de origem plasmática
*
Celulas endoteliais
Integrinas
Papel do endotélio vascular
*
Bradicinina
MEDIADORES DA INFLAMAÇÃO
Bradicinina
*
Estrutura da bradicinina e de alguns de seus antagonistas
MEDIADORES DA INFLAMAÇÃO
Bradicinina
*
Histamina
Eicosanoides
Prostanóides
Leucotrienos
Fator de ativação plaquetária (PAF)
Óxido nítrico (NO)
Citocinas
Neuropeptídeos
Mediadores de origem celular
*
Histamina
Liberação
Receptor para IgE
Receptor para C3a e C5a
[Ca2+]
Morfina
turbocurarina
Hitaminase
Imidazol-N-metil transferase
(degradação)
-adrenérgicos
-
+
Grânulo
Histamina
(complexada)
+
Heparina
+
ATP 
Mediadores de origem celular
MASTÓCITOS
*
MASTÓCITOS
*
Repouso
Ativado
Genes 
suprimidos
Genes induzidos
Estímulo
IL-8
COX
PGs
NO
Macrófagos Residentes 
“CÉLULAS DE ALARME”
*
FOSFOLIPÍDEOS DA MEMBRANA CELULAR
Ácido araquidônico
Cicloxigenase (COX)
5-Lipoxigenase
Fosfolipase A2
PGG2
PGH2
PGI2
TXA2
PGE2
PGD2
PGF2
Tromboxano sintase
peroxidase
TXB2
Prostaciclina-
sintase
Isomerases
Prostanóides
5-HPETE
LTA4
LTC4
LTD4
LTE4
LTB4
LTA-sintase
LTA-hidrolase
LTC4-sintase
LTF4
5-HETE
Leucotrienos
15-Lipoxigenase
Lipoxinas A e B
12-Lipoxigenase
12- HETE
*
MEDIADORES DA INFLAMAÇÃO
PROSTANÓIDES
Estímulo fisiológico
COX-1
(constitutiva)
Estímulo inflamatório
COX-2
(induzida)
PGE2
INFLAMAÇÃO
TXA2
PGI2
PGE2
Plaquetas
Endotélio
Rim
Estômago
PGI2
Macrófagos
Endotélio
Mastócitos
PGD2
*
Papel Diferencial dos Mediadores Inflamatórios no Aumento de Permeabilidade Vascular
H
BK
C5a
LTB PG
Agentes Isolados
Agentes + PGE2
Agentes + PGE2
Depletados de PMN
Williams, T. 1980
 Polipeptídeos ou glicoproteínas
 Imunidade inata e adquirida
 Produzidas por tipos celulares variados
Quimiocinas
O que são citocinas?
Características
Evento breve e autolimitado
Sintetizadas e rapidamente secretadas em resposta a um estímulo
½ vida curta
Geralmente não armazenadas em grânulos
Características
Propriedades Gerais
Uma única citocina age sobre diferentes células
Possuem ações redundantes
Propriedades Gerais
A produção de uma provoca a síntese de outras
Propriedades Gerais
A ação de uma citocina pode interferir na ação de outra
Propriedades Gerais
Citocinas (ILs, TNFs, IFNs, CSFs, Epo)
Fatores de Crescimento (EGF, IGF, FGF)
Envolvidas
 na indução da resposta imune
 na fase efetora da resposta imune / inflamatória:
TNF- e IL-1 
cascata de citocinas secundárias: quimiocinas  e  (inflamação aguda e crônica)
IL-4, IL-10, IL-13, TGF- 
Inibem prod. quimiocinas e respostas mediadas por cél. T
Principais Grupos de Citocinas
*
Fagócitos mononucleares
Estímulo
inflamatório
IL-1
TNF
IL-8
IL-1
TNF
IL-6
IL-8
IFN-
IL-1
TNF
IL-8
IL-6
IL-1
TNF
IL-8
IL-6
IL-1
TNF
IL-8
quimiocinas
proteínas de
 fase aguda
quimiotaxia de
leucócitos
ativação de 
células inflamatórias
dor 
inflamatória
Citocinas antiinflamatórias
IL-4, IL-13, IL-10
Febre
_
Citocinas
Inibição da atividade de fagócitos e LTh1
Fatores de crescimento
Inflamação crônica
Mediadores de origem celular
*
Febre
TNF
PGs
IL-8
IL-1
Hipotálamo
Centro 
termo-regulador
 Temperatura
Citocinas
Mediadores de origem celular
*
Dor
TNF
IL-1
IL-6
IL-8
Produção de
eicosanoides
Liberação de
Aminas simpatomiméticas
Hiperalgesia
Estímulo inflamatório
Citocinas
Mediadores de origem celular
*
CO
O2
Li & Moore. Biochem Soc Trans. 35(Pt 5):1138-41, 2007
MEDIADORES GASOSOS
*
MEDIADORES GASOSOS
Características:
1- Moléculas pequenas de gás.
2- Permeável para membranas e não agem em receptores específicos da membrana.
3- São sintetizados endogenamente e enzimaticamente sobre demanda, com geração regulada.
4- Possuem funções fisiológicos definidas.
5- Função celular pode depender ou não de um segundo mensageiro.
6- Não são estocados em vesículas. 
Kasparek M.S. et al., Sugery, 455- 459, 2008. 
*
MEDIADORES GASOSOS
*
Kasparek M.S. et al., Sugery, 455- 459, 2008. 
MEDIADORES GASOSOS
HO- Heme-oxigenase
CBS – Cistationina beta-sintase
CSE – Cistationina gama-liase
*
Szabo C. Nature reviews drug discovery, 917- 935, 2007. 
MEDIADORES GASOSOS
*
MEDIADORES GASOSOS E 
EFEITOS BIOLÓGICOS
Li L et al Pharmacol Ther. Sep;123(3):386-400, 2009. 
*
 
Síntese de NO
Reação de síntese pela enzima NOS
L-arginina
 +
 O2
NOS
 NO
 +
 L-citrulina
NADPH
NADP
Geração de NO independente das NOS
Doadores de NO- nitroprussiato de sódio e nitratos
Estômago- ação de bactérias sobre nitritos
*
CÉLULA 
ENDOTELIAL
CÉLULA 
MUSCULAR 
LISA
[Ca2+]
Ca-calmodulina
Calmodulina
NOS
(inativa)
NOS
(ativa)
arginina
Citrulina + NO
+
+
Receptores
(Ach, Bk, SP etc)
Mec. que não 
envolvem receptores
RELAXAMENTO
+
GC
(basal)
GC
(ativada)
GTP
GMPc
+
Mecanismo de ação do NO
 Ativação da guanilato ciclase
*
L-Arg
 +
 O2
NOS
L-NAME
L-NoArg
L-NMMA
L-NIO
L-citrulina
 +
 NO
SNAP
Nitratos
Nitroprussiato
Guanilato ciclase
 GTP
GMPc
Fosfodiesterase 
Azul de metileno
Sildenafil
Modulação Farmacológica da NOS via NO / GMPc
-
GMP
*
 Usos Terapêuticos do NO
 Nitratos/ Nitroprussiato – Angina
SARA: efeitos benefícios do NO como vasodilatador pulmonar?
Efeitos do NO
 Controle da PA
 Controle do fluxo sangüíneo regional
 Atividade microbicida
 Neurotransmissão (SNC e periférico)
*
NO e Patologias
Sepse
 NO: atividade microbicida
 Excesso de NO: vasodilatação exagerada (hipotensão) e inibição da migração leucocitária
Aterosclerose
 Diabetes, hipercolesterolemia e tabagismo 
 
 produção de NO
 formação de ateromas
*
30
60
90
120
150
30
60
90
120
150
Efeitos da Fenilefrina na Pressão Arterial de Ratos
24 h após injeção de LPS ou PBS
Phe (nmol/kg)
30
3
10



5 min
Phe (nmol/kg)
30
3
10



PBS (24 h)
LPS (24 h)
MAP (mmHg)
Assreuy, 1999
*
Disfunção Endotelial na Aterosclerose
Ross R. N Engl J Med 1999;340:115-126.
*
Disfunção Endotelial na Aterosclerose
*
Disfunção Endotelial na Aterosclerose
Mediadores
 NO
 PGI2
 PDGF
 Angiotensina-2
 Endotelina
Mediadores
 LDL modificada
 MCP-1
 IL-8
 PDGF
 M-CSF
 Osteopontina
Mediadores
 E-selectina
 P-selectina
 ICAM-1
 VCAM-1
Mediadores
 L-selectina
 Integrinas
 PECAM
*
Disfunção Endotelial na Aterosclerose
*
Disfunção Endotelial na Aterosclerose
Mediadores
 NO
 PGI2
 PDGF
 Angiotensina-2
 Endotelina
Mediadores
 LDL modificada
 MCP-1
 IL-8
 PDGF
 M-CSF
 Osteopontina
Mediadores
 E-selectina
 P-selectina
 ICAM-1
 VCAM-1
Mediadores
 L-selectina
 Integrinas
 PECAM
*
Disfunção Endotelial na Aterosclerose
Permeabilidade Endotelial
Migração de Leucócitos
Adesão Endotelial
Adesão Leucocitária
*
Disfunção Endotelial na Aterosclerose
Mediadores
 NO
 PGI2
 PDGF
 Angiotensina-2
 Endotelina
Mediadores
 LDL modificada
 MCP-1
 IL-8
 PDGF
 M-CSF
 Osteopontina
Mediadores
 E-selectina
 P-selectina
 ICAM-1
 VCAM-1
Mediadores
 L-selectina
 Integrinas
 PECAM
*
Disfunção Endotelial na Aterosclerose
Permeabilidade Endotelial
Migração de Leucócitos
Adesão Endotelial
Adesão Leucocitária
*
Disfunção Endotelial na Aterosclerose
Mediadores
 NO
 PGI2
 PDGF
 Angiotensina-2
 Endotelina
Mediadores
 LDL modificada
 MCP-1
 IL-8
 PDGF
 M-CSF
 Osteopontina
Mediadores
 E-selectina
 P-selectina
 ICAM-1
 VCAM-1
Mediadores
 L-selectina
 Integrinas
 PECAM
*
ATEROSCLEROSE - AGRESSÃO ENDOTELIAL PERSISTENTE: INFLAMAÇÃO CRÔNICA !
Macrófagos e linfócitos T
Enzimas hidrolíticas, citocinas, quimiocinas e fatores de crescimento
Migração e proliferação de células musculares lisas
 Remodelamento arterial e capa fibrosa. 
Libby P, Ridker PM, Maseri A. Circulation 2002;105:1135-1143.
*
Migração de céls. musculares lisas
Formação de céls. espumosas
Ativação de céls. T
Aderência e agregação de plaquetas
Aderência e entrada de leucócitos
Formação da Placa Gordurosa na Aterosclerose
Ross R. N Engl J Med 1999;340:115-126.
*
Formação da Lesão Avançada e Complicada na Aterosclerose
Ross R. N Engl J Med 1999;340:115-126.
*
Placa Fibrosa Instável na Aterosclerose
Ross R. N Engl J Med 1999;340:115-126.
*
Mediadores Inflamatórios
- REVISÃO -
*
Vasodilatação
Aumento de permeabilidade vascular
Edema
Migração celular
Ativação e sensibilização de receptores da dor
Febre
Eventos na Resposta Inflamatória
*
Mediadores derivados do plasma
Cascatas complemento, fibrinolíticas, coagulação, cininas (bradicinina)
Mediadores derivados de células
Histamina, PAF, NO, citocinas, neuropeptídeos
Eicosanóides: prostanóides e leucotrienos
Mediadores da Inflamação
*
Macrófagos teciduais
Mastócitos
Células endoteliais
Leucócitos polimorfonucleares
Plaquetas
Células NK
Linfócitos T e B
Neurônios
Células de maior importância na resposta inflamatória
*
*
*
*
Psoríase (do grego psora "coceira" + -sis "ação, condição") é uma doença inflamatória crônica da pele, podendo afetar mucosas, unhas e até articulações. Cerca de 2-3% da população tem psoríase, que acomete homens e mulheres de qualquer idade, sendo frequente o seu aparecimento na terceira década de vida. É caracterizada pela presença
de lesões avermelhadas, bem delimitadas, descamativas,em qualquer parte do corpo. Apresenta período de melhora e piora ao longo da sua evolução. A psoríase pode levar a uma piora na qualidade de vida dos pacientes, devido ao preconceito das pessoas que os cercam.
É agravada por fatores psicológicos, estresse, frio, baixa umidade, ingestão de álcool e tabaco e corticosteroides. Não é contagiosa, sua causa mais frequente é genética associada a fatores psicológicos. A escolha do tratamento deve ser feita considerando-se a gravidade e a extensão do quadro clínico e do comprometimento psicoemocional.[1] Atinge 2% a 3% da população mundial sendo mais frequente em pessoas brancas (cerca de 80% dos casos) com vulnerabilidade genética.[2]
Cornelius Celsus, enciclopedista romano, prático de medicina.
*
*
*
*
*
*
*
aumentar aspectos específicos da inflamação, como:
Podem estimular liberação de outros mediadores.
Atuar sobre um ou vários tipos de células alvo.
Curta duração e efeito nocivo.
*
*
Uma vez ocorrida esse dano, há exposição da lamina propria a bacterias intestinais são capazes de sinalizar vias de receptores PAMPS 
Os TLR funcionam como receptores de reconhecimento padrão (PRR) presentes nos macrófagos, nas células dendríticas e nos neutrófilos 
São responsáveis pelo reconhecimento de padrões moleculares associados a patógenos (PAMPs), os quais são expressos por vários agentes infecciosos
*
*
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*
O mecanismo de trancitose consiste no tráfego dentro de vesículas de um lado para outro lado do exterior celular
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Initial development of cancer is to a large extent the consequence of the accumulated loss of growth constraints that govern the growth and behavior of normal cells1:
Loss of differentiated function (such as milk production by breast epithelial cells), regulated growth, and a finite number of cell divisions coordinated with programmed cell death (apoptosis)
Through activation of oncogenes and inactivation of tumor suppressor genes, cells lose these constraints, becoming progressively less dependent on exogenous growth factors and less responsive to cell cycle control and apoptotic signals
Rapid and expansive growth of cancer requires stimulation of angiogenesis.2
Generation of tumor vasculature derived from, and contiguous with, host vasculature ensures nourishment and provides a conduit for dissemination
Progression to malignancy involves tumor cell variants acquiring the ability to actively invade surrounding tissues and to enter vascular channels to effect metastasis.2
Capabilities such as production of enzymes that degrade tissue matrices and ability to localize to, and survive in, distant sites
*
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*
Polipeptídeos ou glicoproteínas produzidas em resposta a vários MO e antígenos e medeiam e regulam reações imunes e inflamatórias.
Exercem um papel importante na imunidade inata e adquirida regulando a resposta inflamatória e imunológica
São produzidas por tipos celulares variados e antigamente eram denominados
	Macrófagos  monocinas
	Linfócitos  linfocinas
Citocinas e quimiotaxia de leucócitos (quimiocinas)
*
Evento breve e autolimitado. Não são armazenadas como moléculas pré-formadas e a síntese é desencadeada por novas transcrições gênicas, um resultado da ativação celular. O mRNA das citocinas apresentam grande instabilidade e labilidade quando produzidas. Por isso há uma limitação quanto à intensidade de produção das citocinas. Contudo, a necessidade de liberação resulta em uma explosão de mediadores liberados. 
*
A ação das citocinas pode ser local ou sistêmica. A maioria age em locais próximos da célula que a produziu, podendo atuar sobre a própria célula (efeito autócrino), sobre outras células da vizinhança (efeito parácrino). Há ainda um termo chamado sinapse imunológica, que representa a açào de citocinas liberadas no momento do contato de linfócitos T e macrófagos. Em algumas situações, a alta carga de citocinas produzida permite a depuração desta do local de produção pela vasculatura e açào dessas moléculas em locais distantes, exercendo uma ação endócrina.
*
O pleiotropismo refere-se à habilidade de uma citocina de agir em diferentes tipos celulares. Isso permite a uma citocina mediar diferentes efeitos biológicos, o que limita grandemente sua modulação em termos terapêuticos, pois isso pode acarretar efeitos colaterais. Um exemplo é a interleucina-4 (IL-4) que pode induzir a proliferação celular de inúmeras células.
*
A redundância refere-se à capacidade de muitas citocinas mediarem um mesmo efeito biológico. Devido à redundância, a casual mutação de um gene de uma citocina, que pode levar à perda de funcionalidade, possivelmente não seria percebida por causa da ação de outra citocina. Um exemplo, é a açào da IL-2, Il4 e IL5 na indução da proliferação de células B.
*
As citocinas frequentemente influenciam a síntese e as ações de outras citocinas. Essa habilidade leva a um surgimento de cascatas nas quais uma segunda ou uma terceira citocina pode influenciar a atividade de primeira citocina.
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Gases de baixo peso molecular têm sido os mediadores biológicos mais estudados nos últimos 20 anos.
O (NO) é agora reconhecido como um dos mais importantes mediadores do corpo humano participando de inúmeros processos fisiológicos e patológicos.
O segundo neurotransmissor gasoso reconhecido foi o monóxido de carbono (CO) que atua similarmente ao NO. Mais recentemente o último mediador gasoso endógeno a ter sua importância reconhecida foi o sulfeto de hidrogênio. A partir daí foi adotado o termo gasostransmissores para caracterizar esses gases.
Alguns pesquisadores ainda especulam a possibilidade de outros agente gasosos poderem ocorrer naturalmente no corpo humano. Entre eles, potenciais candidatos são ...............
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