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* UNIVERSIDADE FEDERAL DO CEARÁ FACULDADE DE MEDICINA DEPARTAMENTO DE FISIOLOGIA E FARMACOLOGIA Laboratório de Farmacologia da Inflamação e do Câncer Mediadores Inflamatórios Prof. Dr. Ronaldo A. Ribeiro Módulo de Processos Patológicos Gerais * É uma resposta de proteção nos tecidos conjuntivos vascularizados para livrar o organismo da causa inicial da agressão e de suas consequências. INFLAMAÇÃO Gota Gengivite * Reação de defesa do organismo Principais objetivos da reação inflamatória Identificar e eliminar o agente agressor Realizar o reparo do tecido sobrevivente Sítio: tecidos conjuntivos vascularizados Sinais cardinais Cornelius Celsus (30 a.C. - 38 d.C.) + PERDA DA FUNÇÃO Virchow (século XIX) Processo inflamatório * Resposta inflamatória INTRODUÇÃO Estímulos deflagradores da resposta inflamatória Rubor Tumor Calor Dor perda da função (Cornelius Celsus) (Virchow) Trauma Calor Microrganismos Imunocomplexos Lesão * Componentes do processo inflamatório VASOS TECIDO CONJUNTIVO Endotélio células endoteliais células importantes circulantes no sangue Mastócitos macrófago linfócitos fibroblastos células residentes Membrana basal Colágeno lectina fibronectina proteoglicano fibras elásticas LEUCÓCITOS polimorfonucleares Neutrófilos Eosinófilos Basófilos mononucelares Monócitos Linfócitos PLAQUETAS Neurônios Fibras aferentes primárias C e A * Correspondem aos fatores químicos derivados do plasma ou células e desencadeados por estímulos inflamatórios. MEDIADORES INFLAMATÓRIOS * Mediadores Químicos da Inflamação Aminas vasoativas (Histamina, Serotonina) Peptidieos biologicamente ativos (bradicinina, sub.P) Proteases plasmáticas Metabólitos do Ácido Araquidônico (PGs, LTs, TBXs, Lipoxinas) Fator ativador de plaquetas (PAF) Citocinas (Interleucinas, Interferons, Quimiocinas, TNFs, Fat. De Crescimento Hematopoeticos e outros fatores de crescimento) Mediadores Gasosos: Óxido Nítrico, Monóxido de Carbono e Sulfeto de Hidrogênio Outros * Características dos Mediadores Químicos da Inflamação Origem plasmática ou celular. Atividade biológica – Ligação a receptores específicos de células alvo. Pode estimular liberação de outros mediadores. Atuação sobre um ou vários tipos de células alvo. Curta duração e efeito nocivo. * REAÇÃO INFLAMATÓRIA Curta duração Eventos vasculares Dilatação de vasos perm. vascular, exsudação de fluidos e proteínas plasmáticas Eventos celulares Migração de leucócitos (neutrófilos) Longa duração Presença de linfócitos e macrófagos Proliferação de vasos e tecido conjuntivo * Reações inatas Eventos vasculares Eventos celulares Resposta imune específica adquirida Celular Humoral Mediadores inflamatórios são compostos derivados do hospedeiro que são secretados por células ativadas ou derivam de cascatas plasmáticas e servem para ativar ou aumentar aspectos específicos da inflamação. Estes compostos são ditos pró-inflamatórios, significando que eles promovem inflamação. Resposta Inflamatória * Resposta imune inata Eventos vasculares: Vasodilatação Aumento de permeabilidade vascular Ativação das cascatas de mediadores plasmáticos Eventos celulares Ativação das células residentes Migração de leucócitos Resposta imune inata Resposta Inflamatória * * Receptores Toll-like (TLR) * Reconhecimento vaso Cels endoteliais Resposta imune inata Trauma microorganismos imunocomplexos Fagocitose * Linfócitos Células B Células T Fases Indução Apresentação de antígenos Expansão clonal e maturação Fase efetora Produção de anticorpos Produção de citocinas por linfócitos Th1 Ativação de células citotóxicas Inibição por drogas imunossupressoras e glicocorticoides Resposta Inflamatória Resposta imune adquirida RESPOSTA INFLAMATÓRIA VASCULAR INFLAMAÇÃO - FASE AGUDA ENDOTELIO FUGA DE PROTEÍNAS E PLASMA ROLAMENTO PERMEABILIDADE Enzimas Proteolíticas FENÔMENOS VASCULARES Estímulo nocivo FLUXO SANGÜÍNEO (estase) PERMEABILIDADE: PG, C5A, LTB4, LTC4, LTD4, LTE4, PAF, HISTAMINA, IL1 BRADICININA, SEROTONINA, IFN, TNF- VASODILATAÇÃO: PGD2, PGI2, PGE1,PGE2,NO CÉLULA ENDOTELIAL ADESÃO EVENTOS VASCULARES NA INFLAMAÇÃO EVENTOS VASCULARES NA INFLAMAÇÃO - MECANISMOS MECANISMOS DE EXTRAVASAMENTO VASCULAR NA INFLAMAÇÃO AGUDA RESPOSTA INFLAMATÓRIA CELULAR INFLAMAÇÃO - FASE AGUDA * Fagocita, mata e digere Integrinas Receptor para C3b Produtos tóxicos do O2 Enzimas proteolíticas Fagocita, mata e digere Integrinas Receptor para C3b Proteína catiônica do eosinófilo Peroxidase Proteína básica maior dos eosinófilos Eosinófilo Neutrófilo Quimiotaxia C5a LTB4 FMLP Quimiocinas (IL-8) LEUCÓCITOS POLIMORFONUCLEARES CÉLULA ENDOTELIAL FLUXO SANGUÍNEO FLUXO SANGÜÍNEO ROLAMENTO ROLAMENTO ADESÃO MIGRAÇÃO SELECTINAS INTEGRINAS e IMUNOGLOBULINAS QUIMIOCINAS ESTASE Etapas da Migração de Neutrófilos * Medula óssea Vênula Leucócito Apoptose Necrose Sobrevida Estímulo Recirculação * Recrutamento de novas células Estímulo Vênula * Tecido não inflamado * Tecido não inflamado * Tecido não inflamado * Tecido não inflamado * Estímulo inflamatório Tecido inflamado * Tecido inflamado * Tecido inflamado * Tecido inflamado * Tecido inflamado * Tecido inflamado * Tecido inflamado * Tecido inflamado * Estímulo inflamatório Captura/ rolamento Activation/ Firm adhesion Chemoattractants/ integrins Blood flow Selectins – P, E and L VLA-4 * Estímulo inflamatório Captura/ rolamento Activation/ Firm adhesion Blood flow Selectins/ VLA-4 Integrinas: CD11/CD18, VLA-4, a4b7 Ig superfamily: ICAM-1/2, VCAM-1 Molécula Endotelial P-selectina E-selectina ICAM-1 VCAM-1 GlyCAM-1 CD34 Receptor Leucocitário Sialil-Lewis X PSGL-1 Sialil-Lewis X ESL-1, PSGL-1 CD11/CD18 (integrinas) (LFA-1/Mac-1) 41 (VLA4)(integrinas) 47 (LPAM-1) L-selectina Principal Papel Rolagem (neutrófilos, monócitos,Linfócitos) Rolagem, adesão ao endotélio ativado (neutrófilos, monócitos,cel T) Adesão, parada, transmigração (todos os leucócitos) Adesão (eosinófilos, monócitos, linfócitos) Migração de linfócitos para vênulas endoteliais altas Rolagem de neutrófilos, monócitos MOLÉCULAS DE ADESÃO LEUCOCITÁRIA/ENDOTELIAL Mecanismos Gerais de Adesão de Células Endoteliais a Leucócitos Moléculas Mediadoras da Interação Endotélio-Neutrófilo * * Mediadores da Inflamação Célula Plasma Pré-form. Recém-form. Ativação complem. Ativ. Fator Hageman Histamina Serotonina Enzimas lisossomiais TNF PGs LTs PAF Citocinas NO C3a C5a C5b - 9 Sistemas cininas/BK coagulação/ fibrinolítico Mediadores Químicos * Citocinas pró-inflamatórias TNF, IL-1, IL-6 Aumento da permeabilidade vascular Exsudação do fluido contendo os componentes das Cascatas enzimáticas derivadas do plasma Células endoteliais das vênulas pós-capilares Cascata da coagulação Cascata do complemento Cascata fibrinolítica Cascata das cininas Mediadores de origem plasmática * Celulas endoteliais Integrinas Papel do endotélio vascular * Bradicinina MEDIADORES DA INFLAMAÇÃO Bradicinina * Estrutura da bradicinina e de alguns de seus antagonistas MEDIADORES DA INFLAMAÇÃO Bradicinina * Histamina Eicosanoides Prostanóides Leucotrienos Fator de ativação plaquetária (PAF) Óxido nítrico (NO) Citocinas Neuropeptídeos Mediadores de origem celular * Histamina Liberação Receptor para IgE Receptor para C3a e C5a [Ca2+] Morfina turbocurarina Hitaminase Imidazol-N-metil transferase (degradação) -adrenérgicos - + Grânulo Histamina (complexada) + Heparina + ATP Mediadores de origem celular MASTÓCITOS * MASTÓCITOS * Repouso Ativado Genes suprimidos Genes induzidos Estímulo IL-8 COX PGs NO Macrófagos Residentes “CÉLULAS DE ALARME” * FOSFOLIPÍDEOS DA MEMBRANA CELULAR Ácido araquidônico Cicloxigenase (COX) 5-Lipoxigenase Fosfolipase A2 PGG2 PGH2 PGI2 TXA2 PGE2 PGD2 PGF2 Tromboxano sintase peroxidase TXB2 Prostaciclina- sintase Isomerases Prostanóides 5-HPETE LTA4 LTC4 LTD4 LTE4 LTB4 LTA-sintase LTA-hidrolase LTC4-sintase LTF4 5-HETE Leucotrienos 15-Lipoxigenase Lipoxinas A e B 12-Lipoxigenase 12- HETE * MEDIADORES DA INFLAMAÇÃO PROSTANÓIDES Estímulo fisiológico COX-1 (constitutiva) Estímulo inflamatório COX-2 (induzida) PGE2 INFLAMAÇÃO TXA2 PGI2 PGE2 Plaquetas Endotélio Rim Estômago PGI2 Macrófagos Endotélio Mastócitos PGD2 * Papel Diferencial dos Mediadores Inflamatórios no Aumento de Permeabilidade Vascular H BK C5a LTB PG Agentes Isolados Agentes + PGE2 Agentes + PGE2 Depletados de PMN Williams, T. 1980 Polipeptídeos ou glicoproteínas Imunidade inata e adquirida Produzidas por tipos celulares variados Quimiocinas O que são citocinas? Características Evento breve e autolimitado Sintetizadas e rapidamente secretadas em resposta a um estímulo ½ vida curta Geralmente não armazenadas em grânulos Características Propriedades Gerais Uma única citocina age sobre diferentes células Possuem ações redundantes Propriedades Gerais A produção de uma provoca a síntese de outras Propriedades Gerais A ação de uma citocina pode interferir na ação de outra Propriedades Gerais Citocinas (ILs, TNFs, IFNs, CSFs, Epo) Fatores de Crescimento (EGF, IGF, FGF) Envolvidas na indução da resposta imune na fase efetora da resposta imune / inflamatória: TNF- e IL-1 cascata de citocinas secundárias: quimiocinas e (inflamação aguda e crônica) IL-4, IL-10, IL-13, TGF- Inibem prod. quimiocinas e respostas mediadas por cél. T Principais Grupos de Citocinas * Fagócitos mononucleares Estímulo inflamatório IL-1 TNF IL-8 IL-1 TNF IL-6 IL-8 IFN- IL-1 TNF IL-8 IL-6 IL-1 TNF IL-8 IL-6 IL-1 TNF IL-8 quimiocinas proteínas de fase aguda quimiotaxia de leucócitos ativação de células inflamatórias dor inflamatória Citocinas antiinflamatórias IL-4, IL-13, IL-10 Febre _ Citocinas Inibição da atividade de fagócitos e LTh1 Fatores de crescimento Inflamação crônica Mediadores de origem celular * Febre TNF PGs IL-8 IL-1 Hipotálamo Centro termo-regulador Temperatura Citocinas Mediadores de origem celular * Dor TNF IL-1 IL-6 IL-8 Produção de eicosanoides Liberação de Aminas simpatomiméticas Hiperalgesia Estímulo inflamatório Citocinas Mediadores de origem celular * CO O2 Li & Moore. Biochem Soc Trans. 35(Pt 5):1138-41, 2007 MEDIADORES GASOSOS * MEDIADORES GASOSOS Características: 1- Moléculas pequenas de gás. 2- Permeável para membranas e não agem em receptores específicos da membrana. 3- São sintetizados endogenamente e enzimaticamente sobre demanda, com geração regulada. 4- Possuem funções fisiológicos definidas. 5- Função celular pode depender ou não de um segundo mensageiro. 6- Não são estocados em vesículas. Kasparek M.S. et al., Sugery, 455- 459, 2008. * MEDIADORES GASOSOS * Kasparek M.S. et al., Sugery, 455- 459, 2008. MEDIADORES GASOSOS HO- Heme-oxigenase CBS – Cistationina beta-sintase CSE – Cistationina gama-liase * Szabo C. Nature reviews drug discovery, 917- 935, 2007. MEDIADORES GASOSOS * MEDIADORES GASOSOS E EFEITOS BIOLÓGICOS Li L et al Pharmacol Ther. Sep;123(3):386-400, 2009. * Síntese de NO Reação de síntese pela enzima NOS L-arginina + O2 NOS NO + L-citrulina NADPH NADP Geração de NO independente das NOS Doadores de NO- nitroprussiato de sódio e nitratos Estômago- ação de bactérias sobre nitritos * CÉLULA ENDOTELIAL CÉLULA MUSCULAR LISA [Ca2+] Ca-calmodulina Calmodulina NOS (inativa) NOS (ativa) arginina Citrulina + NO + + Receptores (Ach, Bk, SP etc) Mec. que não envolvem receptores RELAXAMENTO + GC (basal) GC (ativada) GTP GMPc + Mecanismo de ação do NO Ativação da guanilato ciclase * L-Arg + O2 NOS L-NAME L-NoArg L-NMMA L-NIO L-citrulina + NO SNAP Nitratos Nitroprussiato Guanilato ciclase GTP GMPc Fosfodiesterase Azul de metileno Sildenafil Modulação Farmacológica da NOS via NO / GMPc - GMP * Usos Terapêuticos do NO Nitratos/ Nitroprussiato – Angina SARA: efeitos benefícios do NO como vasodilatador pulmonar? Efeitos do NO Controle da PA Controle do fluxo sangüíneo regional Atividade microbicida Neurotransmissão (SNC e periférico) * NO e Patologias Sepse NO: atividade microbicida Excesso de NO: vasodilatação exagerada (hipotensão) e inibição da migração leucocitária Aterosclerose Diabetes, hipercolesterolemia e tabagismo produção de NO formação de ateromas * 30 60 90 120 150 30 60 90 120 150 Efeitos da Fenilefrina na Pressão Arterial de Ratos 24 h após injeção de LPS ou PBS Phe (nmol/kg) 30 3 10 5 min Phe (nmol/kg) 30 3 10 PBS (24 h) LPS (24 h) MAP (mmHg) Assreuy, 1999 * Disfunção Endotelial na Aterosclerose Ross R. N Engl J Med 1999;340:115-126. * Disfunção Endotelial na Aterosclerose * Disfunção Endotelial na Aterosclerose Mediadores NO PGI2 PDGF Angiotensina-2 Endotelina Mediadores LDL modificada MCP-1 IL-8 PDGF M-CSF Osteopontina Mediadores E-selectina P-selectina ICAM-1 VCAM-1 Mediadores L-selectina Integrinas PECAM * Disfunção Endotelial na Aterosclerose * Disfunção Endotelial na Aterosclerose Mediadores NO PGI2 PDGF Angiotensina-2 Endotelina Mediadores LDL modificada MCP-1 IL-8 PDGF M-CSF Osteopontina Mediadores E-selectina P-selectina ICAM-1 VCAM-1 Mediadores L-selectina Integrinas PECAM * Disfunção Endotelial na Aterosclerose Permeabilidade Endotelial Migração de Leucócitos Adesão Endotelial Adesão Leucocitária * Disfunção Endotelial na Aterosclerose Mediadores NO PGI2 PDGF Angiotensina-2 Endotelina Mediadores LDL modificada MCP-1 IL-8 PDGF M-CSF Osteopontina Mediadores E-selectina P-selectina ICAM-1 VCAM-1 Mediadores L-selectina Integrinas PECAM * Disfunção Endotelial na Aterosclerose Permeabilidade Endotelial Migração de Leucócitos Adesão Endotelial Adesão Leucocitária * Disfunção Endotelial na Aterosclerose Mediadores NO PGI2 PDGF Angiotensina-2 Endotelina Mediadores LDL modificada MCP-1 IL-8 PDGF M-CSF Osteopontina Mediadores E-selectina P-selectina ICAM-1 VCAM-1 Mediadores L-selectina Integrinas PECAM * ATEROSCLEROSE - AGRESSÃO ENDOTELIAL PERSISTENTE: INFLAMAÇÃO CRÔNICA ! Macrófagos e linfócitos T Enzimas hidrolíticas, citocinas, quimiocinas e fatores de crescimento Migração e proliferação de células musculares lisas Remodelamento arterial e capa fibrosa. Libby P, Ridker PM, Maseri A. Circulation 2002;105:1135-1143. * Migração de céls. musculares lisas Formação de céls. espumosas Ativação de céls. T Aderência e agregação de plaquetas Aderência e entrada de leucócitos Formação da Placa Gordurosa na Aterosclerose Ross R. N Engl J Med 1999;340:115-126. * Formação da Lesão Avançada e Complicada na Aterosclerose Ross R. N Engl J Med 1999;340:115-126. * Placa Fibrosa Instável na Aterosclerose Ross R. N Engl J Med 1999;340:115-126. * Mediadores Inflamatórios - REVISÃO - * Vasodilatação Aumento de permeabilidade vascular Edema Migração celular Ativação e sensibilização de receptores da dor Febre Eventos na Resposta Inflamatória * Mediadores derivados do plasma Cascatas complemento, fibrinolíticas, coagulação, cininas (bradicinina) Mediadores derivados de células Histamina, PAF, NO, citocinas, neuropeptídeos Eicosanóides: prostanóides e leucotrienos Mediadores da Inflamação * Macrófagos teciduais Mastócitos Células endoteliais Leucócitos polimorfonucleares Plaquetas Células NK Linfócitos T e B Neurônios Células de maior importância na resposta inflamatória * * * * Psoríase (do grego psora "coceira" + -sis "ação, condição") é uma doença inflamatória crônica da pele, podendo afetar mucosas, unhas e até articulações. Cerca de 2-3% da população tem psoríase, que acomete homens e mulheres de qualquer idade, sendo frequente o seu aparecimento na terceira década de vida. É caracterizada pela presença de lesões avermelhadas, bem delimitadas, descamativas,em qualquer parte do corpo. Apresenta período de melhora e piora ao longo da sua evolução. A psoríase pode levar a uma piora na qualidade de vida dos pacientes, devido ao preconceito das pessoas que os cercam. É agravada por fatores psicológicos, estresse, frio, baixa umidade, ingestão de álcool e tabaco e corticosteroides. Não é contagiosa, sua causa mais frequente é genética associada a fatores psicológicos. A escolha do tratamento deve ser feita considerando-se a gravidade e a extensão do quadro clínico e do comprometimento psicoemocional.[1] Atinge 2% a 3% da população mundial sendo mais frequente em pessoas brancas (cerca de 80% dos casos) com vulnerabilidade genética.[2] Cornelius Celsus, enciclopedista romano, prático de medicina. * * * * * * * aumentar aspectos específicos da inflamação, como: Podem estimular liberação de outros mediadores. Atuar sobre um ou vários tipos de células alvo. Curta duração e efeito nocivo. * * Uma vez ocorrida esse dano, há exposição da lamina propria a bacterias intestinais são capazes de sinalizar vias de receptores PAMPS Os TLR funcionam como receptores de reconhecimento padrão (PRR) presentes nos macrófagos, nas células dendríticas e nos neutrófilos São responsáveis pelo reconhecimento de padrões moleculares associados a patógenos (PAMPs), os quais são expressos por vários agentes infecciosos * * * * * * * * O mecanismo de trancitose consiste no tráfego dentro de vesículas de um lado para outro lado do exterior celular * * * * * * * * * * * * * * * * * * * * * * * * * * Initial development of cancer is to a large extent the consequence of the accumulated loss of growth constraints that govern the growth and behavior of normal cells1: Loss of differentiated function (such as milk production by breast epithelial cells), regulated growth, and a finite number of cell divisions coordinated with programmed cell death (apoptosis) Through activation of oncogenes and inactivation of tumor suppressor genes, cells lose these constraints, becoming progressively less dependent on exogenous growth factors and less responsive to cell cycle control and apoptotic signals Rapid and expansive growth of cancer requires stimulation of angiogenesis.2 Generation of tumor vasculature derived from, and contiguous with, host vasculature ensures nourishment and provides a conduit for dissemination Progression to malignancy involves tumor cell variants acquiring the ability to actively invade surrounding tissues and to enter vascular channels to effect metastasis.2 Capabilities such as production of enzymes that degrade tissue matrices and ability to localize to, and survive in, distant sites * * * * * * * * * * * * Polipeptídeos ou glicoproteínas produzidas em resposta a vários MO e antígenos e medeiam e regulam reações imunes e inflamatórias. Exercem um papel importante na imunidade inata e adquirida regulando a resposta inflamatória e imunológica São produzidas por tipos celulares variados e antigamente eram denominados Macrófagos monocinas Linfócitos linfocinas Citocinas e quimiotaxia de leucócitos (quimiocinas) * Evento breve e autolimitado. Não são armazenadas como moléculas pré-formadas e a síntese é desencadeada por novas transcrições gênicas, um resultado da ativação celular. O mRNA das citocinas apresentam grande instabilidade e labilidade quando produzidas. Por isso há uma limitação quanto à intensidade de produção das citocinas. Contudo, a necessidade de liberação resulta em uma explosão de mediadores liberados. * A ação das citocinas pode ser local ou sistêmica. A maioria age em locais próximos da célula que a produziu, podendo atuar sobre a própria célula (efeito autócrino), sobre outras células da vizinhança (efeito parácrino). Há ainda um termo chamado sinapse imunológica, que representa a açào de citocinas liberadas no momento do contato de linfócitos T e macrófagos. Em algumas situações, a alta carga de citocinas produzida permite a depuração desta do local de produção pela vasculatura e açào dessas moléculas em locais distantes, exercendo uma ação endócrina. * O pleiotropismo refere-se à habilidade de uma citocina de agir em diferentes tipos celulares. Isso permite a uma citocina mediar diferentes efeitos biológicos, o que limita grandemente sua modulação em termos terapêuticos, pois isso pode acarretar efeitos colaterais. Um exemplo é a interleucina-4 (IL-4) que pode induzir a proliferação celular de inúmeras células. * A redundância refere-se à capacidade de muitas citocinas mediarem um mesmo efeito biológico. Devido à redundância, a casual mutação de um gene de uma citocina, que pode levar à perda de funcionalidade, possivelmente não seria percebida por causa da ação de outra citocina. Um exemplo, é a açào da IL-2, Il4 e IL5 na indução da proliferação de células B. * As citocinas frequentemente influenciam a síntese e as ações de outras citocinas. Essa habilidade leva a um surgimento de cascatas nas quais uma segunda ou uma terceira citocina pode influenciar a atividade de primeira citocina. * * * * * * * * Gases de baixo peso molecular têm sido os mediadores biológicos mais estudados nos últimos 20 anos. O (NO) é agora reconhecido como um dos mais importantes mediadores do corpo humano participando de inúmeros processos fisiológicos e patológicos. O segundo neurotransmissor gasoso reconhecido foi o monóxido de carbono (CO) que atua similarmente ao NO. Mais recentemente o último mediador gasoso endógeno a ter sua importância reconhecida foi o sulfeto de hidrogênio. A partir daí foi adotado o termo gasostransmissores para caracterizar esses gases. Alguns pesquisadores ainda especulam a possibilidade de outros agente gasosos poderem ocorrer naturalmente no corpo humano. Entre eles, potenciais candidatos são ............... * * * * * * * * * * * * * * * * * * * * * * * * * * * * * * *
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