Patologia Resumo Robbins 14 Doenças de leucócitos, linfonodos, baço e timo

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Doença de leucócitos, linfonodos, baço e timo
Resumo – Patologia dos sistemas de órgãos
Robbins
 Patologia 
	 Os distúrbios leucocitários podem ser classificados em duas amplas categorias: distúrbios proliferativos, nos quais há uma expansão dos leucócitos, e leucopenias, definidas como uma deficiência de leucócitos. As proliferações leucocitárias podem ser reativas ou neoplásicas. Uma vez que a principal função dos leucócitos é a defesa do hospedeiro, proliferações reativas em resposta a uma doença subjacente, frequentemente microbiana, são relativamente comuns. Transtornos neoplásicos, apesar de menos frequentes, são muito mais importantes clinicamente. Na discussão a seguir, primeiro são descritos os estados leucopênicos, resumindo os distúrbios reativos comuns, e depois serão abordados um pouco mais detalhadamente as proliferações malignas dos leucócitos.
 Leucopenia
	 O número de leucócitos circulantes pode ser notavelmente reduzido em uma variedade de doenças. Uma contagem de leucócitos anormalmente baixa (leucopenia) geralmente resulta de números reduzidos de neutrófilos (neutropenia, granulocitopenia). A linfopenia é menos comum; além da associação com doenças de imuno-deficiência congênitas, ela é mais comumente observada em determinadas condições, como em infecções por HIV avançadas, subsequentes a terapia com glico-corticoides ou drogas cito-tóxicas, em doenças auto-imunes, desnutrições e infecções virais agudas específicas. 
 
 Proliferações reativas (inflamatórias) de leucócitos e linfonodos
 Proliferações neoplásicas de leucócitos
	 As doenças proliferativas malignas constituem o transtorno mais importante de leucócitos. Estas doenças podem ser classificadas em várias categorias:
 
As neoplasias linfoides formam um grupo de entidades diversificado. Em muitos casos, mas não em todos, o fenótipo das células neoplásicas se assemelha àquele de um determinado estágio de diferenciação linfocítica normal, e este aspecto é utilizado no diagnóstico e na classificação desses transtornos.
As neoplasias mieloides surgem de células-tronco hematopoéticas que dão origem a células da linhagem mieloide (i.e., eritroide, granulocítica e/ou trombocítica). São reconhecidas três categorias de neoplasias mieloides: leucemia mieloide aguda, na qual há o acúmulo de células progenitoras imaturas na medula óssea; síndromes mielo-displásicas, associadas a hematopoese deficiente e consequentes citopenias no sangue periférico; e doenças mielo-proliferativas crônicas, nas quais a produção aumentada de um ou mais elementos mieloides diferenciados (e.g., granulócitos) leva geralmente a uma contagem elevada no sangue periférico.
As histiocitoses são lesões proliferativas incomuns de macrófagos e células dendríticas. Apesar de “histiócito” (literalmente, célula de tecido”) ser um termo morfológico obsoleto, ainda é frequentemente utilizado par células da linhagem dendrítica ou de macrófagos. Raramente os tumores “histiocíticos” se apresentam como massas semelhantes a linomas malignos. Uma categoria especial de células dendríticas imaturas, denominadas células de Langerhans, dá origem a uma gama de transtornos neoplásicos, incluindo alguns que se comportam como tumores malignos disseminados, e outros que se manifestam como proliferações benignas localizadas. Esse grupo é denominado histiocitoses de células de Langerhans. 
 Baço
 Normal
	 O baço está para o sistema circulatório assim omo os linfonodos estão ara o sistema linfático. Entre suas funções está a filtragem de todas as partículas estranhas da corrente sanguínea, incluindo células do sangue obsoletas e lesionadas, e a participação na resposta imune contra antígenos provenientes do sangue. Projetado adequadamente para essas funções, o baço é um importante reservatório de células fagocíticas mono-nucleares na polpa vermelha, e de células linfoides na polpa branca. Normalmente pesa cerca de 150g no adulto, tendo em torno de 12cm de comprimento, 7cm de largura e 3cm de espessura. O baço é envolto por uma cápsula de tecido conjuntivo, fina, brilhante e cinza-azulada, através da qual o parênquima esplênico friável vermelho-escuro é visível. A superfície de corte do baço é pontilhada por nodulações cinzas: os folículos esplênicos ou de Malpighi da polpa branca. A polpa branca consiste em agregações de células linfoides que circundam artérias esplênicas de tamanho médio. Um corte transversal de uma destas artérias revela um colar que as envolve, as chamadas bainhas linfáticas peri-arteriolares. Em alguns pontos essas bainhas linfáticas se expandem, geralmente em um dos lados da artéria, formando o nódulos linfoides compostos principalmente por linfócitos B. Ao ocorrer a estimulação antigênica, os centros germinativos típicos se formam no interior dessas regiões de células B. Finalmente, o sistema arterial termina em finas arteríolas peniciladas revestidas por um fino manto de linfócitos, que desaparece completamente á medida que esses vasos entram na polpa vermelha.
 	A polpa vermelha do baço é atravessada por numerosos sinusoides vasculares de parede fina, separados por cordões esplênicos ou “cordões de Billroth”. O revestimento endotelial do sinusoide é do tipo aberto ou descontínuo, permitindo a passagem de células do sangue entre os sinusoides e os cordões. Os cordões esplênicos têm aspecto esponjoso, consistindo em um labirinto de macrófagos fracamente conectados através de longas projeções dendríticas, criando um filtro físico e funcional, através do qual o sangue flui lentamente.
 	Ao atravessar a polpa vermelha, o sangue pode tomar dois caminhos para atingir as veias esplênicas. Uma parte passa através de capilares para atingir os cordões esplênicos, de onde sera gradualmente filtrado para os sinusoides esplênicos, para atingir as veias; essa é a chamada circulação aberta ou de compartimento lento. No outro caminho o sangue passa diretamente dos capilares para as veias esplênicas. Esse “circuito fechado” é compreensivelmente o compartimento com maior velocidade de fluxo sanguíneo. Ainda que apenas uma pequena fração do sangue que perfunde o baço em um dado instante siga a rota “aberta”, durante o período de um dia, todo o volume do sangue passa pelos leitos de filtragem dos cordões esplênicos, onde ocorre uma “triagem” feita pelos macrófagos sinusoidais, particularmente sensíveis e eficientes.
 	A maior parte das alterações anatômicas no baço são aumentos de tamanho causados por doenças sistêmicas que exacerbam algum aspecto da função esplênica normal. Essas funções podem ser divididas em quatro categorias:
 
A remoção de elementos indesejáveis do sangue por fagocitose esplênica nos cordões é uma importante função. Como se sabe, 1/120 avos de todas as hemácias são removidas diariamente pelos fagócitos do sistema fagocítico mono-nuclear. Isso resulta em uma remoção de cerca de 200 bilhões de hemácias por dia em um adulto de 70kg, das quais 50% são fagocitadas no baço. Os fagócitos esplênicos também são notavelmente eficientes em selecionar hemácias e leucócitos danificados, hemácias tornadas estranhas pelo revestimento de anticorpos e hemácias anormais encontradas em várias anemias hemolíticas hereditárias (e.g., esferocitose hereditária). As hemácias sofrem deformações extremas durante a passagem dos cordões para os sinusoides. Em situações em que a elasticidade da hemácia encontra-se diminuída, elas ficam retidas no interior dos cordões, sendo mais prontamente fagocitadas pelos macrófagos do cordão. Os macrófagos esplênicos também são responsáveis por formação de orifícios nas hemácias, processo em que as inclusões das hemácias, como os corpos de Heinz, são cuidadosamente excisados. Os fagócitos esplênicos também removem ativamente outros materiais particulados do sangue, como bactérias, restos celulares e macro-moléculas produzidas por alguns erros inatos do metabolismo (e..g, doença de Gaucher, doença de Niemann-Pick).
O baço é um dos principais órgãos secundáriosdo sistema imune. As células dendríticas na bainha linfática peri-arteriolar capturam antígenos e os apresentam aos linfócitos T. As células T e B interagem nas margens dos folículos da polpa branca, estimulando a geração de plasmócitos secretores de anticorpos, encontrados principalmente no interior dos seios na polpa vermelha.
O baço pode ser uma fonte de células hematopoéticas. A hematopoese esplênica é normalmente interrompida antes do nascimento, mas em casos de anemia grave a hematopoese esplênica extra-medular ode ser reativada. 
Por conta de sua abundante vascularização e lenta circulação, o baço sequestra elementos do sangue. Em animais com baços contráteis, como o cachorro, esses elementos podem ser mobilizados, constituindo assim um estoque de reserva. No entanto, o baço humano não é contrátil, o que limita seu funcionamento nesse aspecto. Em humanos, o baço contém apenas cerca de 30% a 40% da massa total de plaquetas do corpo. Com a espleno-megalia, até 80% a 90% da massa total de plaquetas pode estar isolada nos interstícios da polpa vermelha, produzindo trombo-citopenia. De maneira semelhante, o baço aumentado pode imobilizar um número de leucócitos suficiente para induzir leucopenia.
	 Apesar das diferentes funções do baço, o funcionamento esplênico deficiente resultante de esplenectomia ou auto-esplenectomia por infarto (como na anemia falciforme) apresenta uma manifestação clínica importante: elevada suscetibilidade a infecções disseminadas por bactérias capsuladas, como pneumococos, menigococos e Haemophilus influenzae. A diminuição das funções de filtragem e produção de anticorpos do baço provavelmente contribui para essas infecções, o que frequentemente causa sepse fatal em indivíduos asplênicos. 
 Patologia 
	 Sendo a maior unidade do sistema fagocítico mono-nuclear, o baço está envolvido em todas as inflamações sistêmicas, transtornos hematopoéticos generalizados e muitos distúrbios metabólicos. Em todas essas doenças o baço é aumentado, e esta é a principal manifestação de transtornos envolvendo esse órgão. Raramento o baço é o local primário da doença.
 Esplenomegalia
	 O aumento esplênico pode ser um importante indício diagnóstico da existência de alguma doença subjacente, mas a própria esplenomegalia pode também causar problemas. Quando suficientemente aumentado, o baço causa uma sensação de tração no quadrante superior esquerdo e desconforto após comer, por exercer pressão no estômago. Além disso, seu aumento pode provocar o isolamento de números significativos de elementos do sangue. Isso acarreta uma síndrome conhecida como hiper-esplenismo, que se caracteriza pela tríade (1) espleno-megalia; (2) anemia, leucopenia, trombo-citopenia ou qualquer combinação destas, associada a hiper-plasia dos precursores medulares do tipo celular deficiente; e (3) correção da citopenia(s) do sangue por esplenectomia. A causa provável das citopenias nesta síndrome é o elevado sequestro dos elementos do sangue, e a consequente elevação na fagocitose por macrófagos esplênicos.
 
Neoplasias
	 O acometimento neoplásico do baço é raro, exceto em tumores do sistema linfo-hematopoético. Quando presentes, provocam espleno-megalia. Os seguintes tipos de tumores benignos podem surgir no baço: fibromas, osteomas, condromas, linfangiomas e hemangiomas. Esses dois últimos sã os mais comuns, sendo frequentemente do tipo cavernoso. Alguns dos hemangiomas são provavelmente mais corretamente classificados como hamartomas do que neoplasias. O comprometimento esplênico ocorre em uma variedade de neoplasias linfoides e mieloides.
 Anomalias congênitas
	 A ausência completa do baço é rara, e está geralmente associada a outras anormalidades congênitas, como situs inversus e mal-formações cardíacas. A hipo-plasia é um achado mais comum.
 	Baços acessórios (esplenículos) são comuns, podendo ser únicos ou múltiplos, e sã encontrados em cerca de um quinto a um terço de todos os exames post-mortem. São estruturas pequenas e esféricas, histológica e funcionalmente idênticas ao baço normal, e reagindo a diversos estímulos da mesma maneira. Estão geralmente localizados no ligamento gastro-esplênico ou na cauda do pâncreas, mas algumas vezes estão situados no omento ou mesentério do intestino grosso ou delgado. Os baços acessórios podem ser de grande importância clínica. Em alguns transtornos hematológicos, como esferocitose hereditária e púrpura trombo-citopênica idiopática, a esplenectomia é um método-padrão de tratamento. Se um dos baços acessórios passar despercebido, os benefícios da remoção do baço definitivo poderão ser em vão.
 Ruptura
	 A ruptura esplênica é geralmente causada por uma lesão contusa ou golpes fortes. É bastante rara na ausência de trauma aparente. Essas “rupturas espontâneas” nunca ocorrem em baços verdadeiramente normais, pois geralmente surgem como consequência de pequenos danos físicos a baços que já se encontravam em estado frágil, em função de alguma condição subjacente. As condições mais comuns que tornam o indivíduo mais propenso a sofrer ruptura esplênica são mono-nucleose infecciosa, malária, febre tifoide e neoplasias linfoides. Essa diferentes entidades podem causar aumento esplênico acelerado, resultante em uma cápsula esplênica tensionada, fina e suscetível á ruptura. Esse evento dramático geralmente é seguido de uma hemorragia intra-peritoneal extensa, por vezes maciça, que deve ser tratada imediatamente por esplenectomia, evitando assim a morte por perda de sangue e choque. A ruptura espontânea de baços aumentados de maneira crônica é menos provável, por causa da fibrose reativa que reforça a cápsula e a polpa. 
 
 Timo 
 Normal
 	Originalmente tido como um órgão de pouca evidência situado no mediastino, o timo assumiu um papel de destaque na imunidade mediada por células. Os interesses, nessa descrição, se concentram na própria glândula.
 	O timo, assim como o par inferior de glândulas para-tireoides, deriva embriologicamente do terceiro par de bolsas faríngeas, e inconstantemente, do quarto par. Não é surpreendente que uma ou duas para-tireoides ocasionalmente fiquem envoltas pela cápsula do timo, uma aberração que persegue os cirurgiões. O timo, ou uma porção dele, pode ser encontrado em locais ectópicos no pescoço ou na superfície pleural. Ao nascimento, o timo pesa de 10 a 35g; ele continua a crescer em tamanho até a puberdade, quando atinge um peso máximo de 20 a 50g. Daí em diante, passa a sofrer uma atrofia crescente, tendo pouco mais de 5 a 15g nos indivíduos mais velhos. Essa involução relacionada com a idade é acompanhada da substituição do parênquima tímico por tecido fibro-gorduroso. A taxa de crescimento tímico em crianças e a involução nos adultos são extremamente variáveis, sendo, portanto, difícil determinar o peso apropriado para a idade. O timo pode também involuir em crianças e adultos jovens como resposta a episódios de estresse profundo, incluindo infecção por HIV.
 	O timo desenvolvido completamente possui o formato de uma pirâmide, sendo integralmente encapsulado e composto por dois lobos fusionados. Extensões fibrosas da cápsula dividem os lobos em numerosos lóbulos, cada um tendo uma camada cortical mais externa envolvendo a medula central. Uma diversidade de tipos celulares ocupa o timo, mas as células epiteliais tímicas e os linfócitos imaturos da linhagem de células T predominam. Logo abaixo da cápsula, as células epiteliais estão dispostas em uma fileira quase contínua, mas na região mais profunda do córtex se organizam em uma frouxa rede, no interior da qual os linfócitos de desenvolvem e amadurecem. Essas células epiteliais corticais possuem abundante citoplasma e pálidos núcleos vesiculares, cm cromatina fina dividida e apenas um pequeno nucléolo; as extensões citoplasmáticas entram em contato com as células adjacentes. Por outro lado, as células epiteliais da medula estão aglomeradas de forma mais densa; podem estar organizadas em feixes, comnúcleos ovais e corados em escuro; e possuem apenas um citoplasma escasso, desprovido de projeções inter-conectantes. Espirais dessas células formam os corpúsculos de Hassal, com seus característicos centros queratinizados.
 	Uma vez mais amadurecidas, as células progenitoras originárias da medula óssea migram para o timo, onde dão origem a células T maduras que são exportadas para a periferia. A produção tímica das células T decresce lentamente durante a idade adulta, á medida que o órgão se atrofia.
 	Além de timócitos e células epiteliais, macrófagos, células dendríticas, uma pequena população de linfócitos B, poucos neutrófilos e eosinófilos e células mioides dispersas (semelhantes a células musculares) são encontrados no interior do timo. As células mioides são de especial interesse porque o timo possui uma relação pouco clara com a miastenia grave, uma doença músculo-esquelética de origem imune.
 Patologia
	 Lesões morfológicas no timo estão associadas a uma diversidade de condições sistêmicas, variando desde condições imunes até hematológicas e neoplásicas. Felizmente, as alterações no interior do próprio timo são relativamente limitadas, e podem ser adequadamente consideradas seguindo-se as seguintes denominações: (1) doenças do desenvolvimento, (2) hiper-plasia tímica, e (3) timomas.
 Doenças do desenvolvimento
	 A hipo-plasia ou a aplasia tímica são vistas na síndrome de DiGeorge, acompanhadas de defeitos no desenvolvimento das para-tireoides. A síndrome de DiGeorge se caracteriza por graves deficiências na imunidade mediada por células, e por hipo-paratireoidismo variável. A síndrome de DiGeorge está frequentemente associada a outros distúrbios no desenvolvimento, como parte da síndrome de deleção do 22q11.
 	Cistos tímicos isolados são lesões incomuns, geralmente descobertas por acaso no post-mortem ou durante cirurgias. Eles raramente ultrapassam 4cm de diâmetro, podendo ser esféricos ou ramificados, e estão revestidos por um epitélio colunar. O conteúdo líquido pode ser seroso ou mucinoso, e são frequentemente modificados por hemorragia. 
 	Enquanto os cistos isolados não são importantes clinicamente, as massas neoplásicas tímicas (independentemente de sua origem) estão frequentemente associadas a cistos que possivelmente se desenvolvem em consequência de deformação e compressão do timo normal adjacente. Dessa maneira, a presença de uma lesão cística tímica em um paciente sintomático deve justificar uma pesquisa abrangente por neoplasias, principalmente linfomas ou timomas.
 Hiper-plasia tímica
	 O termo “hiper-plasia tímica” é um pouco equivocado, uma vez que se refere, em geral, á aparência dos folículos linfoides no interior do timo, um estado que é denominado hiper-plasia folicular tímica. Os folículos linfoides são semelhantes a centros germinativos reativos e contêm predominantemente linfócitos B, que estão presentes apenas em pequenos números no timo normal. Ainda que a hiper-plasia folicular tímica possa ocorrer em vários estados imunológicos e inflamatórios crônicos, ela é mais frequentemente encontrada na miastenia grave, estando presente em cerca de 65% a 75% dos casos. Alterações tímicas semelhantes são algumas vezes encontradas na doença de Graves, no lúpus eritematoso sistêmico, em escleroderma e artrite reumatoide, bem como em outras doenças auto-imunes.
 
 Timomas
 	Uma diversidade de neoplasias pode surgir no timo – tumores de células germinativas, linfomas e carcinoides, assim como outros tipos – mas a designação “timoma” é limitada a tumores de células epiteliais tímicas. Esses tumores tipicamente apresentam também um contexto de células T imaturas (timócitos).
 	Os timomas foram classificados e re-classificados numa tentativa de criar sub-grupos com aplicação clínica e prognóstica. Não procuramos apresentar aqui diversas classificações; iremos recorrer a uma que possui as qualidades da simplicidade e aplicação clínica. De acordo com esta abordagem, os timomas podem ser divididos nas seguintes categorias:
 
Timoma benigno ou encapsulado: citológica e biologicamente benignos
Timoma maligno:
Tipo I, também chamado timoma invasivo: benigno citologicamente, mas biologicamente agressivo, capaz de invasão local e, raramente, propagação distante;
Tipo II, também chamado “carcinoma tímico”: citologicamente maligno, com todas as características biológicas do câncer
 Todas as categorias, benignas ou malignas, são de tumores de adultos, geralmente com mais de 40 anos de idade, sendo rara a ocorrência em crianças. Homens e mulheres são igualmente afetados. A maior parte surge no mediastino superior anterior, mas algumas vezes pode ocorrer no pescoço, tireoide, hilo pulmonar ou em outros locais. Não são comuns no mediastino posterior. Eles respondem por apenas 20% a 30% dos tumores no mediastino ântero-superior, uma vez que esta é também uma região propícia ao linfoma de Hodgkin do tipo esclerose nodular, e algumas formas de linfoma não-Hodgkin.
 Curso clínico: Cerca de 40% dos timomas são levados a atenção médica por causa dos sintomas originados de lesões em estruturas mediastinais, e outros 30% a 45% recebem atenção por sua associação com a miastenia grave. Os restantes são descobertos por acaso durante exames por imagem ou cirurgias cardíacas. Além da miastenia grave, outras síndromes para-neoplásicas, como a hipo-gama-globulinemia adquirida, aplasia eritrocitária pura, doença de Graves, anemia perniciosa, dermato-miosite-polimiosite e síndrome de Cushing podem ser vistas. A base dessas associações ainda é desconhecida, mas os timócitos que surgem no interior de timomas dão origem a células CD4+ e CD8+ de longa duração, e timomas corticais ricos em timócitos são mais propensos a estarem associados a doenças auto-imunes. Assim, é possível que essas anomalias na seleção ou na “educação” das células T no ambiente alterado da neoplasia contribuam para o desenvolvimento de doenças auto-imunes.