Resumo Fígado e vias biliares

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O fígado e as vias biliares
Resumo – Patologia dos sistemas de órgãos
Robbins
Fígado
 
 Patologia
 
 Características gerais das doenças hepáticas
 	O fígado é vulnerável a uma ampla variedade de insultos metabólicos, tóxicos, microbianos, circulatórios e neoplásicos. As doenças primárias dominantes do fígado são hepatite viral, hepatopatia alcoólica e carcinoma hepato-celular. Mais frequentemente, o dano hepático é secundário a algumas das doenças mais comuns em humanos, como descompensação cardíaca, câncer disseminado e infecções extra-hepáticas. A enorme reserva funcional do fígado mascara o impacto clínico da lesão hepática inicial. Entretanto, com a progressão de uma doença difusa ou a interrupção estratégica do fluxo biliar, as consequências da função hepática transtornada tornam-se ameaçadoras á vida.
 	Com a rara exceção da insuficiência hepática fulminante, a doença do fígado é um processo insidioso no qual os sintomas de descompensação hepática podem ocorre semanas, meses ou mesmo anos depois do início da lesão. Muitas vezes, há um longo intervalo entre a instalação (ou início) da doença e a sua detecção. Em contraposição, o fígado pode ser lesado e curar-se sem detecção clínica. Por isso, os pacientes com anormalidades hepáticas que são encaminhados a especialistas e doenças do fígado têm, mais frequentemente, doença hepática crônica. Estudos recentes de vigilância nos Estados Unidos documentam uma incidência anual de doença hepática crônica recém-diagnosticada de 72,3 por 100.000 da população. Mais da metade (57%) dos pacientes tem infecção viral pela hepatite C, seguida por doença hepática produzida por álcool (24%), doença de fígado gorduroso não-alcoólica (9%) e infecção viral pela hepatite B (4%). A doença do fígado é responsável por mais de 44.000 mortes por ano nos Estados Unidos (1,9%) de todas as mortes, colocando-se como a oitava principal causa de morte, classificada entre diabetes e suicídio.
 	Antes de discutir processos específicos de doença, três aspectos gerais de doença hepática são principais: (1) padrões de lesão hepática, (2) insuficiência hepática e cirros, (3) icterícia e colestase.
 Padrões de lesão hepática 
 	Do ponto de vista morfológico, o fígado é um órgão inerentemente simples com um repertório limitado de respostas a eventos lesivos. Independentemente da causa, cinco respostas gerais são observadas. Esses processos e os termos morfológicos usados para descrevê-los são os seguintes:
Degeneração e acumulação intra-celular. Dano por insulto tóxico ou imunológico pode causar tumefação dos hepatócitos. Tumefação celular moderada é reversível. Com dano mais grave (degeneração em balão), os hepatócitos intumescidos têm organelas citoplasmáticas irregularmente aglomeradas e grandes espaços claros. Na lesão hepática colestática, material biliar retido pode conferir uma aparência espumosa difusa ao hepatócito intumescido (degeneração plumosa). Essa lesão pode ser difícil de distinguir da degeneração em balão, exceto pela variável alteração amarela da cor do citoplasma. Substâncias podem acumular-se nos hepatócitos viáveis, incluindo ferro e cobre. Acumulação de gotículas de triglicerídios dentro dos hepatócitos é conhecida como esteatose. Múltiplas gotas diminutas que não desviam o núcleo são conhecidas como esteatose micro-vesicular, e aparecem em certas condições, como fígado gorduroso agudo da gravidez e toxicidade pelo ácido volpróico. Uma gotícula grande única que desvia o núcleo, esteatose macro-vesicular, pode ser vista nos hepatócitos em toda a extensão do fígado de indivíduos obesos ou diabéticos e, curiosamente, em hepatócitos esparsos em pacientes com infecção viral pela hepatite C. Esteatose micro-vesicular e macro-vesicular podem estar presentes no fígado gorduroso alcoólico, afetando virtualmente todos os hepatócitos.
Necrose e apoptose. Qualquer insulto importante ao fígado pode causar necrose dos hepatócitos. Na necrose coagulativa isquêmica, as células hepáticas estão poucos coradas e “mumificadas” e muitas vezes têm núcleos lisados. Na morte celular apoptótica, hepatócitos isolados podem reunir-se para formar células retraídas, picnóticas e intensamente eosinofílicas contendo núcleos fragmentados. Os hepatócitos também podem intumescer-se osmoticamente e romper-se, a chamada necrose lítica, resultado da degeneração em balão. A necrose lítica não deixa nem hepatócitos mumificados nem células picnóticas, mas fragmentos de detritos celulares. 
	Necrose frequentemente exibe uma distribuição zonal. A mais óbvia é a necrose dos hepatócitos imediatamente em torno da veia hepática terminal (chamada necrose centro-lobular, usando a terminologia histórica), que é característica de lesão isquêmica e de várias reações a drogas e tóxicos. Necrose de zona média e peri-portal puras são raras; a última pode ser vista na eclâmpsia. Como a maioria das outras causas de lesão hepática, encontra-se uma mistura variável de morte hepato-celular através do parênquima. A necrose de hepatócitos pode ser limitada a células esparsas dentro dos lóbulos hepáticos (necrose focal ou pontilhada) ou á interface entre o parênquima peri-portal e os tratos portais inflamados (hepatite de interface). No caso de lesão inflamatória mais grave, a necrose de hepatócitos contíguos pode abranger lóbulos adjacentes de uma maneira portal a portal, portal a central, ou central a central (necrose confluente). Necrose de lóbulos inteiros (necrose sub-maciça) ou da maior parte do fígado (necrose maciça) é usualmente acompanhada de insuficiência hepática. No caso de infecção disseminada candidal ou bacteriana, podem ocorrer abscessos macroscópicos.
Inflamação. A lesão do fígado associada a um influxo de células inflamatórias agudas ou crônicas é denominada hepatite. A necrose tóxica ou isquêmica direta dos hepatócitos incita a uma reação inflamatória. A destruição de células hepáticas que expressam antígeno por linfócitos citotóxicos é um mecanismo comum de lesão hepática, especialmente durante infecção viral. Na hepatite viral, linfócitos quiescentes podem coletar-se nos tratos portais como um reflexo de inflamação branda a fogo lento; derramar-se por sobre o parênquima peri-portal sob a forma de linfócitos ativados (hepatite de interface), causando uma hepatite moderadamente ativa; ou banhar o parênquima inteiro em hepatite grave. Uma vez mortos, hepatócitos apoptóticos não incitam a uma reação inflamatória por si próprios. Entretanto, macrófagos varredores (células de Kupffer e monócitos circulantes recrutados para o fígado) engolfam os fragmentos das células apoptóticas dentro de poucas horas, gerando agregados de células inflamatórias. Por isso, a identificação de hepatócitos apoptóticos é um sinal de destruição muito recente de hepatócitos. Corpos estranhos, organismos e uma variedade de drogas podem incitar a uma reação granulomatosa. 
Regeneração. Os hepatócitos têm longa duração de vida, e proliferam em resposta á ressecção tecidual ou morte celular. Ocorre regeneração em todas as doenças hepáticas, exceto nas mais fulminantes. A proliferação hepato-celular é marcada por mitoses, espessamento dos cordões de hepatócitos e alguma desorganização da estrutura parenquimatosa. A unidade canal de Hering-dúctulo biliar constitui um compartimento de reserva para a restituição de lesão parenquimatosa grave; quando ela é ativada, inúmeros perfis sinuosos assemelhando-se a dúctulos biliares aparecem – a chamada reação ductular. Esse compartimento também prolifera durante a obstrução de grandes ductos biliares. Quando ocorre necrose hepato-celular e o arcabouço de tecido conjuntivo permanece intacto, pode ocorrer restituição quase perfeita da estrutura do fígado, mesmo quando a necrose é sub-maciça ou maciça.
Fibrose. A fibrose tecidual é formada em resposta á inflamação ou ao insulto tóxico direto ao fígado. Diversamente das outras respostas, que são reversíveis, a fibrose indica lesão hepática geralmente irreversível. Entretanto, há agora considerável debate acerca da irreversibilidadeda fibrose hepática e mesmo da cirrose. A deposição de colágeno tem consequências duradouras sobre os padrões de fluxo sanguíneo hepático e a perfusão dos hepatócitos. Nas fases iniciais, a fibrose pode desenvolver-se em torno dos tratos portais ou da veia hepática terminal, ou pode ser depositada diretamente dentro do espaço de Disse. Com fibrose continuada, o fígado é sub-dividido em nódulos de hepatócitos em proliferação rodeados por tecido cicatricial, chamado “cirrose”. Essa forma terminal de doença hepática será discutida posteriormente nessa seção.
 	O fluxo e refluxo da lesão hepática podem ser imperceptíveis ao paciente e detectáveis apenas por testes laboratoriais anormais. Alternativamente, a função hepática pode ser tão comprometida a ponto de haver ameaça á vida. As principais consequências clínicas da doença hepática são, por disfunção hepática, Icterícia e Colestase, Hipo-albuminemia, Hiper-amoniemia, Hipo-glicemia, Fetor Hepaticus, Eritema palmar, Angiomas araneiformes, Hipo-gonadismo, Ginecomastia, Perda de Peso e Atrofia muscular. Por hiper-tensão portal causada por cirrose, têm-se Ascite, Espleno-megalia, Hemorroidas e Cabeça de medusa na pele abdominal.
 Doenças infecciosas
 	As doenças inflamatórias do fígado dominam a prática clínica da hepatologia. Isso é devido em parte ao fato de que virtualmente todo insulto ao fígado pode matar hepatócitos e recrutar células inflamatórias, mas também por que as doenças inflamatórias são frequentemente condições crônicas a longo prazo que devem ser tratadas clinicamente. Entre as doenças inflamatórias, a infecção é de longe a mais frequente. O fígado é quase inevitavelmente envolvido nas infecções transportadoras pelo sangue, quer sistêmicas quer originadas dentro do abdome. As principais infecções hepáticas são de origem viral. Outras infecções nas quais a lesão hepática é proeminente incluem tuberculose miliar, malária, bacteriemia estafilocócica, as salmoneloses, cândida e amebíase.
 Hepatite auto-imune
 	A hepatite auto-imune é uma hepatite crônica com características histológicas que podem ser indistinguíveis daquelas da hepatite viral crônica. Essa doença pode percorrer uma evolução indolente ou grave; os aspectos salientes incluem os seguintes:
Predominância feminina (78%), particularmente em mulheres jovens e pré-menopáusicas. A incidência anual é mais alta em norte-europeus brancos a 1,9 por 100.000, mas todos os grupos étnicos são suscetíveis.
A ausência de marcadores sorológicos virais.
Concentrações elevadas de IgG e gama-globulina séricas (a partir de 1,5 vezes maior que o normal).
Altos títulos séricos de auto-anticorpos em 80% dos casos, incluindo anticorpos anti-nucleares (ANA), anti-músculo liso (SMA) e/ou anti-microssomos do fígado/rim (anti-LKM1).
Anticorpos anti-mitocondrial negativo
 	Outras formas de doença auto-imune estão presentes em até 60% dos pacientes com hepatite auto-imune, incluindo artrite reumatoide, tiroidite, síndrome de Sjögren e colite ulcerativa. Sub-grupos de hepatite auto-imune foram notados, sendo o mais comum o tipo 1, exibindo marcadores séricos ANA e/ou SMA. O sub-grupo tipo 2 de pacientes mais jovens exibe anticorpos aos microssomos do fígado/rim (anti-LKM1). Essa sub-classificação é atualmente de valor incerto, uma vez que não há etiologias distintivas ou diferenças nas respostas ao tratamento.
 	O espectro histológico inteiro da hepatite crônica pode ser visto na hepatite auto-imune, marcada por infiltrados inflamatórios proeminentes de linfócitos e células plasmáticas (infiltrados proeminentes de células plasmáticas geralmente não são vistos em outras formas de hepatite crônica). A apresentação clínica é muitas vezes semelhante a outras formas de hepatite cronica, e a hepatite auto-imune pode até mesmo progredir para cirrose sem diagnóstico clínico. Entretanto, os paciente sintomáticos tendem a exibir substancial destruição e cicatrização do fígado no momento do diagnóstico. Hepatite auto-imune pode apresentar-se de uma maneira atípica com sintomas ocasionados principalmente pelo comprometimento de outros sistemas de órgãos, dificultando os esforços diagnósticos. Um aparecimento agudo de enfermidade clínica é comum (40%), e uma apresentação fulminante com início de encefalopatia hepática dentro de oito semanas muitas vezes é possível. Em um pequeno sub-conjunto de pacientes, a hepatite auto-imune pelos critérios clínicos pode exibir destruição histológica dos ductos biliares (“colangite auto-imune”), tornando muito difícil a distinção com relação á cirrose biliar ou á colangite esclerosante primária.
 	Na doença grave não tratada, até 40% dos pacientes morrem dentro de seis meses depois de firmado o diagnóstico, e a cirrose desenvolve-se em pelo menos 40% dos sobreviventes. Os pacientes com doença menos grave evoluem melhor. Essa doença responde á terapia imuno-supressora, e o transplante de fígado oferece excelente perspectivas de tratamento dos pacientes com doença grave.
 
 Doença hepática induzida por drogas e toxinas
 	Como o principal órgão metabolizador e destoxificador no corpo, o fígado está sujeito a dano potencial por uma enorme variedade de substâncias químicas farmacêuticas e ambientais. A lesão pode resultar (1) de toxicidade direta, (2) da conversão hepática de um xenobiótico em uma toxina ativa, ou (3) através de mecanismos imunes, usualmente por uma droga ou metabólito atando como um hapteno para converter uma proteína celular em um imunogênio.
 	Os princípios de lesão por droga e tóxica estão discutidos no capítulo 9. Aqui é suficiente lembrar que as reações a drogas podem ser previsíveis (intrínsecas) ou imprevisíveis (idiossincrásicas). Reações previsíveis a drogas podem ocorrer em qualquer um que acumule uma dose suficiente. As reações imprevisíveis dependem de idiossincrasias do hospedeiro, particularmente a velocidade com a qual o hospedeiro metaboliza o agente e a propensão do hospedeiro de armar uma resposta imune ao estímulo antigênico. Exemplos importantes incluem a clorpromazina, um agente que causa colestase em pacientes que são lentos para metabolizá-la até um produto inócuo, e o halotano, que pode causar uma hepatite imuno-mediada fatal em alguns paciente que são expostos a esses anestésico em múltiplas ocasiões. Deve ser assinalado que:
A lesão pode ser imediata ou levar semanas a meses para desenvolver-se, apresentando-se apenas depois que tenha se desenvolvido uma lesão hepática grave.
A lesão pode tomar a forma de necrose de hepatócitos, colestase ou início insidioso de disfunção hepática.
Hepatite crônica induzida por droga é clínica e histologicamente indistinguível de hepatite viral; por isso, os marcadores sorológicos de infecção viral são críticos para se fazer a distinção.
Na doença hepática induzida pelo álcool, a esteatose micro-vesicular e a macro-vesicular originam-se da mesma etiologia: a produção de um excesso de equivalentes redutores (NADH+ H+) devido ao metabolismo do etanol. Como algumas hepato-toxinas, como o ácido volproico, a esteatose micro-vesicular é o resultado de lesão mitocondrial direta e metabolismo oxidativo prejudicado. Essa última forma de lesão é um precursor nefasto de insuficiência hepática.
 	A lesão hepática é considerável previsível a partir de super-doses de acetaminofeno (também chamado fenacetina ou paracetamol) e exposição a toxina de Amanita phalloides, tetracloreto de carbono e, em certa extensão, o álcool. Entretanto, diferenças genéticas individuais no metabolismo hepático dos xenobióticos através das vias de ativação e destoxificação desempenham um papel importante na suscetibilidade a hepato-toxinas “previsíveis”. Muitos outros xenobióticos, como sulfas, alfa-metildopla e alopurinol, causam reações idiossincrásicas. A síndrome de Reye, uma síndrome potencialmente fatal de disfunção mitocondrial no fígado, cérebro e outros locais, ocorre predominantemente em crianças que recebem ácido acetilsalicílico (aspirina) para aliviar febre induzida por vírus. Essa doença, que apresentaacumulação extensa de gotículas de gordura dentro dos hepatócitos (esteatose micro-vesicular), é extremamente rara. Uma relação causal com uso de salicilatos nunca foi estabelecida, mas uma campanha nacional nos anos de 1970 e 1980 advertindo contra o uso de aspirina em crianças com doença febril poderia ter servido para quebrar a epidemia de síndrome de Reye.
 	Doença hepática induzida por droga é em geral seguida pela recuperação com a remoção da droga. Exposição a uma toxina ou a um agente terapêutico deve sempre ser inclusa no diagnóstico diferencial de doença do fígado.
 Complicações hepáticas do transplante de órgãos ou medula óssea 
 
 	O uso cada vez maior da transplantação para transtornos da medula óssea, renais, hepáticos e de outros órgãos tem gerado um grupo desafiador de complicações hepáticas. Nos pacientes submetidos a transplante de medula óssea, o fígado pode ser danificado por drogas tóxicas ou doença enxerto-versus-hospedeiro, enquanto os pacientes que recebem um transplante de fígado podem encontrar falha do enxerto ou rejeição do enxerto. Embora os contextos clínicos sejam obviamente diferentes para cada população de pacientes, os temas comuns do dano hepático mediada tóxica ou imunologicamente, infecção de hospedeiros imuno-suprimidos, doença recorrente e doença linfo-proliferativa pós-transplante são facilmente aparentes. 
 Nódulos e tumores
 	Massas hepáticas poem chamar a atenção por uma variedade de razões. Elas podem gerar enchimento e desconforto gástrico ou ser detectadas por exame físico de torina ou estudos radiográficos com outras indicações. Hiper-plasias nodulares não são neoplasmas, nem o são os cistos de origem biliar. As lesões restantes são neoplasmas verdadeiros.
 O trato biliar
 	As doenças do trato biliar afetam uma parte importante da população do mundo. Mais de 95% das doenças do trato biliar são atribuíveis á colelitíase (cálculos biliares). Nos Estados Unidos, o custo anual da colelitíase e suas complicações foi entre 6 e 8 bilhões de dólares em 1998, representando 1% do orçamento nacional de assistência á saúde.
 
 Patologia
 Anomalias congênitas
 
 	Embora anomalias importantes do desenvolvimento da vesícula biliar e ductos biliares sejam raras, a variação anatômica é suficientemente comum para apresentar surpresas ocasionais durante a cirurgia. As variações mais características, que também podem ser apreciadas durante ultra-sonografia, tomografia computadorizada e imageamento de ressonância magnética, merecem comentário. A vesícula biliar pode ser congenitamente ausente, ou pode haver duplicação da vesícula biliar com ductos císticos unidos ou independentes. Um septo longitudinal ou transverso pode criar uma vesícula bi-lobulada. Localizações aberrantes da vesícula biliar ocorrem em 5 a 10% da população, mais comumente inclusão parcial ou completa na substância do fígado. Um fundo dobrado é a anomalia mais comum, criando o chamado barrete frígio. Agenesia de todos ou qualquer porção dos ductos biliares hepáticos ou colédoco e estreitamento hipoplásico dos canais biliares (“atresia biliar” verdadeira) representa um espectro de mal-formações hepato-biliares.
 Doenças da vesícula biliar
 Doenças dos ductos biliares extra-hepáticos
 
 
 Tumores
 	Embora tecidos heterotópicos e carcinoides, fibromas, miomas, neuromas, hemangiomas e suas contrapartes malignas tenham sido descritos no trato biliar, os neoplasmas de principal importâncias clínica são os derivados do epitélio que reveste a árvore biliar. Os adenomas são tumores epiteliais benignos que representam crescimento neoplásico localizado do epitélio de revestimento. Os adenomas são classificados como tubulares, papilares e túbulo-papilares e são semelhantes a adenomas encontrados em outros locais no trato alimentar. Pólipos inflamatórios são projeções mucosas sésseis com um estroma de superfície infiltrado com células inflamatórias crônicas e macrófagos carregados de lipídios. Essas lesões podem ser difíceis de diferenciar de neoplasmas em estudos de imageamento. A adenomiose da vesícula biliar é caracterizada por hiper-plasia da muscular, contendo glândulas hiperplásicas intra-murais.
 
 Lesão iatrogênica da árvore biliar
 	Como órgão oco situado adjacente ao fígado, a vesícula biliar é ocasionalmente recebedora de um golpe de agulha de biópsia hepática percutânea ou colangiografia trans-hepática. Agulhas também são introduzidas intencionalmente para procedimentos diagnósticos e terapêuticos. A reconstrução da árvore biliar após transplante de fígado, particularmente usando os espécimes de parentes vivos, poderia não ser inteiramente livre de vazamento de bile. Em cada caso, vazamentos de bile irritante para dentro do peritônio podem dar origem á inflamação quimicamente induzida, chamada peritonite biliar.
 	Infusões repetidas de agentes quimioterápicos para dentro da artéria hepática para artéria metastática do fígado podem causar lesão por droga iatrogênica. Uma vez que os ductos biliares intra-hepáticos e extra-hepáticos e a vesícula biliar são sustentados por ramos dessa artéria, a obliteração arterial quimicamente induzida pode levar a um quadro semelhante a colangite esclerosante na árvore biliar com perda de ductos biliares intra-hepáticos ou a uma colecistite aguda que progride para fibrose crônica. Estenose biliar segue-se mais comumente a trauma operatório, envolvendo lesão iatrogênica da árvore biliar ou da vasculatura supridora. Essa é uma preocupação particular na colecistectomia laparoscópica, na qual o ducto colédoco pode ser comprometido durante a mobilização e ressecção da vesícula biliar. Menos de 10% das estenoses do ducto colédoco são causadas por pancreatite, trauma externo e outras causas raras. As estenoses do ducto hepático comum proximal ao ducto cístico geralmente são malignas.