Neuroprogressao e Estadiamento no Transtorno Bipolar

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Tradução:
Régis Pizzato
Revisão técnica:
Flávio Kapczinski
Professor Titular de Psiquiatria na Universidade Federal do Rio Grande do
Sul.
Diretor do Laboratório de Psiquiatria Molecular do Hospital de Clínicas de
Porto Alegre.
Membro da Academia Brasileira de Ciências.
Manuela Vianna Boeira
Pesquisadora do Laboratório de Psiquiatria Molecular do Hospital de Clínicas
de Porto Alegre.
Versão impressa
desta obra: 2017
2017
Obra originalmente publicada sob o título Neuroprogression and Staging in
Bipolar Disorder, 1st Edition
ISBN 9780198709992
Copyright © Oxford University Press, 2015
Oxford University Press is a department of the University of Oxford.
Gerente editorial: Letícia Bispo de Lima
Colaboraram nesta edição:
Coordenadora editorial: Cláudia Bittencourt
Capa: Márcio Monticelli
Imagem de capa: ©shutterstock.com / nouseforname, Lonely tree bending in
the Patagonian wind
Preparação de originais: Danielle Oliveira da Silva Teixeira
Leitura final: Lisandra Cássia Pedruzzi Picon
Projeto e editoração: Bookabout – Roberto Carlos Moreira Vieira
Produção Digital: Kaéle Finalizando Idéias
N494 Neuroprogressão e estadiamento no transtorno bipolar [recurso
eletrônico] / Organizadores, Flávio Kapczinski ... [et al.] ;
tradução: Régis Pizzato ; revisão técnica: Flávio
Kapczinski, Manuela Vianna Boeira. – Porto Alegre :
Artmed, 2017.
e-PUB.
Editado como livro impresso em 2017.
ISBN 978-85-8271-373-0
1. Psiquiatria. 2. Transtorno bipolar. I. Kapczinski,
Flávio.
CDU 616.89-008.485
Catalogação na publicação: Poliana Sanchez de Araujo – CRB 10/2094
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da Editora.
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AUTORES
Flávio Kapczinski (Org.)
Professor titular de Psiquiatria na Universidade Federal do Rio Grande do
Sul; Diretor do Laboratório de Psiquiatria Molecular do Hospital de Clínicas
de Porto Alegre; Membro da Academia Brasileira de Ciências.
Eduard Vieta (Org.)
Professor de Psiquiatria, Chefe de Departamento e Diretor do Programa de
Transtornos Bipolares do Hospital Clinic, University of Barcelona, IDIBAPS,
CIBERSAM, Barcelona, Catalunha, Espanha.
Pedro V. S. Magalhães (Org.)
Professor de Psiquiatria na Universidade Federal do Rio Grande do Sul,
Hospital de Clínicas de Porto Alegre, Brasil.
Michael Berk (Org.)
NHMRC Associado Sênior Principal de Pesquisa, Professor Alfred Deakin
de Psiquiatria, Faculdade de Medicina, Deakin University, Austrália; Diretor
do IMPACT Strategic Research Centre (Innovation in Mental and Physical
Health and Clinical Treatment), Deakin University, Austrália; Associado em
Pesquisa Professoral do The Florey Institute of Neuroscience and Mental
Health, Orygen, The National Centre of Excellence in Youth Mental Health,
Departamento de Psiquiatria, University of Melbourne, Austrália.
Adriane R. Rosa
Professora de Farmacologia, Universidade Federal do Rio Grande do Sul, -
Hospital de Clínicas de Porto Alegre, Porto Alegre, Brasil.
Aline André Rodrigues
Hospital de Clínicas de Porto Alegre, Porto Alegre, Brasil.
Anabel Martinez-Aran
IDIBAPS, Programa de Transtornos Bipolares, Hospital Clinic, University of
Barcelona, CIBERSAM, Barcelona, Espanha.
Anusha Baskaran
Centro para Estudos de Neurociências, Queen’s University; Providence Care,
Serviços de Saúde Mental, Kingston, ON, Canadá.
Aroldo A. Dargél
Laboratório de Psiquiatria Molecular, INCT Medicina Translacional,
Hospital de Clínicas de Porto Alegre, Porto Alegre, Brasil.
Bartholomeus C. M. Haarman
University Medical Center, Departamento de Psiquiatria, Groningen, Países
Baixos.
Benicio N. Frey
Professor Associado, Departamento de Psiquiatria e Neurociências
Comportamentais, McMaster University, Hamilton, ON, Canadá.
Benjamin I. Goldstein
Sunnybrook Research Institute, Sunnybrook Health Sciences Centre,
Toronto, ON, Canadá.
Brisa Solé
IDIBAPS, Programa de Transtornos Bipolares, Hospital Clinic, University of
Barcelona, CIBERSAM, Barcelona, Espanha.
Carla Torrent
IDIBAPS, Programa de Transtornos Bipolares, Hospital Clinic, University of
Barcelona, CIBERSAM, Barcelona, Espanha.
Caterina del Mar Bonnin
IDIBAPS, Programa de Transtornos Bipolares, Hospital Clinic, University of
Barcelona, CIBERSAM, Barcelona, Espanha.
Clarissa S. Gama
Laboratório de Psiquiatria Molecular, Hospital de Clínicas de Porto
Alegre/CPE, Porto Alegre, Brasil.
Diego J. Martino
Programa de Transtornos Bipolares, Departamento de Psiquiatria, Instituto de
Neurociências da Fundación Favaloro, Buenos Aires, Argentina.
Esther Jiménez
IDIBAPS, Programa de Transtornos Bipolares, Hospital Clinic, University of
Barcelona, CIBERSAM, Barcelona, Espanha.
Francesc Colom
IDIBAPS, Programa de Transtornos Bipolares, Hospital Clinic, University of
Barcelona, CIBERSAM, Barcelona, Espanha.
Frank Bellivier
INSERM U797, Polo de Psiquiatria, CHU de Créteil, Hôpital Henri Mondor
& Paris 12 University, Créteil, França.
Gabriel R. Fries
Laboratório de Psiquiatria Molecular, Centro de Pesquisas Experimentais, -
Hospital de Clínicas de Porto Alegre, Porto Alegre, Brasil.
Gustavo H. Vázquez
Departamento de Neurociências, University of Palermo, Buenos Aires,
Argentina.
Imma Torres
IDIBAPS, Programa de transtornos Bipolares, Hospital Clinic, University of
Barcelona, CIBERSAM, Barcelona, Espanha.
Iria Grande
Unidade de Transtornos Bipolares, Instituto Clínico de Neurociências,
Hospital Clinic, University of Barcelona, IDIBAPS, CIBERSAM, Barcelona,
Catalunha, Espanha.
Jan Scott
Psiquiatria Acadêmica, Unidade Wolfson, Camous for Vitality & Ageing, -
Newcastle upon Tyne, Reino Unido.
Janusz K. Rybakowski
Departamento de Psiquiatria Adulta, Universidade de Ciências Médicas de -
Poznan, Poznan, Polônia.
Joana Bücker
Laboratório de Psiquiatria Molecular e Programa de Transtornos Bipolares e
INCT Medicina Translacional, Hospital de Clínicas de Porto Alegre,
Universidade Federal do Rio Grande do Sul, Porto Alegre, Brasil.
Lakshmi N. Yatham
Departamento de Psiquiatria, University of British Columbia, Vancouver,
BC, Canadá.
Luciano Minuzzi
Departamento de Psiquiatria e Neurociências Comportamentais, McMaster
University, Hamilton, ON, Canadá.
Manon H. J. Hillegers
UMC Utrechtnaturalista apresentavam curso crônico.
Ciclagem rápida é prevalente em aproximadamente 16% dos pacientes
bipolares em amostras de pesquisa clínica, podendo ser temporária ou ocorrer
de forma contínua no decorrer de períodos mais longos, além de ser um
preditor geral de resultado desfavorável (Kupka et al., 2003). Os pacientes
classificados no estágio 4 dos transtornos bipolares costumam ser adultos de
meia-idade com transtorno bipolar estabelecido, podendo não apresentar
resposta a diversas modalidades de tratamento, embora a resistência ao
tratamento também possa ser causada por experimentos inadequados de
intervenção ou pela falta de adesão do paciente. Fatores de risco que
contribuem para o início precoce de transtorno bipolar (p. ex., história
familiar de transtorno bipolar, história de abuso na infância, história de
transtorno de ansiedade ou abuso de substância) também estão associados a
uma progressão para o estágio 4 (Kupka et al., 2005). Como se pode ver a
partir dessa descrição, os casos apresentados neste estágio se assemelham aos
observados geralmente em unidades psiquiátricas. Contudo, um objetivo
evidente do uso de modelos de estadiamento é o “deslocamento” das
intervenções em direção às fases iniciais da doença com a finalidade de visar
ao tratamento preferencialmente nos estágios 2 e 3 (e, em última análise, em
estágios anteriores), para tentar reduzir ao máximo a quantidade de
indivíduos que avançam para o estágio 4.
O modelo de estadiamento de Kapczinski e
colaboradores
Enquanto o modelo de estadiamento de Berk e colaboradores se fundamenta
na utilização da sintomatologia de humor e do padrão de recorrência de
episódios como determinante principal da progressão da doença, Kapczinski
e colaboradores (2009a, b) e Fries e colaboradores (2012) propuseram um
modelo de estadiamento que enfatiza a avaliação de pacientes durante o
período interepisódio, com foco no nível de funcionamento cognitivo e
psicossocial em vez de na quantidade, na recorrência e na gravidade dos
episódios de humor em si.A premissa básica nesse modelo é que a
incapacidade funcional e o declínio cognitivo são medidas mais diretas da
neuroprogressão subjacente e, assim, permitem prever com maior precisão as
necessidades de tratamento em longo prazo. O estágio latente nesse modelo
inclui a presença de sintomas de humor subsindrômicos e de sintomas de
ansiedade em pessoas em risco de transtorno bipolar com base em uma
história familiar positiva, mas sem prejuízo cognitivo. No estágio 1, o
paciente se recupera por completo dos episódios de humor
(independentemente de sua quantidade e gravidade) sem morbidade
psiquiátrica ou prejuízo cognitivo durante o período interepisódico. É
importante observar, no entanto, que a recuperação funcional incompleta é
comum, mesmo após um episódio maior de humor, especialmente de mania
psicótica (Conus et al., 2006). No estágio 2, os sintomas psiquiátricos
persistem, sejam eles decorrentes de transtorno bipolar de ciclagem rápida ou
de transtornos da personalidade, mas há prejuízo cognitivo apenas transitório.
O estágio 3 se caracteriza por sintomas subsindrômicos de transtorno bipolar
e/ou déficit cognitivo acentuado associado a prejuízo funcional, o que leva à
incapacidade de trabalhar ou à capacidade de trabalhar com um desempenho
muito prejudicado. No estágio 4, o paciente é incapaz de viver de forma
autônoma devido à incapacidade cognitiva e funcional grave.
Críticos desse modelo sugerem que ele se concentra demasiadamente nos
subtipos de transtorno bipolar após o início da doença, mas Kapczinski e
colaboradores destacam que os estágios clínicos que descrevem são
compatíveis com o conceito biológico de carga alostática, definido como o
“desgaste” do corpo e do cérebro resultante da hiperatividade crônica ou da
inatividade de sistemas fisiológicos que estão envolvidos na adaptação às
dificuldades ambientais (McEwen e Wingfield, 2003; Kapczinski et al.,
2008). Eles propõem que a carga alostática aumenta progressivamente com a
repetição de episódios como uma função de estressores cumulativos,
alterações no humor e exposição a outros fatores, como substâncias de abuso.
O aumento da carga alostática, então, conduz a prejuízo cognitivo, distimia
intermitente e índices mais elevados de comorbidades físicas e psiquiátricas
(Fig. 2.4).
FIGURA 2.4 Representação gráfica da carga alostática no modelo de
estadiamento do transtorno bipolar conforme a proposta de Kapczinski e
colaboradores (2008). A carga alostática pode ser definida como o “desgaste
sobre o corpo”, o qual aumenta com o decorrer do tempo quando o indivíduo
é exposto a estresse repetido ou crônico.
Reimpressa de Neurosci Biobehav Rev, 32, Kapczinski et al., Allostatic load
in bipolar disorder: implications for pathophysiology and treatment, 675-92,
Direitos reservados (2008), com permissão de Elsevier.
Os estágios iniciais e prodrômicos do transtorno
bipolar
Devido à natureza não específica dos sintomas psiquiátricos iniciais, sendo
que mesmo os sintomas (hipo)maníacos são transitórios na maioria dos
adolescentes da população geral (Tijssen et al., 2010), e à dificuldade de
prever se uma depressão de início precoce evoluirá para um transtorno
unipolar ou bipolar, a identificação confiável e válida de um “pródromo
bipolar” é difícil. Ademais, em uma situação ideal, não confiaríamos em
pródromos (os quais, por definição, só podem ser totalmente descritos após o
início da doença) e, sim, teríamos síndromes precursoras de definição
prospectiva que nos permitiriam estimar o risco futuro do início do transtorno
bipolar. Essas síndromes precursoras consistem em sinais e sintomas de um
agrupamento diagnóstico que antecede o transtorno, mas que não preveem o
início de um transtorno específico com certeza (Eaton et al., 1995).
Considerando a prevalência disseminada de sinais e sintomas individuais de
transtornos mentais na população geral, é provável que poucos indivíduos
desenvolverão o transtorno totalmente manifesto, ou que indivíduos com
problemas semelhantes no início da infância possam desenvolver transtornos
mentais diferentes na idade adulta. A combinação de fatores de risco (i.e.,
características individuais associadas a maior probabilidade de início tardio
da doença) e sintomas prodrômicos poderia facilitar a identificação de uma
população-alvo para prevenção. Contudo, até que esses dados se tornem
disponíveis, é válido examinar características prodrômicas.
O pródromo inicial pode ser definido como o intervalo de tempo a partir
do início dos primeiros sinais e sintomas perceptíveis até o início de um
transtorno totalmente desenvolvido e diagnosticável. Uma distinção entre
pródromo distal e proximal foi proposta, a qual denomina, respectivamente,
os estágios iniciais e finais do pródromo inicial. Em uma análise sobre o
pródromo do transtorno bipolar, irritabilidade e agressividade, perturbações
do sono, desregulação afetiva, hiperatividade e ansiedade são agrupamentos
que representam sintomas comuns e sinais do pródromo distal do transtorno
bipolar (Skjelstad et al., 2013). Conforme o indivíduo avança pelo estágio 1
em direção ao estágio 2, os sintomas de mania e depressão parecem aumentar
gradativamente em gravidade e prevalência, com referência ao pródromo
proximal (Zeschel et al., 2013). Contudo, a especificidade dos sintomas e
sinais prodrômicos parece baixa (Skjelstad et al., 2013).
Uma forma de compreender os estágios iniciais do transtorno bipolar é
examinar grupos que sabidamente correm risco elevado, como os filhos de
pais com transtorno bipolar. Embora sintomas e diagnósticos psiquiátricos
não afetivos na infância (p. ex., ansiedade, perturbações do sono e problemas
comportamentais) possam apresentar significação diferente na prole de pais
com transtorno bipolar em comparação com controles ou com amostras
pediátricas clínicas não selecionadas, esses estudos prospectivos se mostram
inestimáveis na investigação das primeiras manifestações de um futuro
transtorno bipolar (Birmaher et al., 2006; Duffyet al., 2010, 2013). Os
achados na prole bipolar também reforçam a importância da história familiar
ao se avaliar o significado de problemas comportamentais e diagnósticos em
crianças e adolescentes, bem como apoiam um monitoramento e uma
estratégia de manejo diferenciados para crianças e adolescentes com história
familiar positiva para transtorno bipolar.
Implicações dos sistemas de estadiamento clínico
Neuroprogressão, neuroproteção e biomarcadores específicos de cada
estágio
Várias hipóteses biológicas tentaram contemplar a natureza progressiva dos
transtornos do humor, estando claramente ligadas à noção clínica de
progressão de doença que é a base fundamental dos modelos de
estadiamento. Por exemplo, os conceitos de kindling, estresse e sensitização
por episódio e carga alostática oferecem supostos mecanismos para explicar
os fenômenos de neuroprogressão, que podem ser definidos como a
reprogramação do cérebro que ocorre quando uma deterioração clínica e
cognitiva se dá no contexto da progressão de transtornos psiquiátricos (Berk,
2009; Berk et al., 2010; Fries et al., 2012). A neuroprogressão pode ser vista
como um processo multifatorial e interativo que leva à perda de resiliência
celular, podendo incluir alterações no sistema dopaminérgico, citocinas
inflamatórias, estresse oxidativo e estresse mitocondrial e do retículo
endoplasmático, bem como mudanças em neurotrofinas, como o fator
neurotrófico derivado do cérebro (BDNF) (Berk et al., 2011).Postula-se que
cada estágio progressivo da doença tem um conjunto específico de supostos
biomarcadores genéticos, estruturais e bioquímicos (Kapczinski et al., 2009b;
Fries et al., 2012).
Devido à ênfase sobre as mudanças neuroprogressivas, torna-se lógico que
o conceito de neuroproteção também faça parte do diálogo sobre
estadiamento. A neuroproteção se refere aos supostos mecanismos e vias
pelos quais estabilizadores do humor, como lítio e valproato de sódio, atuam
contra o processo de neuroprogressão, o que contribui para a argumentação
em prol da intervenção precoce em casos estabelecidos (os quais figuram no
estágio 2 ou em estágio superior), embora não seja evidente se esses
tratamentos também são as intervenções mais indicadas para os estágios 0 ou
1 (Scott et al., 2013).
Estadiamento clínico e intervenção
Um objetivo importante da aplicação de modelos de estadiamento é melhorar
o processo de tratamento clínico por meio de uma definição mais precisa das
intervenções de tratamento adequadas ao estágio de cada paciente em
particular (Scott et al., 2013; Berk et al., 2013). Contudo, pesquisas sobre as
intervenções clínicas adequadas para os estágios de 0 a 1 ainda estão
engatinhando, de forma que a maioria das tentativas de associar intervenções
ao estadiamento se baseia no senso comum clínico (i.e., o que sabemos, de
modo geral, sobre a eficácia de tratamentos no transtorno bipolar). Por
exemplo, há um respaldo indireto à ideia de que a introdução de tratamentos
em um estágio precoce da doença pode produzir maior benefício do que se
esses tratamentos forem retardados até o estágio 4. Tentativas clínicas
demonstraram que tanto o lítio quanto a terapia cognitivo-comportamental
foram menos eficazes em indivíduos com transtorno bipolar que
experimentaram mais de 12 episódios de humor anteriores (Scott et al.,
2006).
Berk e colaboradores (2007) sugerem possíveis intervenções voltadas para
cada estágio do transtorno bipolar. Em seu modelo, eles apontam que, nos
primeiros estágios (estágios 0 e 1a), as intervenções devem incluir
conhecimento sobre saúde mental, autoajuda, psicoeducação da família,
terapia cognitiva e “redução de danos” (minimizar o uso, ou o uso indevido,
de álcool e outras substâncias). Nos primeiros estágios sintomáticos (estágios
1b e 2), acrescenta-se farmacoterapia específica para a fase ou estabilizador
do humor e contempla-se a reabilitação vocacional. Nos estágios posteriores
(estágios 3a-c), a ênfase recai nos medicamentos de manutenção,
frequentemente com o uso de combinações de estabilizadores do humor e
técnicas de prevenção de recaída, como terapias psicossociais. No estágio 4, a
intervenção é concentrada na reabilitação e nos tratamentos sintomáticos,
com esforços para manter ou melhorar a participação social, apesar da
incapacidade.
Kapczinski e colaboradores (2009a, b) também esboçam tratamentos para
prevenir a progressão da doença, mas abrangem mais explicitamente a noção
de reduzir a exposição a fatores de risco patogênicos (p. ex., abuso de
substância) no estágio latente. As outras intervenções espelham as sugeridas
por Berk e colaboradores, incluindo monoterapia com estabilizador do
humor, psicoeducação e terapia cognitivo-comportamental no estágio 1;
combinação de farmacoterapia e psicoterapia, reabilitação vocacional e
enfoque no tratamento de comorbidades no estágio 2; uso de regimes de
combinação de farmacoterapia complexos e tratamento em centros
especializados no estágio 3; e, então, uma abordagem de “cuidados
paliativos” no estágio 4 da doença.
CONSIDERAÇÕES FINAIS
Vários modelos de estadiamento do transtorno bipolar foram propostos, cada
qual com uma abordagem à progressão da doença de uma perspectiva
diferente. Os dois principais modelos “específicos do transtorno” utilizados
na pesquisa sobre transtorno bipolar se baseiam no aumento da recorrência de
episódios (modelo de Berk) e na redução do funcionamento interepisódico
(modelo de Kapczinski) e, portanto, essas abordagens podem ser vistas como
complementares. Em contraste com os sistemas de classificação, como o
DSM-5, esses modelos de estadiamento não levam em consideração subtipos,
fatores de risco e especificadores da doença. Combinar as duas abordagens
pode constituir um passo na direção de um diagnóstico mais aprimorado e
personalizado. Os dois modelos de estadiamento presumem um processo
fisiopatológico subjacente de neuroprogressão associado a mudanças
neuroanatômicas, perda de resiliência celular e declínio cognitivo. Contudo,
nem todos os pacientes passam por todos os estágios. Muito da pesquisa atual
sobre o transtorno bipolar foi realizado em amostras de transtorno bipolar em
estágios relativamente tardios, podendo passar uma visão demasiadamente
pessimista da progressão e do prognóstico da doença. Ambos os modelos de
estadiamento promovem a noção de diagnóstico a tempo e intervenção
precoce para prevenir um declínio futuro. A detecção ainda cedo, contudo, é
impedida pela ausência de especificidade dos primeiros estágios do
transtorno bipolar e pela falta de dados transdiagnósticos a fim de permitir
uma caracterização mais detalhada de quaisquer precursores específicos desse
transtorno. Isso faz com que a distinção entre os primeiros estágios de
transtornos psicóticos, depressivos e bipolares seja difícil, e também indica
que não é simples diferenciar o temperamento normal e as mudanças
comportamentais transitórias em jovens adultos da psicopatologia indicativa
do surgimento de um transtorno mental. No outro extremo da linha de tempo
da doença, os estágios finais de transtornos mentais graves também podem
ser de difícil diferenciação, visto que episódios sintomáticos específicos do
transtorno podem ser eclipsados por uma incapacidade mais genérica
resultante do declínio cognitivo e funcional (Scott et al., 2013). Portanto,
grangear maior apoio para os modelos de estadiamento clínico será ditado,
em parte, por nossa capacidade de identificar biomarcadores específicos de
cada estágio e potencialmente específicos de cada transtorno que ajudem a
optar por um tratamento agudo e profilático mais eficaz.
Este capítulo ofereceu uma introdução aos modelos de estadiamento, mas
é importante enfatizar que esse é um campo de pesquisa em rápida expansão
em psiquiatria. Portanto, embora os modelos de estadiamento em psiquiatria
ainda estejam em seus estágios iniciais, antevemos que se seguirá um debate
sobre modelos de estadiamento tanto específicos de cada transtorno como
transdiagnósticos. As evidências para isso evoluirão quando foremformalmente testados em estudos longitudinais que combinem achados
clínicos e neurobiológicos.
REFERÊNCIAS
American Psychiatric Association (2013) Diagnostic and Statistical Manual
of Mental Disorders, fifth edition. Washington: American Psychiatric
Publishing.
Axelson D, Findling RL, Fristad MA, et al. (2012) Examining the proposed
disruptive mood dysregulation disorder diagnosis in children in the
Longitudinal Assessment of Manic Symptoms study. J Clin Psychiat
73:1342–1350.
Baroni A, Lunsford JR, Luckenbaugh DA, et al. (2009) Practitioner review:
the assessment of bipolar disorder in children and adolescents. J Child
Psychol Psyc 50:203–215.
Berk M (2009) Neuroprogression: pathways to progressive brain changes in
bipolar disorder. Int J Neuropsychoph 12:441–445.
Berk M, Berk L, Dodd S, et al. (2014) Stage managing bipolar disorder.
Bipolar Disord 16:471–477.
Berk M, Conus P, Kapczinski F, et al. (2010) From neuroprogression to
neuroprotection: implications for clinical care. Med J Aust 193(4
Suppl):S36–40.
Berk M, Conus P, Lucas N, et al. (2007) Setting the stage: from prodrome to
treatment resistance in bipolar disorder. Bipolar Disord 9:671–678.
Berk M, Kapczinski F, Andreazza AC, et al. (2011) Pathways underlying
neuroprogression in bipolar disorder: focus on inflammation, oxidative stress
and neurotrophic factors. Neurosci Biobehav R 35:804–817.
Birmaher B, Axelson D, Strober M, et al. (2006) Clinical course of children
and adolescentes with bipolar spectrum disorders. Arch Gen Psychiat
63:175–183.
Brotman MA, Schmajuk M, Rich BA, et al. (2006) Prevalence, clinical
correlates, and longitudinal course of severe mood dysregulation in children.
Biol Psychiat 60:991–997.
Burke HB and Henson DE (1993) Criteria for prognostic factors and for an
enhanced prognostic system. Cancer 72:3131–3135.
Carlson GA and Glovinsky I (2009). The concept of bipolar disorder in
children: a history of the bipolar controversy. Child Adolesc Psychiatr Clin N
Am 18:257–271.
Conus P, Cotton S, Abdel-Baki A, et al. (2006) Symptomatic and functional
outcome 12 months after a first episode of psychotic mania: barriers to
recovery in a catchment area sample. Bipolar Disord 8:221–231.
Copeland WE, Angold A, Costello EJ, et al. (2013) Prevalence, comorbidity,
and correlates of DSM-5 proposed disruptive mood dysregulation disorder.
Am J Psychiat 170:173–179.
Cosci F and Fava GA (2013) Staging of mental disorders: systematic review.
Psychother Psychosom 82:20–34.
Duffy A, Alda M, Hajek T, et al. (2010) Early stages in the development of
bipolar disorder. J Affect Disorders 121:127–135.
Duffy A, Horrocks J, Doucette S, et al. (2013) Childhood anxiety: an early
predictor of mood disorders in offspring of bipolar parents. J Affect
Disorders 150:363–369.
Eaton WW, Badawi M, and Melton B (1995) Prodromes and precursors:
epidemiologic data for primary prevention of disorders with slow onset. Am J
Psychiat 152:967–972.
Fava GA and Kellner R (1993) Staging—a neglected dimension in
psychiatric classification. Acta Psychiat Scand 87:225–230.
Fries GR, Pfaffenseller B, Stertz L, et al. (2012) Staging and
neuroprogression in bipolar disorder. Curr Psychiat Rep 14:667–675.
Goodwin FK and Jamison KR (2007) Manic-depressive Illness, 2nd edition.
New York: Oxford University Press.
Hickie IB, Scott J, Hermens DF, et al. (2013) Clinical classification in mental
health at the cross-roads: which direction next? BMC Med 11:125.
Hillegers MH, Reichart CG, Wals M, et al. (2005) Five-year prospective
outcome of psychopathology in the adolescent offspring of bipolar parents.
Bipolar Disord 7:344–350.
Hunt SA, Abraham WT, Chin MH, et al., and the American College of
Cardiology Foundation; American Heart Association (2009) Focused update
incorporated into the ACC/AHA 2005 guidelines for the diagnosis and
management of heart failure in adults: a report of the American College of
Cardiology Foundation/American Heart Association Task Force on practice
guidelines developed in collaboration with the International Society for Heart
and Lung Transplantation. J Am Coll Cardiol 53(15):e1–e90.
Judd LJ, Akiskal HS, Schettler PJ, et al. (2002) The long-term natural history
of the weekly symptomatic status of bipolar I disorder. Arch Gen Psychiat
59:530–537.
Judd LJ, Akiskal HS, Schettler PJ, et al. (2003) A prospective investigation
of the natural history of the long-term weekly symptomatic status of bipolar
II disorder. Arch Gen Psychiat 60:261–269.
Kapczinski F, Dias VV, Kauer-Sant’Anna M, et al. (2009a) Clinical
implications of a staging model for bipolar disorders. Expert Rev Neurother
9:957–966.
Kapczinski F, Dias VV, Kauer-Sant’Anna M, et al. (2009b) The potential use
of biomarkers as an adjunctive tool for staging bipolar disorder. Prog
Neuropsychopha 33:1366–1371.
Kapczinski F, Vieta E, Andreazza AC, et al. (2008) Allostatic load in bipolar
disorder: implications for pathophysiology and treatment. Neurosci Biobehav
R 32:675–692.
Kupka RW, Altshuler LL, Nolen WA, et al. (2007) Three times more
depression than mania in both bipolar I and bipolar II disorder. Bipolar
Disord 9:531–535.
Kupka RW, Luckenbaugh DA, Post RM, et al. (2003) Rapid and non-rapid
cycling bipolar disorder: a meta-analysis of clinical studies. J Clin Psychiat
64:1483–1494.
Kupka RW, Luckenbaugh DA, Post RM, et al. (2005) Comparison of rapid-
cycling and non-rapid-cycling bipolar disorder based on prospective mood
ratings in 539 outpatients. Am J Psychiat 162:1273–1280.
Leibenluft E, Cohen P, Gorrindo T, et al. (2006) Chronic versus episodic
irritability in youth: a community-based, longitudinal study of clinical and
diagnostic associations. J Child Adol Psychop 16:456–466.
Margulies DM, Weintraub S, Basile J, et al. (2012) Will disruptive mood
dysregulation disorder reduce false diagnosis of bipolar disorder in children?
Bipolar Disord 14:488–496.
McEwen BS and Wingfield JC (2003) The concept of allostasis in biology
and biomedicine. Horm Behav 43:2–15.
McGorry PD, Hickie IB, Yung AR, et al. (2006) Clinical staging of
psychiatric disorders: a heuristic framework for choosing earlier, safer and
more effective interventions. Aust NZ J Psychiat 40:616–622.
McGorry PD, Nelson B, Goldstone S, et al. (2010) Clinical staging: a
heuristic and practical strategy for new research and better health and social
outcomes for psychotic and related mood disorders. Can J Psychiat 55:486–
497.
McNamara RK, Nandagopal JJ, Strakowski SM, et al. (2010) Preventative
strategies for early-onset bipolar disorder: towards a clinical staging model.
CNS Drugs 24:983–996.
Merikangas KR, Jin R, He JP, et al. (2011) Prevalence and correlates of
bipolar spectrum disorder in the world mental health survey initiative. Arch
Gen Psychiat 68:241–251.
Mesman E, Nolen WA, Reichart CG, et al. (2013) The Dutch bipolar
offspring study: 12-year follow-up. Am J Psychiat 170:542–549.
Moreno C, Laje G, Blanco C, et al. (2007) National trends in the outpatient
diagnosis and treatment of bipolar disorder in youth. Arch Gen Psychiat
64:1032–1039.
Post RM, Denicoff KD, Leverich GS, et al. (2003) Morbidity in 258 bipolar
outpatients followed for 1 year with daily prospective ratings on the NIMH
Life Chart Method. J Clin Psychiat 64:680–690.
Reichart CG, Wals M, Hillegers MH, et al. (2004) Psychopathology in the
adolescente offspring of bipolar parents. J Affect Disorders 78:67–71.
Rich BA, Schmajuk M, Perez-Edgar KE, et al. (2007) Different
psychophysiological and behavioral responses elicited by frustration in
pediatric bipolar disorder and severe mood dysregulation. Am J Psychiat
164:309–317.
Scott J, Leboyer M, Hickie I, et al. (2013) Clinical staging in psychiatry: a
cross-cutting model of diagnosis with heuristic and practical value. Brit J
Psychiat 202:243–245.
Scott J, Paykel E, Morriss R, et al. (2006) Cognitive-behavioural therapy for
severe and recurrent bipolar disorders: randomised controlled trial. Brit J
Psychiat 188:313–320.
Skirrow C, Hosang GM, Farmer AE, et al.(2012) An update on the debated
association between ADHD and bipolar disorder across the lifespan. J Affect
Disorders 141:143–159.
Skjelstad DV, Malt UF, and Holte A (2010) Symptoms and signs of the
initial prodrome of bipolar disorder: a systematic review. J Affect Disorders
126:1–13.
Tijssen MJ, van Os J, Wittchen HU, et al. (2010) Evidence that bipolar
disorder is the poor outcome fraction of a common developmental phenotype:
an 8-year cohort study in young people. Psychol Med 40:289–299.
World Health Organization (2001) The World Health Report 2001, Mental
Health: New Understanding, New Hope. Geneva: World Health
Organization.
Zeschel E, Correll CU, Haussleiter IS, et al. (2013) The bipolar disorder
prodrome revisited: Is there a symptomatic pattern? J Affect Disorders
151:551–560.
CARGA ALOSTÁTICA E
ENVELHECIMENTO ACELERADO
NO TRANSTORNO BIPOLAR
Iria Grande
Flávio Kapczinski
INTRODUÇÃO
O transtorno bipolar (TB) está entre as 10 condições mais incapacitantes do
mundo com relação à carga de incapacidade (Kupfer, 2005). Essa carga
global abrange não apenas a cronicidade do TB referente às oscilações de
humor, como também uma ampla gama de condições médicas e psiquiátricas
comórbidas, bem como deterioração neurocognitiva, relatadas como mais
prevalentes em pacientes com TB em comparação com a população saudável.
No que se refere a comorbidades, pacientes com TB desenvolvem, em sua
maioria, morbidade e mortalidade cardiovascular (Angst et al., 2002;
Birkenaes et al., 2007). Seria possível alegar que essa é uma consequência da
intervenção psiquiátrica, o que de fato é, em certa medida, no que tange ao
tratamento com antipsicóticos atípicos. Todavia, muitos relatos defendem
uma associação independente entre distúrbios cardiovasculares e TB (Garcia-
Portilla et al., 2009). Além disso, a prevalência de comorbidade psiquiátrica é
elevada em pacientes com TB, sendo os transtornos por uso de substâncias e
os transtornos de ansiedade as mais frequentes (Merikangas et al., 2007;
Mantere et al., 2010). O TB também foi associado a déficits neurocognitivos
significativos em todos os estados de humor, bem como em eutimia
(Martinez-Aran et al., 2004b). Essa disfunção parece estar relacionada à
gravidade da doença, à presença de sintomas psicóticos, a uma maior duração
da doença e a um número mais elevado de episódios maníacos (Robinson e
Ferrier, 2006).
As consequências sistêmicas do TB, que abrangem comorbidades e
déficits neurocognitivos, podem ser estudadas a partir do conceito de carga
alostática (Kapczinski et al., 2008; Grande et al., 2012). Sterling e Eyer
(1988) foram os primeiros a empregar o termo alostase e, nos anos
subsequentes, McEwen e Stellar (1993) empregaram o termo para definir um
conceito mais amplo de estresse e suas consequências. Alostase é a
capacidade de atingir estabilidade por meio de mudanças produzidas por
mecanismos adaptativos que ajudam o indivíduo a lidar com as situações da
vida diária. O termo utilizado para definir as consequências sistêmicas desses
mecanismos adaptativos é carga alostática (CA).
Neste capítulo, retrataremos os conceitos de alostase, CA e sobrecarga
alostática (SA), bem como suas aplicações a doenças neuropsiquiátricas,
especialmente TB, com a finalidade de explanar o impacto dos transtornos
mentais sobre o organismo.
ENFRENTAMENTO DE EVENTOS DE VIDA:
ALOSTASE E CARGA ALOSTÁTICA
O cérebro é o órgão fundamental na orquestração da resposta ao estresse. Ele
também controla as respostas comportamentais e fisiológicas, as quais são tão
importantes quanto as próprias experiências estressantes para o
desenvolvimento de CA (McEwen, 2008) (Fig. 3.1).
FIGURA 3.1 Resposta ao estresse e alostase: a percepção de estresse é
influenciada por diferenças individuais na constituição (genética,
desenvolvimento, experiência) e no comportamento (enfrentamento e hábitos
de saúde), os quais, em última análise, modulam a resiliência individual ao
estresse. Quando o cérebro percebe um evento como estressante, respostas
fisiológicas são iniciadas principalmente por meio da liberação de
glucocorticoides e catecolaminas pelo eixo hipotalâmico-hipofisário-
suprarrenal (HHS) e pelo eixo simpaticossuprarrenal-medular (SAM),
respectivamente, o que leva ao processo de alostase adaptativa. Se a carga
alostática (CA) aumenta drasticamente ou se torna crônica, a resiliência não é
suficiente. A CA se torna sobrecarga alostática (SA), a qual não tem um
propósito útil e, ao contrário, predispõe o indivíduo a envelhecimento
acelerado e doenças.
HTM = hipotálamo; AMG = amígdala; CPF = córtex pré-frontal; GCs =
glucocorticoides; CTCs = catecolaminas.
Além disso, diferenças pessoais específicas também desempenham um
papel de extrema importância na resposta ao estresse (Korte et al., 2005),
com base nas experiências do indivíduo durante a vida. Por exemplo,
experiências positivas ou negativas na escola, no trabalho ou em
relacionamentos interpessoais podem alterar a tendência de um indivíduo a
uma resposta positiva ou negativa em uma nova situação (McEwen, 2008).
Uma dessas experiências, por exemplo, pode estar relacionada a baixo afeto
familiar, conhecido por produzir problemas emocionais duradouros em
crianças (Repetti et al., 2002). Modelos com animais foram úteis,
proporcionando insight sobre mecanismos comportamentais e fisiológicos.
Em roedores, cuidados maternos no início da vida são um poderoso
determinante da reatividade hormonal ao estresse e, portanto, da reatividade
emocional ao longo de toda a vida na prole, bem como em gerações futuras
(Francis et al., 1999; Cavigelli e McClintock, 2003). Todos esses eventos
podem produzir efeitos no funcionamento e na estrutura cerebrais, os quais
podem ser observados mais tarde durante a vida, podendo aumentar o risco
de desenvolvimento de transtornos psiquiátricos (Kaufman et al., 2000;
Vermetten et al., 2006). Em particular, experiências no início da vida podem
ter um peso ainda maior em termos de como um indivíduo reage a novas
situações, visto que abusos físico e sexual no início da vida sabidamente
conduzem a um risco aumentado de problemas comportamentais e
fisiopatológicos (Garno et al., 2005; Leverich e Post, 2006).
O cérebro avalia a ameaça e a execução de uma ação por meio da
regulação no hipocampo, na amígdala e no córtex pré-frontal (McEwen,
2007; Jankord e Herman, 2008). Sabe-se que o estresse crônico induz a
hiperativação da amígdala, intensificando o medo não aprendido dependente
da amígdala, o condicionamento ao medo e a agressividade (McEwen, 2004).
No TB, foram descritas anormalidades no processamento emocional
envolvendo esse circuito e um aumento da amígdala foi relatado como a
anormalidade neuroestrutural mais proeminente (Phillips e Vieta, 2007;
Strakowski et al., 2012; Townsend e Altshuler, 2012). Resultados
semelhantes também foram encontrados em neuroimagens funcionais, as
quais indicam aumento de atividade na amígdala durante episódios de humor
agudos e conectividade disfuncional entre o córtex pré-frontal ventral e a
amígdala em estado de repouso (Versace et al., 2010; Pomarol-Clotet et al.,
2012). Ao desempenhar tarefas dependentes da amígdala, indivíduos
maníacos e deprimidos demonstraram alterações em testes de reconhecimento
facial, identificando expressões faciais de forma menos precisa do que
indivíduos bipolares eutímicos ou sujeitos saudáveis (Chen et al., 2006).
Demonstrou-se também que pacientes com mania ou depressão bipolar
podem apresentar aumento nas respostas subcorticais e corticais pré-frontais
ventrais a expressões faciais de emoção, tanto positivas quanto negativas,
quando comparados a controles saudáveis e pacientes com depressão maior.
No que se refere à memória emocional episódica, há registros de que
pacientes com TB não apresentam intensificação da memória para o conteúdo
emocional de uma história e qualificaram erroneamente informações neutras
como emocionais, ao contrário dos sujeitos de controle (Kauer-Sant’Anna et
al., 2008). Esses achados sugerem que a amígdala eseus circuitos
relacionados parecem demasiadamente ativos, porém disfuncionais, em
pacientes com TB. Portanto, é provável que o sistema de entrada que codifica
as experiências como estressantes esteja demasiadamente ativo ou defeituoso
em pacientes com TB. Essa disfunção deixaria pacientes bipolares mais
vulneráveis ao estresse e às suas consequências neurobiológicas.
Pelo fato de o cérebro ser o maior regulador dos sistemas neuroendócrino,
autônomo e imune, bem como do comportamento, alterações na função
cerebral devido ao estresse crônico podem ter efeitos diretos e indiretos sobre
a CA. Essas alterações podem induzir remodelação neural, atrofia ou
hipertrofia possivelmente em nível sináptico ou dendrítico (Radley et al.,
2006; Sotiropoulos et al., 2008; Bessa et al., 2009; Dias-Ferreira et al., 2009;
Yu et al., 2010). Ameaças reais ou assim percebidas no cérebro iniciam a
secreção de glucocorticoides pelo eixo hipotalâmico-hipofisário-suprarrenal
(HHS) e a liberação de catecolaminas pelo eixo simpaticossuprarrenal-
medular (SAM), que mobilizam a energia necessária para respostas de luta ou
fuga, aumentando a CA com a finalidade de alcançar o equilíbrio alostático
(Sapolsky et al., 2000) (Fig. 3.1).
Por um lado, os mecanismos de adaptação são protetores para obter
alostase; por outro lado, a adaptação é o preço que se paga para esse
restabelecimento forçado de parâmetros enquanto o corpo é obrigado a
enfrentar situações psicossociais ou físicas adversas. A CA representa a
presença de estresse demasiado ou a ineficiência do sistema de resposta
hormonal ao estresse. Quando mediadores de alostase não são desligados no
momento em que o estresse acaba, por exemplo, quando não são ligados de
maneira adequada durante o estresse ou quando são utilizados
excessivamente por muitos estressores (McEwen, 1998). Conforme já
mencionado, os eixos HHS e SAM desempenham um papel principal na
alostase. Quando são agudamente adaptativos, sua superativação crônica
induz um “efeito dominó” de sistemas biológicos interligados que fazem uma
supercompensação e, por fim, entram em colapso, deixando o organismo
suscetível a futuras doenças relacionadas ao estresse (McEwen, 1998; Juster
et al., 2010). Até certo ponto, os mecanismos relacionados à alostase são uma
resposta a demandas internas e externas (McEwen, 2000). Contudo, quando
há cargas extras, a CA pode aumentar. Quando a carga adicional cresce
drasticamente com maior frequência devido a eventos imprevisíveis, a CA se
torna SA, a qual, ao contrário da CA, não detém mais um propósito útil e
predispõe o indivíduo a doenças (Fig. 3.1). Por exemplo, o aumento
fisiológico agudo de glucocorticoides promove alostase por meio da
regulação da disponibilidade de energia, conforme já mencionado. Contudo,
níveis elevados crônicos de esteroides suprarrenais resultantes da
superativação do eixo HHS podem induzir resistência à insulina, diabetes,
obesidade, aterosclerose e hipertensão. Na realidade, descreveu-se que
pacientes com CA elevada apresentam maior risco de doença cardiovascular
incidente, declínio físico e cognitivo e mortalidade de todas as causas em
estudos transversais e de acompanhamento (Seeman et al., 1997, 2001, 2004;
Karlamangla et al., 2002, 2005, 2006; Juster et al., 2010). Como destacou
McEwen (2005), há diferenças entre “estar estressado e ser estressado”.
Os estados alostáticos são engendrados por diversos fatores, como
mediadores de catecolaminas, glucocorticoides, citocinas inflamatórias e
estresse oxidativo, os quais interagem de forma não linear (McEwen, 1998;
Juster et al., 2010). Eles representam os mediadores primários (McEwen,
2003a) e podem ser classificados como biomarcadores. Efeitos sinérgicos
dessas moléculas manifestam efeitos primários sobre atividades celulares de
enzimas, receptores, canais iônicos ou mesmo sobre o genoma, que
comprometem a integridade fisiológica dos mecanismos alostáticos. Com o
decorrer do tempo, os sistemas biológicos subsidiários compensam a
produção excessiva e/ou insuficiente dos mediadores primários que, por sua
vez, mudam os próprios âmbitos de operação para manter a menor
intensidade de funções químicas de tecidos e de órgãos. Esse estado se
caracteriza pelos resultados secundários, em que parâmetros metabólicos,
cardiovasculares e imunes atingem níveis subclínicos e definem uma
condição prodrômica. Em um estágio final, a culminação da desregulação
fisiológica leva aos resultados terciários, definidos por transtornos e doenças
que resultam da SA (Juster et al., 2010). Essa interação pode ser ilustrada
pela secreção prolongada dos hormônios do estresse epinefrina (adrenalina),
norepinefrina (noradrenalina) e cortisol, que podem falhar em sua capacidade
de proteger o indivíduo sob estresse, passando a danificar o cérebro e o corpo
(McEwen, 2007). Os hormônios do estresse e seus antagonistas, neste caso, a
desidroepiandrosterona, em conjunto com citocinas pró-inflamatórias e anti-
inflamatórias, como a interleucina-6 e o fator de necrose tumoral fator alfa,
representam os biomarcadores da CA. Efeitos sinérgicos dessas moléculas
induzem efeitos primários, os quais podem levar a condições pré-mórbidas
com alterações em parâmetros como níveis de insulina, glicose, depósitos de
gordura visceral e pressão sanguínea sistólica e diastólica. Caso essa situação
seja mantida, o indivíduo pode desenvolver diabetes, distúrbios lipídicos ou
hipertensão.
Na natureza, alostase e CA são conceitos disseminados – os quais não são
específicos para seres humanos – que fornecem uma explicação para as
respostas adaptativas dos animais, como, por exemplo, os ursos, que ingerem
grandes quantidades de alimento para estocar gordura corporal como fonte de
energia durante a hibernação no inverno (Nelson, 1980). Essa acumulação de
gordura antecipatória, a qual é útil para a sobrevivência durante o inverno,
tem valor adaptativo importante, ainda que tenha impacto sobre a CA. Em
zoológicos, a acumulação de gordura dos ursos que se alimentam por estarem
entediados em cativeiro poderia exemplificar o estado fisiopatológico da SA.
Seguindo essa linha de pensamento, até mesmo as situações naturalmente
adaptativas, como a migração sazonal do salmão contra a correnteza do rio,
por exemplo, podem levar a alterações no sistema imune, ao envelhecimento
acelerado e, por fim, à morte de indivíduos pela preservação da espécie
(Maule et al., 1989; McEwen e Wingfield, 2003; Götz et al., 2005; Navarro e
Boveris, 2007). Níveis aumentados de hormônios do estresse (Vieta et al.,
1997, 1999; Daban et al., 2006a), envelhecimento precoce (Yatham et al.,
2009) e disfunção do sistema imune (Brietzke et al., 2009) também foram
relatados entre pacientes com TB. Na seção seguinte, descrevemos a relação
proposta entre CA e TB.
CARGA ALOSTÁTICA NO TRANSTORNO
BIPOLAR
O conceito de CA foi instrumental para o estudo de patologias neuropsiquiá-
tricas como doença de Alzheimer (Swaab et al., 2005), transtorno de estresse
pós-traumático (Glover, 2006), transtorno por uso de substâncias
(Zimmermann et al., 2007), depressão maior (McEwen, 2003b) e TB
(Kapczinski et al., 2008), visto que forneceu uma ligação entre dimensões
aparentemente distintas como disfunção cognitiva e “desgaste” corporal,
relatados entre pacientes com transtornos mentais crônicos. Na área do TB,
nosso grupo e outras equipes sugeriram que a CA pode fornecer um meio
para compreender as consequências da exposição ao estresse crônico, como
envelhecimento acelerado, deterioração cognitiva e doenças físicas (Fig. 3.2).
FIGURA 3.2 Estado alostático durante a vida. O estado alostático é o equilíbrio
entre estresse e resiliência. Quando há resistência ao estresse, o estado
alostático basal é recuperado por meio de mecanismos de resiliência. Um
indivíduo com uma base genética favorável, com um histórico sem traumas e
com capacidades pessoais para lidar com problemas de forma bem-sucedida
lida com estressores durante a vida sem que ocorram alterações drásticas no
estado alostático. (a) No caso de pacientescom TB, a resiliência basal pode
não ser tão favorável, e eventos estressantes podem facilitar a CA ou a SA na
forma de episódios de humor. Isso pode ser exemplificado pelos dois
cenários de evolução possíveis do TB: (b) progressão benigna, na qual há
resiliência e capacidade de lidar com estressores diferentes no início, mas
que, com o aumento da CA, resultam em episódios de humor, além de CA e
SA cumulativas ou (c) evolução maligna, na qual há dificuldades em lidar
com o estresse desde seu início. O prejuízo cognitivo também está
relacionado à alostase. Na progressão benigna, espera-se que o prejuízo
cognitivo seja raro; contudo, na forma maligna, ele se torna a regra.
M = mania; m = hipomania; d = depressão; D = depressão maior.
Ao se considerar o envelhecimento acelerado, o comprimento de
telômeros é o ponto focal, visto que é considerado o “relógio molecular” da
célula. Os telômeros ficam mais curtos com o tempo, e, quando se tornam
criticamente curtos, o risco de apoptose aumenta e a proliferação se
interrompe (Blasco, 2007). Em um estudo preliminar de envelhecimento
acelerado usando um modelo de estresse crônico, Simon e colaboradores
(2006) relatam o encurtamento do comprimento de telômeros equivalente a
10 anos de envelhecimento acelerado em pacientes com TB em comparação
com controles. Recentemente, Elvsåshagen e colaboradores (2011)
descreveram um encurtamento de telômeros em pacientes com TB tipo II.
No que se refere à deterioração neurocognitiva, déficits em todos os
estados de humor foram relatados (Martinez-Aran et al., 2004b). Os déficits
cognitivos mais persistentes descritos na eutimia incluem prejuízo na atenção,
na função executiva e na memória verbal (Martinez-Aran et al., 2004a; Mur
et al., 2007; Bourne et al., 2013). Essas disfunções cognitivas podem refletir
padrões anormais de ativação no cérebro, comprometendo o córtex pré-
frontal e indicando desconexão cortical-subcortical-límbica como as causas
subjacentes (Benabarre et al., 2005; Strakowski et al., 2012). Esses déficits
não parecem específicos do TB, e seus padrões são muito semelhantes aos
descritos em pacientes com outros transtornos mentais crônicos, como a
esquizofrenia (Martinez-Aran et al., 2002; Balanzá-Martínez et al., 2005;
Daban et al., 2006b).
O TB implica um risco mais elevado de comorbidade médica, incluindo
distúrbios vasculares, metabólicos, infecciosos, neurológicos e respiratórios
(Kilbourne et al., 2004; Carney e Jones, 2006). Além disso, está associado a
índices mais altos de causas naturais de morte (Angst et al., 2002). Essa
situação gera custos na assistência de saúde quatro vezes maiores para
pacientes com TB do que para pacientes não bipolares (Bryant-Comstock et
al., 2002), que acabam usando uma parte considerável dos recursos a eles
destinados no tratamento de doenças físicas (Gardner et al., 2006). Ademais,
vários fármacos utilizados no tratamento do TB podem ser os responsáveis
por uma maior comorbidade médica. Por exemplo, antipsicóticos de segunda
geração estão associados a maior risco de ganho de peso e diabetes (McIntyre
et al., 2001; Newcomer, 2006; Torrent et al., 2008). Pode-se argumentar que
os motivos para comorbidade médica elevada consistem em acesso
inadequado à assistência de saúde de qualidade, más escolhas de estilo de
vida e efeitos adversos de tratamento (McIntyre, 2009). Contudo, é
extremamente provável que a fisiopatologia por trás do TB estimule o
desenvolvimento de uma variedade de condições médicas.
Além dos distúrbios médicos, a ocorrência de comorbidades psiquiátricas
foi relatada entre 50 e 70% dos pacientes com TB (Vieta et al., 2001). A
presença de comorbidades está associada a um prognóstico mais
desfavorável, com subtipos mais graves, início precoce, índices baixos de
remissão, comportamento suicida, baixa resposta ao tratamento, má qualidade
de vida e pior funcionamento (Vieta et al., 2001; McIntyre et al., 2008; Nery-
Fernandes et al., 2009; Mantere et al., 2010). Um corpo de evidências cada
vez maior indica que algumas das mudanças neuroadaptativas que ocorrem
nos “sistemas cerebrais de estresse” em pacientes com transtornos aditivos
(Koob, 2008) são comparáveis às descritas como associadas a CA no TB.
Assim, o fardo extra da CA se traduz em prejuízo cognitivo, incapacidade e
morte prematura (Soreca et al., 2009). Na realidade, a quantidade de
episódios afetivos aumenta a vulnerabilidade a episódios subsequentes, bem
como a uma resposta menor à farmacoterapia, como ao lítio (Swann et al.,
1999) ou à olanzapina (Ketter et al., 2006), ou à intervenção psicológica,
como a psicoeducação ou a psicoeducação familiar (Scott et al., 2006;
Reinares et al., 2010). Na verdade, a noção de que episódios acumulativos se
traduzem em psicopatologia mais grave remonta a Griesinger (1867).
Portanto, esses novos fatos ajudam a estabelecer uma conexão entre
observações clínicas históricas e a ciência emergente no campo da
fisiopatologia. De modo geral, o conceito de CA é providencial para destacar
a importância da intervenção o mais cedo possível, com a finalidade de
impedir a transformação maligna de transtornos progressivos com o TB
(Post, 1992).
CONSIDERAÇÕES FINAIS
Há evidências de que um percentual significativo de indivíduos com TB
apresentam desregulação do eixo HHS nos hormônios do estresse, bem como
catecolaminas alteradas. Essas mudanças podem ocorrer durante a eutimia,
mas são mais pronunciadas durante os episódios de humor. Essas variações
estão sendo estudadas atualmente e foram compiladas em um índice de
toxicidade sistêmica (Kapczinski et al., 2010). Esses achados representam
anormalidades em indicadores principais de CA, deixando o TB mais
vulnerável ao envelhecimento precoce, a comorbidades médicas e
psiquiátricas, bem como ao prejuízo cognitivo. A CA fornece um meio para
compreender a reação à toxicidade crônica, enquanto a toxicidade aguda pode
ser mais bem compreendida à luz do conceito de SA (Fig. 3.3).
FIGURA 3.3 Alostase, carga alostática (CA) e sobrecarga alostática (SA): um
símile gráfico seria o estado de uma árvore em uma região ventosa. A árvore
vergaria em um estado adaptativo às condições ventosas (alostase), até que
alguns ramos fossem danificados de tempos em tempos devido ao clima
inclemente (CA). Contudo, uma tempestade violenta poderia arruinar a
árvore, a qual levaria um longo tempo para se recuperar e continuaria com
danos (SA).
REFERÊNCIAS
Angst F, Stassen HH, Clayton PJ, et al. (2002) Mortality of patients with
mood disorders: follow-up over 34–38 years. J Affect Disord 68:167–181.
Balanza-Martinez V, Tabares-Seisdedos R, Selva-Vera G, et al. (2005).
Persistent cognitive dysfunctions in bipolar I disorder and schizophrenic
patients: a 3-year follow-up study. Psychother Psychosom 74:113–119.
Benabarre A, Vieta E, Martinez-Aran A, et al. (2005) Neuropsychological
disturbances and cerebral blood flow in bipolar disorder. Aust NZ J Psychiat
39:227–234.
Bessa JM, Ferreira D, Melo I, et al. (2009) The mood-improving actions of
antidepressants do not depend on neurogenesis but are associated with
neuronal remodeling. Mol Psychiatr 14:764–773, 739.
Birkenaes AB, Opjordsmoen S, Brunborg C, et al. (2007) The level of
cardiovascular risk factors in bipolar disorder equals that of schizophrenia: a
comparative study. J Clin Psychiat 68:917–923.
Blasco MA (2007) Telomere length, stem cells and aging. Nat Chem Biol
3:640–649.
Bourne C, Aydemir O, Balanza-Martinez V, et al. (2013) Neuropsychological
testing of cognitive impairment in euthymic bipolar disorder: an individual
patient data meta-analysis. Acta Psychiat Scand 128:149–162.
Brietzke E, Kauer-Sant’Anna M, Teixeira AL, et al. (2009) Abnormalities in
sérum chemokine levels in euthymic patients with bipolar disorder. Brain
Behav Immun 23:1079–1082.
Bryant-Comstock L, Stender M, and Devercelli G (2002) Health care
utilization and costs among privately insured patients with bipolar I disorder.
Bipolar Disord 4:398–405.
Carney CP and Jones LE (2006) Medical comorbidityin women and men
with bipolar disorders: a population-based controlled study. Psychosom Med
68:684–691.
Cavigelli SA and McClintock MK (2003) Fear of novelty in infant rats
predicts adult corticosterone dynamics and an early death. Proc Natl Acad Sci
U S A 100:16131–16136.
Chen C-H, Lennox B, Jacob R, et al. (2006) Explicit and implicit facial affect
recognition in manic and depressed States of bipolar disorder: a functional
magnetic resonance imaging study. Biol Psychiat 59:31–39.
Daban C, Martinez-Aran A, Torrent C, et al. (2006a) Cognitive functioning
in bipolar patients receiving lamotrigine: preliminary results. J Clin
Psychopharm 26:178–181.
Daban C, Martinez-Aran A, Torrent C, et al. (2006b) Specificity of cognitive
déficits in bipolar disorder versus schizophrenia. A systematic review.
Psychother Psychosom 75:72–84.
Dias-Ferreira E, Sousa JC, Melo I, et al. (2009) Chronic stress causes
frontostriatal reorganization and affects decision-making. Science (New
York, NY) 325:621–625.
Elvsashagen T, Vera E, Boen E, et al. (2011) The load of short telomeres is
increased and associated with lifetime number of depressive episodes in
bipolar II disorder. J Affect Disorders 135:43–50.
Francis D, Diorio J, Liu D, et al. (1999) Nongenomic transmission across
generations of maternal behavior and stress responses in the rat. Science
(New York, NY) 286:1155–1158.
Garcia-Portilla MP, Saiz PA, Bascaran MT, et al. (2009) Cardiovascular risk
in patients with bipolar disorder. J Affect Disorders 115:302–308.
Gardner HH, Kleinman NL, Brook RA, et al. (2006) The economic impact of
bipolar disorder in an employed population from an employer perspective. J
Clin Psychiat 67:1209–1218.
Garno JL, Goldberg JF, Ramirez PM, et al. (2005) Impact of childhood abuse
on the clinical course of bipolar disorder. Brit J Psychiat 186:121–125.
Glover DA (2006) Allostatic load in women with and without PTSD
symptoms. Ann N Y Acad Sci 1071:442–447.
Gotz ME, Malz CR, Dirr A, et al. (2005) Brain aging phenomena in
migrating sockeye salmon Oncorhynchus nerka nerka. J Neural Transm
(Vienna, Austria: 1996) 112:1177–1199.
Grande I, Magalhaes PV, Kunz M, et al. (2012) Mediators of allostasis and
systemic toxicity in bipolar disorder. Physiol Behav 106:46–50.
Griesinger W (1867) Mental Pathology and Therapeutics. London: The New
Sydenham Society.
Jankord R and Herman JP (2008) Limbic regulation of hypothalamo-
pituitaryadrenocortical function during acute and chronic stress. Ann N Y
Acad Sci 1148:64–73.
Juster R-P, McEwen BS, and Lupien SJ (2010) Allostatic load biomarkers of
chronic stress and impact on health and cognition. Neurosci Biobehav R
35:2–16.
Kapczinski F, Dal-Pizzol F, Teixeira AL, et al. (2010) A systemic toxicity
index developed to assess peripheral changes in mood episodes. Mol
Psychiatr 15:784–786.
Kapczinski F, Vieta E, Andreazza AC, et al. (2008) Allostatic load in bipolar
disorder: implications for pathophysiology and treatment. Neurosci Biobehav
R 32:675–692.
Karlamangla AS, Singer BH, Greendale GA, et al. (2005) Increase in
epinephrine excretion is associated with cognitive decline in elderly men:
MacArthur studies of successful aging. Psychoneuroendocrinology 30:453–
460.
Karlamangla AS, Singer BH, McEwen BS, et al. (2002) Allostatic load as a
predictor of functional decline. MacArthur studies of successful aging. J Clin
Epidemiol 55:696–710.
Karlamangla AS, Singer BH, and Seeman TE (2006) Reduction in allostatic
load in older adults is associated with lower all-cause mortality risk:
MacArthur studies of successful aging. Psychosom Med 68:500–507.
Kauer-Sant’anna M, Yatham LN, Tramontina J, et al. (2008) Emotional
memory in bipolar disorder. Brit J Psychiat 192:458–463.
Kaufman J, Plotsky PM, Nemeroff CB, et al. (2000) Effects of early adverse
experiences on brain structure and function: clinical implications. Biol
Psychiat 48:778–790.
Ketter TA, Houston JP, Adams DH, et al. (2006) Differential efficacy of
olanzapine and lithium in preventing manic or mixed recurrence in patients
with bipolar I disorder based on number of previous manic or mixed
episodes. J Clin Psychiat 67:95–101.
Kilbourne AM, Cornelius JR, Han X, et al. (2004) Burden of general medical
conditions among individuals with bipolar disorder. Bipolar Disord 6:368–
373.
Koob GF (2008) A role for brain stress systems in addiction. Neuron 59:11–
34.
Korte SM, Koolhaas JM, Wingfield JC, et al. (2005) The Darwinian concept
of stress: benefits of allostasis and costs of allostatic load and the trade-offs in
health and disease. Neurosci Biobehav R 29:3–38.
Kupfer DJ (2005) The increasing medical burden in bipolar disorder. JAMA
293:2528–2530.
Leverich GS and Post RM (2006) Course of bipolar illness after history of
childhood trauma. Lancet 367:1040–1042.
Liston C, Miller MM, Goldwater DS, et al. (2006) Stress-induced alterations
in pré-frontal cortical dendritic morphology predict selective impairments in
perceptual attentional set-shifting. J Neurosci 26:7870–7874.
Mantere O, Isometsa E, Ketokivi M, et al. (2010) A prospective latent
analyses study of psychiatric comorbidity of DSM-IV bipolar I and II
disorders. Bipolar Disord 12:271–284.
Martinez-Aran A, Penades R, Vieta E, et al. (2002) Executive function in
patients with remitted bipolar disorder and schizophrenia and its relationship
with functional outcome. Psychother Psychosom 71:39–46.
Martinez-Aran A, Vieta E, Colom F, et al. (2004a) Cognitive impairment in
euthymic bipolar patients: implications for clinical and functional outcome.
Bipolar Disord 6:224–232.
Martinez-Aran A, Vieta E, Reinares M, et al. (2004b) Cognitive function
across manic or hypomanic, depressed, and euthymic states in bipolar
disorder. Am J Psychiat 161:262–270.
Maule AG, Tripp RA, Kaattari SL, et al. (1989) Stress alters immune
function and disease resistance in chinook salmon (Oncorhynchus
tshawytscha). J Endocrinol 120:135–142.
McEwen BS (1998) Stress, adaptation, and disease. Allostasis and allostatic
load. Ann N Y Acad Sci 840:33–44.
McEwen BS (2000) Allostasis and allostatic load: implications for
neuropsychopharmacology. Neuropsychopharmacology 22:108–124.
McEwen BS (2003a) Interacting mediators of allostasis and allostatic load:
towards na understanding of resilience in aging. Metab Clin Exp 52:10–16.
McEwen BS (2003b) Mood disorders and allostatic load. Biol Psychiat
54:200–207.
McEwen BS (2004) Protection and damage from acute and chronic stress:
allostasis and allostatic overload and relevance to the pathophysiology of
psychiatric disorders. Ann N Y Acad Sci 1032:1–7.
McEwen BS (2005) Stressed or stressed out: what is the difference? J
Psychiatr Neurosci 30:315–318.
McEwen BS (2007) Physiology and neurobiology of stress and adaptation:
central role of the brain. Physiol Rev 87:873–904.
McEwen BS (2008) Central effects of stress hormones in health and disease:
understanding the protective and damaging effects of stress and stress
mediators. Eur J Pharmacol 583:174–185.
McEwen BS and Stellar E (1993) Stress and the individual. Mechanisms
leading to disease. Arch Intern Med 153:2093–2101.
McEwen BS and Wingfield JC (2003) The concept of allostasis in biology
and biomedicine. Horm Behav 43:2–15.
McIntyre RS (2009) Overview of managing medical comorbidities in patients
with severe mental illness. J Clin Psychiat 70:e17.
McIntyre RS, McCann SM, and Kennedy SH (2001) Antipsychotic metabolic
effects: weight gain, diabetes mellitus, and lipid abnormalities. Can J
Psychiat 46:273–281.
McIntyre RS, Nguyen HT, Soczynska JK, et al. (2008) Medical and
substance-related comorbidity in bipolar disorder: translational research and
treatment opportunities. Dialogues Clin Neurosci 10:203–213.
Merikangas KR, Akiskal HS, Angst J, et al. (2007) Lifetime and 12-month
prevalence of bipolar spectrum disorder in the National Comorbidity Survey
replication. Arch Gen Psychiat 64:543–552.
Mur M, Portella MJ, Martinez-Aran A, et al. (2007) Persistent
neuropsychological deficit in euthymicbipolar patients: executive function as
a core deficit. J Clin Psychiat 68:1078–1086.
Navarro A and Boveris A (2007) The mitochondrial energy transduction
system and the aging process. Am J Physiol Cell PH 292:C670–686.
Nelson RA (1980) Protein and fat metabolism in hibernating bears. Fed Proc
39:2955–2958.
Nery-Fernandes F, Quarantini LC, Galvao-De-Almeida A, et al. (2009)
Lower rates of comorbidities in euthymic bipolar patients. World J Biol
Psychiat 10:474–479.
Newcomer JW (2006) Medical risk in patients with bipolar disorder and
schizophrenia. J Clin Psychiat 67(Suppl 9):25–30; discussion 36–42.
Phillips ML and Vieta E (2007) Identifying functional neuroimaging
biomarkers of bipolar disorder: toward DSM-V. Schizophrenia Bull 33:893–
904.
Pomarol-Clotet E, Moro N, Sarro S, et al. (2012) Failure of de-activation in
the medial frontal cortex in mania: evidence for default mode network
dysfunction in the disorder. World J Biol Psychiat 13:616–626.
Post RM (1992) Transduction of psychosocial stress into the neurobiology of
recurrent affective disorder. Am J Psychiat 149:999–1010.
Radley JJ, Rocher AB, Miller M, et al. (2006) Repeated stress induces
dendritic spine loss in the rat medial prefrontal cortex. Cereb Cortex 16:313–
320.
Reinares M, Colom F, Rosa AR, et al. (2010) The impact of staging bipolar
disorder on treatment outcome of family psychoeducation. J Affect Disorders
123:81–86.
Repetti RL, Taylor SE, and Seeman TE (2002) Risky families: family social
environments and the mental and physical health of offspring. Psychol Bull
128:330–366.
Robinson LJ and Ferrier IN (2006) Evolution of cognitive impairment in
bipolar disorder: a systematic review of cross-sectional evidence. Bipolar
Disord 8:103–116.
Sapolsky RM, Romero LM, and Munck AU (2000) How do glucocorticoids
influence stress responses? Integrating permissive, suppressive, stimulatory,
and preparative actions. Endocr Rev 21:55–89.
Scott J, Paykel E, Morriss R, et al. (2006) Cognitive-behavioural therapy for
severe and recurrent bipolar disorders: randomised controlled trial. Brit J
Psychiat 188:313–320.
Seeman TE, Crimmins E, Huang M-H, et al. (2004) Cumulative biological
risk and socio-economic differences in mortality: MacArthur studies of
successful aging. Soc Sci Med (1982) 58:1985–1997.
Seeman TE, McEwen BS, Rowe JW, et al. (2001) Allostatic load as a marker
of cumulative biological risk: MacArthur studies of successful aging. Proc
Natl Acad Sci U S A 98:4770–4775.
Seeman TE, Singer BH, Rowe JW, et al. (1997) Price of adaptation—
allostatic load and its health consequences. MacArthur studies of successful
aging. Arch Intern Med 157:2259–2268.
Simon NM, Smoller JW, McNamara KL, et al. (2006) Telomere shortening
and mood disorders: preliminary support for a chronic stress model of
accelerated aging. Biol Psychiat 60:432–435.
Soreca I, Frank E, and Kupfer DJ (2009) The phenomenology of bipolar
disorder: what drives the high rate of medical burden and determines long-
term prognosis? Depress Anxiety 26:73–82.
Sotiropoulos I, Cerqueira JJ, Catania C, et al. (2008) Stress and
glucocorticoid footprints in the brain-the path from depression to Alzheimer’s
disease. Neurosci Biobehav R 32:1161–1173.
Sterling P and Eyer J (1988) Allostasis: a new paradigm to explain arousal
pathology. In: Fisher S and Reason J, eds. Handbook of Life Stress,
Cognition and Health, John Wiley & Sons Ltd., New York, pp. 629–649.
Strakowski SM, Adler CM, Almeida J, et al. (2012) The functional
neuroanatomy of bipolar disorder: a consensus model. Bipolar Disord
14:313–325.
Swaab DF, Bao A-M, and Lucassen PJ (2005) The stress system in the
human brain in depression and neurodegeneration. Ageing Res Rev 4:141–
194.
Swann AC, Bowden CL, Calabrese JR, et al. (1999) Differential effect of
number of previous episodes of affective disorder on response to lithium or
divalproex in acute mania. Am J Psychiat 156:1264–1266.
Torrent C, Amann B, Sanchez-Moreno J, et al. (2008) Weight gain in bipolar
disorder: pharmacological treatment as a contributing factor. Acta Psychiat
Scand 118:4–18.
Townsend J and Altshuler LL (2012) Emotion processing and regulation in
bipolar disorder: a review. Bipolar Disord 14:326–339.
Vermetten E, Schmahl C, Lindner S, et al. (2006) Hippocampal and
amygdalar volumes in dissociative identity disorder. Am J Psychiat 163:630–
636.
Versace A, Thompson WK, Zhou D, et al. (2010) Abnormal left and right
amygdalaorbitofrontal cortical functional connectivity to emotional faces:
state versus trait vulnerability markers of depression in bipolar disorder. Biol
Psychiat 67:422–431.
Vieta E, Colom F, Corbella B, et al. (2001) Clinical correlates of psychiatric
comorbidity in bipolar I patients. Bipolar Disord 3:253–258.
Vieta E, Gasto C, Martinez de Osaba MJ, et al. (1997) Prediction of
depressive relapse in remitted bipolar patients using corticotrophin-releasing
hormone challenge test. Acta Psychiat Scand 95:205–211.
Vieta E, Martinez-De-Osaba MJ, Colom F, et al. (1999) Enhanced
corticotropin response to corticotropin-releasing hormone as a predictor of
mania in euthymic bipolar patients. Psychol Med 29:971–978.
Yatham LN, Kapczinski F, Andreazza AC, et al. (2009) Accelerated age-
related decrease in brain-derived neurotrophic factor levels in bipolar
disorder. Int J Neuropsychoph 12:137–139.
Yu S, Patchev AV, Wu Y, et al. (2010) Depletion of the neural precursor cell
pool by glucocorticoids. Ann Neurol 67:21–30.
Zimmermann US, Blomeyer D, Laucht M, et al. (2007) How gene-stress-
behavior interactions can promote adolescent alcohol use: the roles of
predrinking allostatic load and childhood behavior disorders. Pharmacol
Biochem Behav 86:246–262.
NEUROPROGRESSÃO E BASES
BIOLÓGICAS PARA
ESTADIAMENTO DO
TRANSTORNO BIPOLAR
Gabriel R. Fries
Pedro V. S. Magalhães
Flávio Kapczinski
Michael Berk
INTRODUÇÃO
Evidências clínicas mostram que uma proporção substancial dos pacientes
com transtorno bipolar (TB) apresenta um curso progressivo (Kessing et al.,
1998). Essa progressão está geralmente associada a vários resultados clínicos
desfavoráveis, tais como intervalos interepisódios reduzidos, resposta inferior
ao tratamento – especialmente com lítio e terapia cognitivo-comportamental
–, índices mais elevados de comorbidade, prejuízos funcionais, maior risco de
suicídio e hospitalização, bem como piores resultados relativos à
psicoeducação familiar (Reinares et al., 2010; Berk et al., 2011a; Fries et al.,
2012; Rosa et al., 2012). Ademais, o prejuízo cognitivo se agrava com
episódios cumulativos e afeta funções executivas e outros testes cognitivos,
como memória verbal, inibição de resposta, atenção sustentada, velocidade
psicomotora, abstração e alternância cognitiva (Torres et al., 2007; López-
Jamarillo et al., 2010).
O termo “neuroprogressão” será utilizado neste capítulo como a
reprogramação patológica do cérebro que acontece quando ocorre
deterioração clínica e cognitiva no contexto da progressão do TB.
Historicamente, podemos remontar às origens desse conceito nos escritos de
Griesinger (1867):
Geralmente ocorre que, nos pacientes que sucumbem à insanidade, [...] os ataques, com o
decorrer do tempo, se tornam mais prolongados e mais graves, os intervalos de lucidez são
mais breves e, a cada novo ataque, o prognóstico se torna mais desfavorável.
Mais de cem anos depois, Post (1992) investigou diferentes caminhos
relacionados à sensitização cruzada entre episódios de humor, estresse e
abuso de drogas. Naquela publicação, postulou que as mudanças nesses
domínios clínicos se traduziriam em alterações na neuroplasticidade que, por
sua vez, forneceria a base biológica para a propensão a recorrências e piores
resultados. Em uma análise mais recente (Post, 2007), o mesmo autor
identificou dois mecanismos potencialmente importantes para a sensitização
por episódios:
Desse modo, pode haver dois tipos diferentes de mecanismos de sensitização por episódios:
um poderia estar relacionado ao processo passivo de riscocelular geral que ocorre com a
redução do BDNF [fator neurotrófico derivado do cérebro], com aumentos potenciais a cada
episódio, enquanto o outro poderia ser um processo associativo ativo ou adquirido [...]. Esses
e outros dados levaram Kapczinski e colaboradores a postularem que o BDNF poderia estar
relacionado aos aspectos de progressão da doença induzida por episódios, uma vez que
períodos de BDNF baixo podem intensificar a probabilidade de atrofia neuronal e até mesmo
a possibilidade de morte celular por meio de apoptose. Essa visão está em consonância com
os achados de Kapczinski e colaboradores de que espécies de oxigênio reativo associadas a
dano de DNA também são maiores nos leucócitos dos pacientes durante episódios maníacos e
depressivos, mas não em períodos eutímicos. Portanto, existe a possibilidade de que reduções
relacionadas a episódios em fatores neuroprotetores (tais como o BDNF) e aumentos nos
radicais livres e outras influências neurotóxicas possam colocar os indivíduos em risco de
novos danos celulares como uma função da ocorrência de cada novo episódio, produzindo um
mecanismo potencial para sensitização por episódios e progressão da doença. Reimpresso de
Neuroscience and Biobehavioral Review, 31(6), Post, R.M., Kindling and sensitization as
models for affective episode recurrence, cyclicity, and tolerance phenomena, pp. 858-873.
Copyright (2007), com permissão de Elsevier.
De modo a encontrar sentido no processo de risco celular que parecia
ocorrer no grupo com episódios de humor, Kapczinski e colaboradores
(2008) usaram o conceito de carga alostática (McEwen e Stellar, 1993).
Consequentemente, as mudanças nas vias de inflamação, o estresse oxidativo
e a disfunção autonômica exibidas no TB poderiam levar à carga alostática,
ou seja, ao desgaste dos sistemas corporais e do tecido cerebral (Kapczinski
et al., 2008). Nesse momento, tornou-se evidente que, além das mudanças
constitutivas na neuroplasticidade sugeridas anteriormente por Robert Post
(1992), novas alterações alostáticas ocorriam para induzir a reprogramação
patológica do cérebro sugerida por Kapczinski e colaboradores (2009a). Esse
conjunto de ideias foi reorganizado por Michael Berk (2009), que, então,
cunhou o termo “neuroprogressão”.
Em seguimento ao seu artigo seminal, Berk e colaboradores (2010)
sugeriram um equilíbrio entre neuroprogressão e neuroproteção como fator-
chave a ser considerado no campo da psiquiatria. Subsequentemente,
postulou-se que a inflamação, o estresse oxidativo e a atividade de fatores de
crescimento constituem as vias canônicas de neuroprogressão (Berk et al.,
2011b). A essa altura, ficou claro para este grupo de autores que a
neuroprogressão teria um uso mais amplo em psiquiatria, abrangendo as
estruturas biológicas da progressão da doença em domínios diferenciais de
psicopatologia. Quando este capítulo foi escrito, já haviam sido publicados
60 ensaios acerca do tópico neuroprogressão em áreas como esquizofrenia,
intervenção precoce em transtornos afetivos, TB geriátrico, envelhecimento,
obesidade e dependência de nicotina. Acreditamos que o conceito provou ser
útil para compreender as mudanças multidimensionais descritas no contexto
de progressão da doença em psiquiatria.
Desse modo, a neuroprogressão parece, por um lado, ocorrer a partir de
uma perspectiva constitutiva, no sentido de que os pacientes que
experimentam episódios múltiplos, estresse e abuso de drogas podem
desenvolver mudanças específicas na plasticidade neuronal que levam a
apresentações clínicas mais complexas e refratárias (Post et al., 2012). Essas
mudanças provavelmente estão relacionadas à marcação sináptica e a
alterações metaplásticas, especialmente em neurônios dopaminérgicos. Por
outro lado, sugeriu-se que a neuroprogressão ocorre a partir de uma
perspectiva alostática. Mecanismos de carga alostática podem explicar a
carga médica cumulativa associada a episódios de humor recorrentes e
caracterizar o transtorno como uma condição relacionada ao estresse
(Kapczinski et al., 2008).
O estudo da base biológica da neuroprogressão tem potencial para ajudar
na identificação de alvos relevantes de tratamento e manejo do transtorno.
Nas seções a seguir, vamos revisar e abordar as alterações anatômicas que
ocorrem com a progressão do TB, bem como os mecanismos celulares e
bioquímicos potenciais a elas associados.
EVIDÊNCIAS NEUROANATÔMICAS DE
PROGRESSÃO
Várias alterações neuroanatômicas foram relatadas em pacientes com TB,
algumas das quais tendem a se tornar mais pronunciadas após episódios
repetidos. Entre essas alterações, uma quantidade maior de episódios está
relacionada a um déficit no volume do córtex pré-frontal, do córtex pré-
frontal ventral e do cingulado anterior nos pacientes (López-Larson et al.,
2002; Sassi et al., 2004). Além disso, alguns estudos demonstraram que a
progressão da doença está associada a uma redução no volume do hipocampo
e na substância cinzenta do lobo temporal, bem como a um aumento no
volume de ventrículos laterais (Strakowski et al., 2002; Moorhead et al.,
2007; Javadapour et al., 2010). Outrossim, uma redução no volume da
substância cinzenta do córtex pré-frontal medial e orbital, do estriado ventral
e do córtex mesotemporal também tende a se tornar mais pronunciada após
vários episódios (López-Larson et al., 2002; Bora et al., 2010).
A progressão neuroanatômica também pode ser encontrada em outras
estruturas cerebrais, como o cerebelo. Sugeriu-se que um aumento na
quantidade de episódios está associado a uma redução no volume do
cerebelo, especialmente do vérmis (Mills et al., 2005; Monkul et al., 2008).
Além disso, um aumento no volume da amígdala foi relatado no TB como
uma função da duração da doença e de episódios maníacos anteriores
(Altshuler et al., 2000; Bora et al., 2010). Um estudo de metarregressão
também demonstrou que a trajetória do tamanho da amígdala aumenta com o
desenvolvimento ou envelhecimento em pacientes com TB (Usher et al.,
2010). Essa alteração neuroanatômica em particular pode explicar algumas
características clínicas peculiares do TB, como prejuízo na memória
emocional, agressividade, entre outros.
Em geral, o volume cerebral total se mostrou menor em pacientes com
vários episódios quando comparados com pacientes durante seu primeiro
episódio e sujeitos de controle (Frey et al., 2008). Contudo, sugeriu-se que o
TB não é um transtorno neurodegenerativo, mas está, na verdade, associado a
prejuízos na neuroplasticidade (Grande et al., 2010; Jakobsson et al., 2013).
Nesse sentido, a diminuição das estruturas cerebrais pode ser o resultado de
conexões reduzidas entre células neuronais e gliais, em vez de simplesmente
morte celular. Na verdade, um estudo post-mortem relatou níveis reduzidos
de marcadores sinápticos no hipocampo de pacientes com TB como uma
função da duração da doença (Eastwood e Harrison, 2001).
Justificam-se novos estudos com imagens e estudos post-mortem para uma
melhor compreensão das alterações neuroanatômicas que ocorrem com a
progressão do TB. Não obstante, essas alterações já sugerem que uma série
de mecanismos biológicos sofre modificação com o aumento na quantidade
de episódios que, por fim, leva a mudanças neuroanatômicas (Fig. 4.1). Essas
mudanças são, portanto, responsáveis por alterar o comportamento do
paciente, possivelmente deixando-o mais vulnerável a estressores, conforme
abordado na próxima seção.
FIGURA 4.1 Cross-talk entre alterações neuroanatômicas e bioquímicas que
ocorrem juntamente com a progressão do TB. A relação causal entre esses
mecanismos ainda é desconhecida.
BDNF, fator neurotrófico derivado do cérebro; RE, retículo endoplasmático;
RPND, resposta a proteínas não dobradas. *Indica mecanismos propostos que
necessitam de confirmação em pacientes em estágios iniciais em
contraposição a pacientes em estágios finais.
MECANISMOS BIOLÓGICOS DE
NEUROPROGRESSÃO
A contribuição de estresse e cortisol
Estudos iniciais sobre o TB descrevem um fenômeno de sensitização por
estresse em pacientes nos quaisos primeiros episódios são frequentemente
desencadeados por estresse psicossocial, mas terminam por ocorrer de forma
autônoma após uma quantidade suficiente de recidivas (Post et al., 2012).
Essa sensitização, juntamente com a sobrecarga alostática, indica a relevância
do estresse e sua modulação no curso do TB.
O cortisol é um dos principais mediadores da carga alostática, e sua
liberação é controlada por um eixo fisiológico hormonal conhecido como
“eixo hormonal do estresse”, ou eixo hipotalâmico-hipofisário-suprarrenal
(HHS).O eixo HHS apresenta-se claramente alterado nos transtornos do
humor, e anormalidades nos níveis de cortisol foram relatadas em pacientes
com transtorno depressivo maior (TDM) e TB (Daban et al., 2005). Uma
proporção elevada de pacientes com TDM e TB suprime de forma ineficiente
a liberação de cortisol em resposta ao teste de supressão com dexametasona
(DST) (Watson et al., 2004; Daban et al., 2005). Somado a isso, demonstrou-
se que eles apresentam aumento nos níveis séricos de cortisol,
independentemente da fase da doença. Essas observações indicam uma
retroalimentação negativa prejudicada no eixo HHS, a qual persiste mesmo
depois da remissão de depressão aguda, podendo até mesmo constituir um
valor prognóstico. Por exemplo, pacientes que apresentam anormalidades no
eixo HHS são mais suscetíveis a recaídas depressivas durante a remissão, seja
em depressão unipolar ou bipolar (Varghese e Brown, 2001).
Além da já conhecida disfunção no eixo HHS em depressão, evidências
sugerem que essa disfunção também ocorre durante a mania. Estudos
anteriores que usaram o DST apontam uma alteração na função de
glucocorticoides em episódios maníacos com características mistas (Evans e
Nemeroff, 1983; Krishnan et al., 1983; Godwin, 1984; Swann et al., 1992).
Pacientes com mania aguda mostram maior resposta ao teste quando
comparados com controles saudáveis, mesmo após a remissão dos sintomas
(Schmider et al., 1995). Da mesma forma, outro estudo conseguiu prever
recaídas maníacas com base no teste de simulação do hormônio liberador de
corticotropina (CRH) em pacientes com TB em remissão (Vieta et al., 1999).
Estudos com perfis de secreção de cortisol também relataram mudanças no
eixo HHS durante a mania (Linkowski et al., 1994; Cervantes et al., 2001).
Nessa mesma linha, os níveis plasmáticos de cortisol se mostraram
significativamente elevados durante a noite em pacientes maníacos quando
comparados com controles saudáveis (Linkowski et al., 1994).
Essa deficiência do eixo HHS em regular a circulação de cortisol resulta
em um mecanismo que estimula o aumento dos níveis de cortisol durante
episódios de estresse e em uma redução na capacidade de retornar às
condições de repouso (Galigniana et al., 2012). Na realidade, relatou-se
também que essa disfunção do eixo HHS ocorre com a progressão da doença
(Fries et al., 2014). Esses níveis aumentados de cortisol podem ter
consequências importantes em longo prazo em pacientes com TB, as quais
serão abordadas mais aprofundadamente em seções subsequentes. Além das
alterações na neuroplasticidade, um eixo HHS disfuncional pode alterar
diversos aspectos do ritmo circadiano, incluindo a regulação do sono. A
maioria desses parâmetros foi associada à fisiopatologia e à neuroprogressão
do TB e, portanto, justifica estudos mais detalhados. Até o momento, nenhum
estudo avaliou o funcionamento do eixo HHS no que se refere à progressão
do TB. Contudo, considerando-se a redução da resiliência que ocorre
conforme os episódios se tornam recorrentes, é plausível supor que o eixo
HHS possa desempenhar um papel significativo na neuroprogressão do TB.
Na verdade, um eixo HHS disfuncional pode ser um mecanismo explanatório
por meio do qual os pacientes apresentam menor enfrentamento e maior
reatividade ao estresse juntamente com a progressão do transtorno. Ele
também pode ser um dos mecanismos pelos quais alguns pacientes de mesma
faixa etária estão propensos a progredir de forma mais rápida que outros,
desempenhando um papel fundamental na suscetibilidade de sujeitos em risco
ultraelevado e de seus mecanismos para lidar com o estresse.
Alterações em neurotransmissores
Além do cortisol há, hoje, evidências substanciais de que outros sistemas
desempenham papéis fundamentais na fisiopatologia do TB, incluindo níveis
e funções de neurotransmissores. Muito poucos estudos se concentraram nas
alterações desses sistemas ao longo do curso do transtorno; a maioria
preocupou-se em examinar sua relevância em episódios agudos e na
remissão. Apesar disso, ao apresentar mudanças específicas em episódios
agudos, esses sistemas de neurotransmissores podem levar a prejuízos nas
vias de sinalização celular e a estresse oxidativo, geralmente associados à
neuroprogressão do TB, a maioria dos quais será abordada nas seções
seguintes.
Sugeriu-se que o excesso de dopamina está envolvido no desenvolvimento
de sintomas maníacos, e agentes indutores de dopamina, como a anfetamina,
foram utilizados para induzir modelos animais de mania em roedores (Joyce
et al., 1995; Anand et al., 2000; Frey et al., 2006; Cousins et al., 2009).
Enquanto isso, os antagonistas da dopamina em geral apresentam efeitos
antimaníacos, ao passo que se sabe que fármacos estabilizadores do humor,
como o lítio e o valproato, compartilham ações na transmissão de dopamina
(Yatham et al., 2002). Em consequência, a dopamina em excesso pode ser
oxidada, induzindo a formação de moléculas oxidantes tóxicas e causando,
assim, disfunções celulares. Este pode ser um dos mecanismos por meio do
qual os pacientes apresentam aumento do estresse oxidativo durante os
episódios de humor.
O glutamato também foi implicado no TB, principalmente devido ao fato
de que estabilizadores do humor podem modular suas funções (Zarate et al.,
2010). Alguns estudos mostram que os níveis de glutamato diminuem após o
tratamento de episódios agudos, tendo sido relacionados à gravidade dos
sintomas (Frye et al., 2007; Yoon et al., 2009). Ademais, o glutamato em
excesso pode levar à excitotoxicidade e ao influxo de cálcio, resultando, por
fim, em algumas das características da fisiopatologia do TB. Por exemplo,
pacientes com TB apresentam aumento nos marcadores de excitotoxicidade
no córtex frontal post-mortem (Rao et al., 2010), alguns dos quais podem ser
aliviados por estabilizadores do humor in vitro. Essa ocorrência foi descrita
em estudos que demonstraram que o lítio e o valproato são capazes de
proteger os neurônios corticais cerebrais de ratos contra a excitotoxicidade de
glutamato (Hashimoto et al., 2002; Shao et al., 2005). Observa-se que um
estudo recente não encontrou diferenças nos níveis de glutamina + glutamato
em pacientes após o primeiro episódio maníaco (Gigante et al., 2014), o que
sugere que as alterações glutamatérgicas não são uma característica do TB
em seu início, podendo ocorrer apenas no contexto da progressão da doença.
Mecanismos de resiliência celular
Considerando a resiliência celular como a capacidade de adaptação das
células a diferentes crises ou episódios de estresse, a resiliência celular
prejudicada pode ser um dos possíveis mecanismos que levam a uma maior
vulnerabilidade dos pacientes a eventos estressantes. Na realidade, vários
estudos demonstraram que pacientes com TB apresentam alterações nas vias
de sinalização celular, incluindo neurotransmissores, cascatas tróficas, fatores
antiapoptóticos, vias de sobrevivência celular, sinalização de cálcio, entre
outros (Hunsberger et al., 2009; Fries et al., 2012; Pfaffenseller et al., 2013).
Essas alterações podem reduzir a capacidade das células de lidar com
estímulos extracelulares e, em última análise, influenciar a forma como os
pacientes respondem a eventos ambientais.
Entre várias alterações, uma hiperatividade na dinâmica de cálcio
intracelular foi encontrada em células sanguíneas periféricas de pacientes
com TB (Perova et al., 2008). Estudos utilizando neuroimagem também
relatam níveis menores de N -acetil-aspartato no cérebro vivo desses
pacientes (StorkBrain Center Rudolf Magnus, Utrecht, Países Baixos.
Marcia Kauer-Sant’Anna
Laboratório de Psiquiatria Molecular, Hospital de Clínicas de Porto Alegre,
Porto Alegre, Brasil.
María Lacruz
Hospital Francesc de Borja, Valência, Espanha.
María Reinares
IDIBAPS, Programa de Transtornos Bipolares, Hospital Clinic, University of
Barcelona, CIBERSAM, Barcelona, Espanha.
Marion Leboyer
Université Paris-Est, INSERM U955, Psiquiatria Genética, Créteil, França.
Maurício Kunz
Laboratório de Psiquiatria Molecular, Centro de Pesquisas, Hospital de
Clínicas de Porto Alegre, Programa de Pós-graduação em Medicina –
Psiquiatria, Universidade Federal do Rio Grande do Sul, Porto Alegre, Brasil.
Rafael Tabarés-Seisdedos
Departamento de Medicina, University of Valência, CIBERSAM, Valência,
Espanha.
Ralph W. Kupka
Altrecht Institute for Mental Health Care e University Medical Center
Utrecht, Utrecht, Países Baixos.
Robert M. Post
Bipolar Collaborative Network, Bethesda, MD, Estados Unidos.
Roberto B. Sassi
Departamento de Psiquiatria e Neurociências Comportamentais, McMaster
University, Hamilton, ON, Canadá.
Roger McIntyre
UHN, Toronto Western Hospital, Toronto, ON, Canadá.
Romain Icick
CSAPA Espace Murger, Serviço de Psiquiatria de Adultos, Grupo Hospitalar
Saint-Louis – Lariboisiere – Fernand Widal, Assistência pública – Hospitais
de Paris, Paris, França.
Sergio A. Strejilevich
Programa de Transtornos Bipolares, Departamento de Psiquiatria, Instituto de
Neurociências da Fundación Favaloro, Buenos Aires, Argentina.
Vicent Balanzá-Martínez
Departamento de Medicina, University of Valência, CIBERSAM, Valência,
Espanha.
Xenia Gonda
Departamento Clínico e Teórico de Saúde Mental, Faculdade de Medicina,
Semmelweis University, Budapeste, Hungria.
PREFÁCIO
Este belo livro é o produto principal da Força-tarefa para Estadiamento da -
International Society of Bipolar Disorders (ISBD). No papel de foro interna-
cionalmente reconhecido, a missão da ISBD é promover a colaboração inter-
nacional contínua para o avanço no tratamento de todos os aspectos dos
transtornos bipolares, levando a melhorias em resultados/qualidade de vida
para indivíduos com transtorno bipolar e seus entes queridos.
Esse objetivo é alcançado não apenas por meio da organização, todos os
anos, da maior conferência internacional sobre transtorno bipolar, mas
também por meio de suas diversas forças-tarefa: atualmente oito finalizadas e
12 em andamento. Elas representam as principais atividades de pesquisa da
Sociedade, cada uma com enfoque em um tema distinto e com o objetivo de
analisar e sintetizar evidências, geralmente na forma de declarações de
posicionamento e publicações relacionadas.
A força-tarefa para Estadiamento teve início quando – inspirados pela obra
de McGorry e colaboradores (2006) sobre estadiamento da esquizofrenia – os
primeiros modelos para estadiamento do transtorno bipolar foram
desenvolvidos por, entre outros, Berk e colaboradores (2007) e Kapczinski e
colaboradores (2009), cada grupo com uma abordagem distinta, com enfoque
no desenvolvimento e curso episódico da doença (Berk et al., 2007) em
contraposição ao avanço no prejuízo funcional interepisódico (Kapczinski et
al., 2009). Assim como em outras forças-tarefa, identificou-se imediatamente
que um modelo de estadiamento ajudaria a compreender o desenvolvimento e
as consequências da doença, e que os dois modelos poderiam complementar
um ao outro. Portanto, essa iniciativa conjunta para unir as duas perspectivas
em uma força-tarefa foi recebida com grande entusiasmo.
Na qualidade de antigo presidente da ISBD, envolvemo-nos na busca pelo
local acertado para o relato (abreviado) da força-tarefa: a publicação na Acta
Psychiatrica Scandinavica (Kapczinski et al., 2014). Subsequentemente, este
livro nos causou grande satisfação e orgulho, uma prova real da cooperação
internacional entre 45 autores de 12 países em três continentes. Esta obra
apresenta não apenas as diferentes abordagens, conforme indicado, mas
também eleva o debate a uma perspectiva mais ampla, com capítulos sobre
pesquisas e (possíveis) implicações clínicas, incluindo cognição,
neuroprogressão, neuroproteção, biomarcadores, geração de imagens e
diferenças/indicações específicas de estágios para tratamento. Gostaria de
agradecer a todos os autores e a todos os membros da força-tarefa por seus
esforços!
Willem A. Nolen
Presidente ISBD, 2012-2014
REFERÊNCIAS
Berk M, Hallam KT, McGorry PD. (2007) The potential utility of a staging
model as a course specifier: a bipolar disorder perspective. J Affect Disord
100:279–281.
McGorry PD, Hickie IB, Yung AR, et al. (2006) Clinical staging of
psychiatric disorders: a heuristic framework for choosing earlier, safer and
more effective interventions. Aust NZ J Psychiat 40:616–622.
Kapczinski F, Dias VV, Kauer-Sant’Anna M, et al. (2009) Clinical
implications of a staging model for bipolar disorders. Expert Rev Neurother
9:957–966.
Kapczinski F, Magalhaes PV, Balanza-Martinez V, Dias VV, Frangou S,
Gama CS, Gonzalez-Pinto A, Grande I, Ha K, Kauer-Sant’Anna M, Kunz M,
Kupka R, Leboyer M, Lopez-Jaramillo C, Post RM, Rybakowski JK, Scott J,
trejilevitch S, Tohen M, Vazquez G, Yatham L, Vieta E, Berk M. (2014)
Staging systems in bipolar disorder: an International Society for Bipolar
Disorders Task Force Report. Acta Psychiatr Scand 130:354–363.
SUMÁRIO
CAPÍTULO 1
Estadiamento clínico no transtorno bipolar:
Uma perspectiva histórica
Robert M. Post
CAPÍTULO 2
Sistemas de estadiamento do transtorno bipolar
Ralph W. Kupka, Manon H. J. Hillegers e Jan Scott
CAPÍTULO 3
Carga alostática e envelhecimento acelerado
no transtorno bipolar
Iria Grande e Flávio Kapczinski
CAPÍTULO 4
Neuroprogressão e bases biológicas para
estadiamento do transtorno bipolar
Gabriel R. Fries, Pedro V. S. Magalhães, Flávio Kapczinski e Michael Berk
CAPÍTULO 5
Funcionamento e progressão da doença no
transtorno bipolar
Adriane R. Rosa, Clarissa S. Gama e Eduard Vieta
CAPÍTULO 6
Cognição e progressão da doença no
transtorno bipolar
Anabel Martinez-Aran, Caterina del Mar Bonnin, Carla Torrent, Brisa Solé,
Imma Torres e Esther Jiménez
CAPÍTULO 7
Cognição social e estadiamento do transtorno
bipolar
Sergio Strejilevich e Diego J. Martino
CAPÍTULO 8
Temperamentos afetivos: Estágios latentes
potenciais dos transtornos bipolares
Gustavo H. Vázquez e Xenia Gonda
CAPÍTULO 9
Neuroimagem e progressão da doença
Benicio N. Frey, Luciano Minuzzi, Bartholomeus C. M. Haarman e Roberto
B. Sassi
CAPÍTULO 10
Biomarcadores da progressão da doença no
transtorno bipolar
Aroldo A. Dargél e Marion Leboyer
CAPÍTULO 11
Adversidade na infância e progressão da
doença no transtorno bipolar
Joana Bücker, Marcia Kauer-Sant’Anna e Lakshmi N. Yatham
CAPÍTULO 12
Comorbidades médicas vasculares e
metabólicas e neuroprogressão no transtorno
bipolar
Anusha Baskaran, Benjamin I. Goldstein e Roger McIntyre
CAPÍTULO 13
Uso indevido de substâncias no estadiamento
do transtorno bipolar
Romain Icick e Frank Bellivier
CAPÍTULO 14
Excelentes respondedores ao lítio, resiliência e
estadiamento do transtorno bipolar
Janusz K. Rybakowski
CAPÍTULO 15
Estadiamento e intervenção precoce no
transtorno bipolar
Vicent Balanzá-Martínez, María Lacruz e Rafael Tabarés-Seisdedos
CAPÍTULO 16
Tratamento farmacológico do transtorno
bipolar em estágio final
Aline André Rodrigues e Maurício Kunz
CAPÍTULO 17
Progressão da doença e intervenções
psicossociais no transtorno bipolar
María Reinares e Francesc Colom
CAPÍTULO 18
Sistemas de estadiamento do transtorno
bipolar: Achados atuais, rumos futuros e
implicações na prática clínica
Flávio Kapczinski, Eduard Vieta, Pedro V. S. Magalhães e Michael Berk
Conheça também
Grupo A
ESTADIAMENTO CLÍNICO NO
TRANSTORNO BIPOLAR: UMA
PERSPECTIVA HISTÓRICA
Robert M. Post
INTRODUÇÃO
Kraepelin (1921) esteve entre os primeiros a colocar implicitamente em
estágios o desenvolvimento e a evolução do transtorno bipolar, e o fez de
diversas maneiras. Com base em representações gráficas minuciosase Renshaw, 2005), o que corrobora a hipótese de que
indivíduos com TB apresentam prejuízo na função e na viabilidade neuronal.
Ademais, células do neuroepitélio olfativo de pacientes com TB mostraram
aumento na vulnerabilidade à morte celular quando comparadas às de
controles saudáveis (McCurdy et al., 2006). Essa ocorrência possivelmente
está ligada à ativação de glicogênio sintase quinase-3 β (GSK-3 β) pela
proteinoquinase C (PKC), o que leva à fosforilação de β -catenina e aumenta
a suscetibilidade da célula à apoptose. O lítio, estabilizador do humor
utilizado com maior frequência para o tratamento do TB, pode inibir o GSK-
3 β e aumentar a expressão de proteínas antiapoptóticas, atrapalhando, assim,
esse processo (Brown e Tracy, 2013). Revelou-se, ainda, que vários
marcadores apoptóticos aumentaram em pacientes com TB, incluindo maior
dano de DNA no sangue periférico (Andreazza et al., 2007a), atividade sérica
apoptótica (Politi et al., 2008), expressão de moléculas envolvidas na
morte/sobrevivência celular (Benes et al., 2006; Herberth et al., 2011), bem
como disfunção mitocondrial (Shao et al., 2008). Além disso, células
mononucleares do sangue periférico de pacientes com TB mostraram a
presença de uma porcentagem maior de células apoptóticas precoces em
comparação com as de controles (Fries et al., 2014).
Provavelmente, esse aumento na morte celular e a redução da resiliência
celular podem ser consequência de estresse crônico. Estudos in vitro e com
animais demonstraram que estresse crônico e exposição crônica a níveis
elevados de glucocorticoides podem levar a disfunções mitocondriais,
incluindo redução no consumo de oxigênio, no potencial da membrana
mitocondrial e na capacidade de armazenamento de cálcio (Du et al., 2009;
Gong et al., 2011). As mitocôndrias prejudicadas podem induzir a abertura do
poro de transição da permeabilidade mitocondrial e, assim, liberar citocromo
c do espaço intermembranoso, suscitando cascatas apoptóticas. Até o
momento, nenhum estudo avaliou o efeito direto da progressão do TB sobre
as funções mitocondriais, o que provavelmente será esclarecido por meio da
análise dos parâmetros mitocondriais em pacientes em estágios iniciais e
finais. Ademais, as evidências de prejuízo no funcionamento mitocondrial
apontam para uma função essencial dessa organela no funcionamento
sináptico, contribuindo, assim, com as mudanças atróficas por trás da
neuroprogressão do TB.
Embora apenas alguns estudos tenham examinado a resiliência celular no
TB no que se refere ao estágio da doença, há evidências consistentes de que
os níveis de marcadores sinápticos subcelulares de neuroplasticidade não
apenas se encontram reduzidos no córtex cingulado anterior dos pacientes,
como também estão correlacionados com a duração da doença (Eastwood e
Harrison, 2001). Essa característica pode ser explicada por meio de uma
redução potencial na neuroplasticidade, a qual é corroborada por estudos
sobre fatores neurotróficos no TB. Ademais, outros mecanismos celulares,
como o estresse do retículo endoplasmático (RE), podem ser responsáveis
pelo aumento da vulnerabilidade das células ao estresse. Por exemplo, as
células mononucleares do sangue periférico de pacientes em estágio inicial
responderam melhor ao estresse do RE induzido in vitro (com indução de
proteína regulada por glicose de 78 kDa [GRP78] e fator 2 eucariótico de
iniciação fosforilado [eIF2 α -P], proteínas essenciais na ativação da
sinalização de resposta ao estresse do RE), em comparação a pacientes em
estágio final (Pfaffenseller et al., 2014). Os mecanismos que levam a essas
alterações intracelulares podem ser ligados a mudanças periféricas, como em
fatores neurotróficos, estresse oxidativo e inflamação. Diferenças na
resiliência celular também poderiam ser programadas por mecanismos
genéticos e epigenéticos, uma vez que estímulos genéticos e ambientais
interagem para prever respostas celulares distintas diante de estressores.
Neurotrofinas
A família das neurotrofinas é composta por vários fatores reguladores que
mediam a sobrevivência e a diferenciação neuronal, além de modular a
transmissão e plasticidade sinápticas. Em mamíferos, os membros da família
incluem fator de crescimento neural (NGF), fator neurotrófico derivado das
células gliais (GDNF), fator neurotrófico derivado do cérebro (BDNF),
neurotrofina-3 (NT-3) e neurotrofina-4/5 (NT-4/5). Entre esses, o BNDF é o
fator neurotrófico mais abundante no sistema nervoso central de seres
humanos adultos, sendo capaz de induzir efeitos neurotróficos e
neuroprotetores em longo prazo. Os níveis cerebrais de BDNF diminuem em
ratos após estresse crônico (Gray et al., 2013), e sua expressão aumenta em
diferentes regiões do cérebro após o tratamento crônico com estabilizadores
do humor e antidepressivos (Hunsberger et al., 2009). Ademais, tarefas de
aprendizado estão associadas a um aumento nos níveis de BDNF, que
também contribui para a potenciação em longo prazo (Gómez--Palacio-
Schjetnan e Escobar, 2013). Essas ações são mediadas pela capacidade do
BDNF de se ligar ao receptor B de tirosina quinase (TrkB) que, ao se ligar,
ativa cascatas de sinalização de células protetoras, incluindo vias de
fosfolipase C gama, proteína quinase regulada por sinal extracelular (Erk) e
fosfatidilinositol 3-quinase (PI3K) (Grande et al., 2010).
Evidências sugerem que há um desequilíbrio nos níveis periféricos de
BDNF no TB. Foi demonstrado que os níveis séricos de BDNF são menores
em pacientes com TB durante episódios maníacos e depressivos e foram
correlacionados negativamente à gravidade dos sintomas (Cunha et al., 2006;
Machado-Vieira et al., 2007a; Fernandes et al., 2011). Além disso, a remissão
de sintomas foi associada à normalização dos níveis séricos de BDNF
(Tramontina et al., 2009), o que sugere que essa proteína pode ser um
marcador de atividade da doença no TB. Desse modo, provou-se que seus
níveis são menores em pacientes em estágios finais em comparação com
pacientes em estágios iniciais, o que está correlacionado negativamente à
quantidade de episódios (Kauer-Sant’Anna et al., 2009). Esses dados
conduziram à hipótese de que as mudanças relacionadas ao aumento na
quantidade de episódios podem explicar, pelo menos em parte, algumas das
alterações estruturais observadas em pacientes com TB. Os níveis de BDNF,
no mesmo estudo, também foram correlacionados negativamente com a
duração da doença, o que sugere um papel fundamental da neurotrofina na
progressão do TB. Destaca-se que alguns estudos recentes encontraram
resultados opostos, em que os níveis de BDNF aumentaram em pacientes
maníacos e também em pacientes com TB de longa duração (Barbosa et al.,
2010; Barbosa et al., 2013a). Isso sugere que os níveis de BDNF podem ser
modulados de maneiras diferentes em populações variadas e, provavelmente,
dependem do tipo de medicamento que compõe o tratamento do paciente.
Nessa mesma linha, revelou-se que outras neurotrofinas encontravam-se
alteradas também em episódios agudos de humor, como o GDNF (Rosa et al.,
2006; Barbosa et al., 2011), a NT-3 (Walz et al., 2007; Fernandes et al.,
2010) e a NT-4/5 (Walz et al., 2009), mas seu envolvimento na
neuroprogressão do TB ainda precisa ser investigado.
Estresse oxidativo
Conforme abordado nas seções anteriores, a disfunção mitocondrial pode
desempenhar um papel fundamental na fisiopatologia do TB, principalmente
por prejudicar o metabolismo energético, a resiliência celular, entre outras
funções celulares vitais. Na realidade, demonstrou-se que o metabolismo
energético fica prejudicado em pacientes com TB (Kato, 2007). Relatou-se
que o metabolismo energético do cérebro aumenta nesses pacientes durante
episódios maníacos e diminui durante a depressão (Baxter et al., 1985), o que
ganha mais respaldo na evidência de uma taxa metabólica basal maior em
mania e VO2 máximo mais elevado, independentemente da ingestão calórica
(Caliyurt e Altiay, 2009).
Entre as funções das mitocôndrias, foram identificados os principais locais
de produção de radicaislivres na célula, especialmente o complexo I (NADH:
ubiquinona oxidorredutase) da cadeia de transferência de elétrons (ETC) da
mitocôndria. Estudos post-mortem mostram que a atividade do complexo I da
ETC é reduzida no córtex pré-frontal de pacientes com TB (Andreazza et al.,
2010). Além disso, demonstrou-se que o lítio consegue aumentar a atividade
dos complexos I/II e II/III mitocondriais no tecido cerebral humano (Maurer
et al., 2009), o que corrobora ainda mais a hipótese de uma disfunção
mitocondrial no TB.
Assim que formadas, espécies de oxigênio e nitrogênio reativas podem
reagir com moléculas orgânicas na célula e induzir danos em lipídeos (e
consequentemente em membranas), DNA e proteínas. Esse cenário é
prejudicado pela ação de moléculas antioxidantes, as quais atuam como
detritívoros dos radicais livres, reduzindo, assim, sua toxicidade. Nesse
sentido, um aumento na atividade da enzima superóxido dismutase (SOD) foi
relatado em pacientes durante os episódios maníacos e depressivos, mas não
em eutimia (Andreazza et al., 2007b; Kunz et al., 2008). Esse mesmo
resultado foi replicado em outro estudo que avaliou a atividade da SOD em
pacientes maníacos sem uso de medicamento com TB (Machado-Vieira et al.,
2007b). Além disso, demonstrou-se que a atividade da catalase reduz em
pacientes eutímicos e aumenta em pacientes maníacos não medicados
(Andreazza et al., 2007b; Machado-Vieira et al., 2007b), o que sugere um
desequilíbrio na produção e no controle de espécies reativas. Em
consequência, relatou-se o aumento dos produtos de peroxidação de lipídeos
em pacientes com TB em estado maníaco, depressivo ou eutímico
(Andreazza et al., 2007b; Kunz et al., 2008). Observa-se que o tratamento de
pacientes com N -acetilcisteína (NAC), que é um precursor da glutationa
capaz de buscar radicais livres, reduz os sintomas depressivos e melhora o
funcionamento e a qualidade de vida dos pacientes (Berk et al., 2011c).
Quanto à progressão da doença, demonstrou-se que as atividades da
glutationa redutase e da glutationa S -transferase aumentam em pacientes nos
estágios finais em comparação com pacientes nos estágios iniciais
(Andreazza et al., 2009), o que sugere uma falência progressiva de
mecanismos compensatórios no decorrer do tempo. Todavia, o mesmo estudo
encontrou níveis maiores de 3-nitrotirosina, um marcador de nitração de
proteínas, tanto em estágios iniciais quanto em estágios finais. Um estudo
mais recente também relatou aumento na carbonilação proteica em pacientes
em estágios iniciais (Magalhães et al., 2012a). Na verdade, as alterações
oxidativas em pacientes nos estágios iniciais parecem mais sutis do que as
que ocorrem nos estágios finais (Magalhães et al., 2012a). Isso sugere que
algumas alterações referentes ao estresse oxidativo já estão presentes nos
primeiros estágios da doença, incluindo o dano oxidativo a proteínas,
enquanto outras ocorrem apenas como um meio de neuroprogressão do TB.
Inflamação
Diversos estudos relacionaram a fisiopatologia do TB à inflamação, nos quais
alterações imunológicas estão associadas à gravidade dos sintomas, a
episódios de humor agudos, à progressão da doença, a perturbações
metabólicas, a efeitos de fármacos, ao aumento na prevalência de transtornos
autoimunes e alérgicos e a alterações neurotróficas em pacientes (Berk et al.,
2011b; Stertz et al., 2013). A maioria dos dados publicados está relacionada à
atividade da doença e a episódios agudos, e pouco realmente se sabe sobre a
progressão do TB em si. Apesar disso, a soma dos achados sobre episódios
agudos ajuda a propor mecanismos pelos quais os episódios cumulativos
podem ser deletérios, conforme a abordagem a seguir.
Episódios agudos foram caracterizados como estados pró-inflamatórios
com base em achados sobre o aumento dos níveis periféricos de citocinas
pró-inflamatórias na depressão, como interleucina (IL)-6 e fator de necrose
tumoral alfa (TNF- α), e de IL-2, IL-4, IL-6 e TNF- α em mania (Kim et al.,
2007; Ortiz-Dominguez et al., 2007; Brietzke et al., 2009). Ademais,
metanálises relataram um aumento nos níveis de TNF- α, receptor solúvel de
TNF tipo 1, receptor solúvel de IL-2 e antagonista do receptor de IL-1 em
pacientes maníacos, enquanto foi revelado que pacientes eutímicos
apresentavam níveis alterados de antagonista do receptor IL-1 em
comparação com controles (Munkholm et al., 2012; Modabbernia et al.,
2013). Demonstrou-se também que pacientes com TB apresentam níveis
maiores de proteínas de fase aguda, como proteína C reativa e haptoglobina
(Maes et al., 1997; Cunha et al., 2008), cuja produção geralmente é induzida
por citocinas pró-inflamatórias. Nessa mesma linha, fatores de complemento
como C3 e C4 também foram associados ao TB (Wadee et al., 2002). Em
resumo, estudos periféricos indicam que o TB pode ser caracterizado como
uma doença inflamatória sistêmica, apesar de os mecanismos pelos quais
essas alterações periféricas ocorrem serem desconhecidos. Destaca-se a
sugestão de que alterações no sono e no ritmo circadiano, estresse, ativação
imunológica por infecção retroviral de disfunções autoimunes, estilo de vida
não saudável, bem como exposição prolongada a fármacos/drogas podem
contribuir para o estado inflamatório associado ao TB (Goldstein et al.,
2009).
Essas alterações inflamatórias podem desempenhar um papel fundamental
no desenvolvimento de várias comorbidades relatadas em pacientes e podem,
provavelmente, contribuir para a progressão da doença. Demonstrou-se que
as citocinas pró-inflamatórias IL-6 e TNF- α encontram-se elevadas nos
estágios iniciais e finais da doença, enquanto a citocina anti-inflamatória IL-
10 aumentou apenas no estágio inicial do transtorno (Kauer-Sant’Anna et al.,
2009; Magalhães et al., 2012b). Além disso, níveis plasmáticos maiores de
CCL11, CCL24 e CXCL10, bem como níveis plasmáticos menores de
CXCL8 foram relatados em pacientes nos estágios finais do TB quando
comparados com controles saudáveis (Barbosa et al., 2013b). Com base
nesses achados, postulou-se que um aumento nas citocinas pró-inflamatórias
nas fases iniciais do transtorno pode ser parte do próprio processo da doença
ou representar uma resposta adaptativa ao prejuízo. Embora a resposta anti-
inflamatória possa ser eficaz no curso inicial da doença, ela se torna menos
eficaz após vários episódios. Em consequência das elevações contínuas das
citocinas pró-inflamatórias, seus efeitos deletérios se tornariam mais
aparentes conforme a doença progride.
Mecanismos epigenéticos
Evidências sugerem que a modulação da expressão de genes e as interações
genéticas em contraponto ao ambiente podem desempenhar papéis
fundamentais no TB (Petronis, 2003; Pregelj, 2011). Isso indica a
importância da modulação da estrutura de cromatina por mecanismos
epigenéticos na fisiopatologia do TB, visto que se trata da principal via pela
qual os fatores ambientais acabam modulando as atividades dos genes.
Estudos mostram que eventos no início da vida, como trauma e abuso na
infância, podem induzir marcadores epigenéticos de longo prazo sobre genes
específicos, os quais também podem interagir com alterações genéticas
(polimorfismos) e, por fim, levar a um fenótipo patológico (Szyf, 2013). O
marcador epigenético mais estudado é a metilação do DNA, que pode inibir a
transcrição do gene ao induzir a formação de heterocromatina ao redor do
promotor de um gene. A metilação do DNA também é o marcador
epigenético mais estável, e vários estudos pré-clínicos demonstraram que a
metilação do DNA induzida por eventos no início da vida pode durar até a
idade adulta em animais (Champagne, 2013). Com base na hipótese de carga
alostática, parece razoável presumir que estressores cumulativos (i.e.,
episódios agudos) podem agir como estímulos ambientais para induzir
alterações específicas em marcadores epigenéticos que, ao final, interferem
na capacidade do paciente de responder e lidar com um novo estressor. Esses
marcadores seriam, então, responsáveis pelas diferenças de resiliência de um
paciente para outro, possivelmenteajudando a elucidar os mecanismos pelos
quais alguns deles acabam desenvolvendo prejuízos graves no funcionamento
após poucos episódios, enquanto outros conseguem superar os efeitos do
estressor e enfrentá-lo de modo adequado.
Mostrou-se, ainda, que pacientes com TB apresentam alterações na
metilação do DNA dentro de vários genes. Um estudo recente revelou que
pacientes com TB tipo II apresentam uma hipermetilação da região
promotora de BDNF em comparação com controles, a qual foi acompanhada
por uma infrarregulação significativa da expressão do gene BNDF
(D’Addario et al., 2012). Ademais, demonstrou-se que o DNA derivado tanto
do cérebro quanto da saliva apresenta uma hipometilação do promotor da
catecol- O -metiltransferase ligada à membrana (MB-COMT) em pacientes
(Nohesara et al., 2011), e um aumento da metilação do DNA do promotor
genético do receptor serotoninérgico 5HTR1A também foi relatado em
leucócitos (Carrard et al., 2011). Observa-se que a metilação global de
leucócitos não foi alterada em pacientes eutímicos com TB em comparação
com controles (Bromberg et al., 2009), o que sugere que alterações
epigenéticas são exclusivas de genes específicos em tecidos diferentes. Essas
alterações podem estar relacionadas à expressão modificada de DNA
metiltransferases (DNMTs), a qual se dá de forma dependente de estado em
pacientes com TB (Higuchi et al., 2011). Até o momento, nenhum estudo
avaliou as diferenças nos níveis de metilação entre pacientes em estágios
iniciais e pacientes em estágios finais.
A relevância da epigenética na fisiopatologia e na progressão do TB
também é corroborada pelos mecanismos conhecidos de ação de
estabilizadores do humor e de antidepressivos, os quais são capazes de
modular várias enzimas e vias associadas à remodelação de cromatinas. Por
exemplo, o valproato de sódio pode inibir a enzima histona desacetilase até
induzir a formação de eucromatina ao redor de promotores específicos (Monti
et al., 2009; Machado-Vieira et al., 2011). Além disso, demonstrou-se que
esse fármaco induz a desmetilação do DNA em extratos nucleares a partir do
cérebro de camundongos adultos (Dong et al., 2010), o que sugere um novo
mecanismo de alteração epigenética. Demonstrou-se também que
antidepressivos revertem alterações de histona induzidas por paradigmas de
estresse crônico em ratos (Tsankova et al., 2006), o que comprova a
capacidade desses fármacos psicotrópicos de reverter alterações induzidas
pelo ambiente. Ao se considerar que a progressão do TB esteve associada a
uma resposta reduzida a determinados tratamentos, especula-se se a
capacidade desses fármacos de modificar a cromatina pode ficar
comprometida com a progressão da doença.
Com base nos efeitos do estresse crônico sobre marcadores epigenéticos,
postulamos que alterações epigenéticas específicas podem determinar a
própria resiliência ao estresse e a outros estímulos ambientais. Isso pode ser
não apenas vital para determinar a gênese do TB em indivíduos sob risco
elevado, mas também para modular a história natural da doença no paciente.
Assim, marcadores epigenéticos podem regular os efeitos malignos de
episódios recorrentes, o que se encaixa na hipótese de estadiamento do TB.
CONSIDERAÇÕES FINAIS
Os mecanismos biológicos associados à neuroprogressão do TB parecem ser
complexos, envolvendo vários sistemas no sistema nervoso central e
periférico (Fig. 4.1). Embora os meios pelos quais cada um desses sistemas se
articula individualmente para gerar o transtorno não sejam conhecidos,
postulamos que os prejuízos na resiliência celular são, inicialmente,
induzidos por estresse crônico, o qual torna as células mais vulneráveis a
estímulos estressantes. Além disso, a sinalização trófica reduzida e o aumento
do estresse oxidativo observados em pacientes em estágios finais também
funcionam como mecanismos estimuladores na amplificação da disfunção
celular, deixando as células mais vulneráveis a estressores, além de induzir
apoptose e inflamação. Esses sistemas podem interagir e, por fim, mediar os
resultados clínicos associados à progressão da doença, como aumento da
comorbidade, menor resposta ao tratamento, parâmetros cognitivos e
funcionais prejudicados, entre outros.
Uma vez que os mecanismos biológicos da progressão do TB forem
esclarecidos, eles ajudarão em um estadiamento clínico de base biológica dos
pacientes. Modelos diferentes de estadiamento para o TB já foram propostos
(Berk et al., 2007; Kapczinski et al., 2009a), mas o uso de biomarcadores
para o estadiamento clínico ainda não dispõe de evidências biológicas mais
contundentes e consistentes (Kapczinski et al., 2009b; Fries et al., 2012).
Com esse propósito, futuras pesquisas devem investigar de maneira
aprofundada essas diferenças em estudos longitudinais. Além disso, o campo
também será beneficiado de forma significativa pela avaliação desses
biomarcadores em adolescentes e jovens adultos com TB, bem como pela
análise dos efeitos de tratamento nos mesmos parâmetros. Entre todas as
alterações já mencionadas, os mecanismos epigenéticos parecem ter uma
relevância de destaque, visto que podem, em si, modular todos os outros
sistemas, incluindo neurotrofinas, inflamação e estresse oxidativo.
Conforme abordado anteriormente, dados atuais disponíveis sobre o uso de
biomarcadores no TB se concentram principalmente na atividade da doença e
pouco se sabe sobre esses parâmetros e a progressão do TB. Ademais, os
modelos de estadiamento que foram propostos até o momento são diferentes
entre si, bem como o próprio conceito de progressão da doença (alguns
pesquisadores se concentram na quantidade de episódios, enquanto outros
levam em consideração a duração da doença ou o resultado funcional), o que
poderia explicar as inconsistências entre estudos para as mesmas medidas.
Em suma, um estudo mais aprofundado dos fundamentos biológicos da
neuroprogressão do TB pode conter a chave para a descoberta de biomarca-
dores com valor prognóstico, além de contribuir para o desenvolvimento de
novos fármacos com o objetivo de impedir os prejuízos progressivos no fun-
cionamento e na cognição do paciente, melhorando, assim, sua qualidade de
vida.
REFERÊNCIAS
Altshuler LL, Bartzokis G, Grieder T, et al. (2000) An MRI study of temporal
lobe structures in men with bipolar disorder or schizophrenia. Biol Psychiat
48(2):147–162.
Anand A, Verhoeff P, Seneca N, et al. (2000) Brain SPECT imaging of
amphetamineinduced dopamine release in euthymic bipolar disorder patients.
Am J Psychiat 157(7):1108–1114.
Andreazza AC, Cassini C, Rosa AR, et al. (2007a) DNA damage in bipolar
disorder. Psychiat Res 153(1):27–32.
Andreazza AC, Frey BN, Erdtmann B, et al. (2007b) Serum S100B and
antioxidante enzymes in bipolar patients. J Psychiat Res 41(6):523–529.
Andreazza AC, Kapczinski F, Kauer-Sant’Anna M, et al. (2009) 3-
Nitrotyrosine and glutathione antioxidant system in patients in the early and
late stages of bipolar disorder. J Psychiat Neurosci 34(4):263–271.
Andreazza AC, Shao L, Wang JF, and et al. (2010) Mitochondrial complex I
activity and oxidative damage to mitochondrial proteins in the prefrontal
cortex of patients with bipolar disorder. Arch Gen Psychiat 67(4):360–368.
Barbosa IG, Huguet RB, Mendonca VA, et al. (2010) Increased plasma levels
of brainderived neurotrophic factor in patients with long-term bipolar
disorder. Neurosci Lett 475(2):95–98.
Barbosa IG, Huguet RB, Sousa LP, et al. (2011) Circulating levels of GDNF
in bipolar disorder. Neurosci Lett 502(2):103–106.
Barbosa IG, Rocha NP, Miranda AS, et al. (2013a) Increased BDNF levels in
longterm bipolar disorder patients. Rev Bras Psiquiatr 35(1):67–69.
Barbosa IG, Rocha NP, Bauer ME, et al. (2013b) Chemokines in bipolar
disorder: trait or state? Eur Arch Psy Clin N 263(2):159–165.
Baxter LR Jr, Phelps ME, Mazziotta JC, et al. (1985) Cerebral metabolic
rates for glucose in mood disorders. Studies with positron emission
tomography and fluorodeoxyglucose F18. Arch Gen Psychiat 42(5):441–447.
Benes FM, MatzilevichD, Burke RE, et al. (2006) The expression of
proapoptosis genes is increased in bipolar disorder, but not in schizophrenia.
Mol Psychiatr 11(3):241–251.
Berk M (2009) Neuroprogression: pathways to progressive brain changes in
bipolar disorder. Int J Neuropsychoph 12(4):441–445.
Berk M, Brnabic A, Dodd S, et al. (2011a) Does stage of illness impact
treatment response in bipolar disorder? Empirical treatment data and their
implication for the staging model and early intervention. Bipolar Disord
13(1):87–98.
Berk M, Kapczinski F, Andreazza AC, et al. (2011b) Pathways underlying
neuroprogression in bipolar disorder: focus on inflammation, oxidative stress
and neurotrophic factors. Neurosci Biobehav R 35(3):804–817.
Berk M, Dean O, Cotton SM, et al. (2011c) The efficacy of N-acetylcysteine
as na adjunctive treatment in bipolar depression: an open label trial. J Affect
Disorders 135(1–3):389–394.
Berk M, Conus P, Kapczinski F, et al. (2010) From neuroprogression to
neuroprotection: implications for clinical care. Med J Australia 193(4
Suppl):S36–40.
Berk M, Hallam KT, and McGorry PD (2007) The potential utility of a
staging model as a course specifier: a bipolar disorder perspective. J Affect
Disorders 100(1–3):279–281.
Bora E, Fornito A, Yucel M, et al. (2010) Voxelwise meta-analysis of gray
matter abnormalities in bipolar disorder. Biol Psychiat 67(11):1097–1105.
Brietzke E, Stertz L, Fernandes BS, et al. (2009) Comparison of cytokine
levels in depressed, manic and euthymic patients with bipolar disorder. J
Affect Disorders 116(3):214–217.
Bromberg A, Bersudsky Y, Levine J, et al. (2009) Global leukocyte DNA
methylation is not altered in euthymic bipolar patients. J Affect Disorders
118(1–3):234–239.
Brown KM and Tracy DK (2013) Lithium: the pharmacodynamic actions of
the amazing ion. Ther Adv Psychopharmacol 3(3):163–176.
Caliyurt O and Altiay G (2009) Resting energy expenditure in manic episode.
Bipolar Disord 11(1):102–106.
Carrard A, Salzmann A, Malafosse A, et al. (2011) Increased DNA
methylation status of the serotonin receptor 5HTR1A gene promoter in
schizophrenia and bipolar disorder. J Affect Disorders 132(3):450–453.
Champagne FA, (2013) Early environments, glucocorticoid receptors, and
behavioral epigenetics. Behav Neurosci 127(5):628–636.
Cousins DA, Butts K, Young AH (2009) The role of dopamine in bipolar
disorder. Bipolar Disord 11(8):787–806.
Cunha AB, Andreazza AC, Gomes FA, et al. (2008) Investigation of serum
highsensitive C-reactive protein levels across all mood states in bipolar
disorder. Eur Arch Psy Clin N 258(5):300–304.
Cunha AB, Frey BN, Andreazza AC, et al. (2006) Serum brain-derived
neurotrophic factor is decreased in bipolar disorder during depressive and
manic episodes. Neurosci Lett 398(3):215–219.
Daban C, Vieta E, Mackin P, et al. (2005) Hypothalamic-pituitary-adrenal
axis and bipolar disorder. Psychiat Clin N Am 28(2):469–480.
D’Addario C, Dell’Osso B, Palazzo MC, et al. (2012) Selective DNA
methylation of BDNF promoter in bipolar disorder: differences among
patients with BDI and BDII. Neuropsychopharmacology 37(7):1647–1655.
Dong E, Chen Y, Gavin DP, et al. (2010) Valproate induces DNA
demethylation in nuclear extracts from adult mouse brain. Epigenetics
5(8):730–735.
Du J, Wang Y, Hunter R, et al. (2009) Dynamic regulation of mitochondrial
function by glucocorticoids. Proc Natl Acad Sci U S A 106(9):3543–3548.
Eastwood SL and Harrison PJ (2001) Synaptic pathology in the anterior
cingulate cortex in schizophrenia and mood disorders. A review and a
Western blot study of synaptophysin, GAP-43 and the complexins. Brain Res
Bull 55(5):569–578.
Evans DL and Nemeroff CB (1983) The dexamethasone suppression test in
mixed bipolar disorder. Am J Psychiat 140(5):615–617.
Fernandes BS, Gama CS, Cereser KM, et al. (2011) Brain-derived
neurotrophic fator as a state-marker of mood episodes in bipolar disorders: a
systematic review and meta-regression analysis. J Psychiat Res 45(8):995–
1004.
Fernandes BS, Gama CS, Walz JC, et al. (2010) Increased neurotrophin-3 in
drug-free subjects with bipolar disorder during manic and depressive
episodes. J Psychiat Res 44(9):561–565.
Frey BN, Andreazza AC, Cereser KM, et al. (2006) Effects of mood
stabilizers on hippocampus BDNF levels in an animal model of mania. Life
Sci 79(3):281–286.
Frey BN, Zunta-Soares GB, Caetano SC, et al. (2008) Illness duration and
total brain gray matter in bipolar disorder: evidence for neurodegeneration?
Eur Neuropsychopharm 18(10):717–722.
Fries GR, Pfaffenseller B, Stertz L, et al. (2012) Staging and
neuroprogression in bipolar disorder. Curr Psychiat Rep 14(6):667–675.
Fries GR, Vasconcelos-Moreno MP, Gubert C, et al. (2014) Early apoptosis
in peripheral blood mononuclear cells from patients with bipolar disorder. J
Affect Disorders 152–154: 474–477.
Fries GR, Vasconcelos-Moreno MP, Gubert C, et al. (2014)
Hypothalamicpituitary-adrenal axis dysfunction and illness progression in
bipolar disorder. Int J Neuropsychoph 18.
Frye MA, Watzl J, Banakar S, et al. (2007) Increased anterior
cingulate/medial pré-frontal cortical glutamate and creatine in bipolar
depression. Neuropsychopharmacology 32(12):2490–2499.
Galigniana NM, Ballmer LT, Toneatto J, et al. (2012) Regulation of the
glucocorticoid response to stress-related disorders by the Hsp90-binding
immunophilin FKBP51. J Neurochem 122(1):4–18.
Gigante AD, Lafer B, and Yatham LN (2014) 1H-MRS of hippocampus in
patients after first manic episode. World J Biol Psychiat 15(2):145–154.
Godwin CD (1984) The dexamethasone suppression test in acute mania. J
Affect Disorders 7(3–4):281–286.
Goldstein BI, Kemp DE, Soczynska JK, et al. (2009) Inflammation and the
phenomenology, pathophysiology, comorbidity, and treatment of bipolar
disorder: a systematic review of the literature. J Clin Psychiat 70(8):1078–
1090.
Gomez-Palacio-Schjetnan A and Escobar ML (2013) Neurotrophins and
synaptic plasticity. Curr Top Behav Neurosci 15:117–136.
Gong Y, Chai Y, Ding JH, et al. (2011) Chronic mild stress damages
mitochondrial ultrastructure and function in mouse brain. Neurosci Lett
488(1):76–80.
Grande I, Fries GR, Kunz M, et al. (2010) The role of BDNF as a mediator of
neuroplasticityin bipolar disorder. Psychiat Invest 7(4):243–250.
Gray JD, Milner TA, and McEwen BS (2013) Dynamic plasticity: the role of
glucocorticoids, brain-derived neurotrophic factor and other trophic factors.
Neuroscience 239:214–227.
Griesinger W (1867) Mental Pathology and Therapeutics. London: The New
Sydenham Society.
Hashimoto R, Hough C, Nakazawa T, et al. (2002) Lithium protection against
glutamate excitotoxicity in rat cerebral cortical neurons: involvement of
NMDA receptor inhibition possibly by decreasing NR2B tyrosine
phosphorylation. J Neurochem 80(4):589–597.
Herberth M, Koethe D, Levin Y, et al. (2011) Peripheral profiling analysis
for bipolar disorder reveals markers associated with reduced cell survival.
Proteomics 11(1):94–105.
Higuchi F, Uchida S, Yamagata H, et al. (2011) State-dependent changes in
the expression of DNA methyltransferases in mood disorder patients. J
Psychiat Res 45(10):1295–1300.
Hunsberger JG, Austin DR, Chen G, et al. (2009) Cellular mechanisms
underlying affective resiliency: the role of glucocorticoid receptor- and
mitochondriallymediated plasticity. Brain Res 1293:76–84.
Jakobsson J, Zetterberg H, Blennow K, et al. (2013) Altered concentrations
of amyloid precursor protein metabolites in the cerebrospinal fluid of patients
with bipolar disorder. Neuropsychopharmacology 38(4):664–672.
Javadapour A, Malhi GS, Ivanovski B, et al. (2010) Hippocampal volumes in
adults with bipolar disorder. J Neuropsych Clin N 22(1):55–62.
Joyce PR, Fergusson DM, Woollard G, et al. (1995) Urinary catecholamines
and plasma hormones predict mood state in rapid cycling bipolar affective
disorder. J Affect Disorders 33(4):233–243.
Kapczinski F, Dias VV, Kauer-Sant’Anna M, et al. (2009a) Clinical
implications of a staging model for bipolardisorders. Exp Rev Neurother
9(7):957–966.
Kapczinski F, Dias VV, Kauer-Sant’Anna M, et al. (2009b) The potential use
of biomarkers as an adjunctive tool for staging bipolar disorder. Prog Neuro-
Psychoph 33(8):1366–1371.
Kapczinski F, Vieta E, Andreazza AC, et al. (2008) Allostatic load in bipolar
disorder: implications for pathophysiology and treatment. Neurosci Biobehav
R 32(4):675–692.
Kato T (2007) Mitochondrial dysfunction as the molecular basis of bipolar
disorder: therapeutic implications. CNS Drugs 21:1–11.
Kauer-Sant’Anna M, Kapczinski F, Andreazza AC, et al. (2009) Brain-
derived neurotrophic factor and inflammatory markers in patients with early-
vs. late-stage bipolar disorder. Int J Neuropsychoph 12(4):447–458.
Kessing LV and Andersen PK (1998) Clinical definitions of sensitisation in
affective disorder: a case register study of prevalence and prediction. J Affect
Disorders 47:31–39.
Kim YK, Jung HG, Myint AM, et al. (2007) Imbalance between pro-
inflammatory and anti-inflammatory cytokines in bipolar disorder. J Affect
Disorders 104(1–3):91–95.
Krishnan RR, Maltbie AA, and Davidson JR (1983) Abnormal cortisol
suppression in bipolar patients with simultaneous manic and depressive
symptoms. Am J Psychiat 140(2):203–205.
Kunz M, Gama CS, Andreazza AC, et al. (2008) Elevated serum superoxide
dismutase and thiobarbituric acid reactive substances in different phases of
bipolar disorder and in schizophrenia. Prog Neuro-Psychoph 32(7):1677–
1681.
Linkowski P, Kerkhofs M, Van Onderbergen A, et al. (1994) The 24-hour
profiles of cortisol, prolactin, and growth hormone secretion in mania. Arch
Gen Psychiat 51(8):616–624.
Lopez-Jaramillo C, Lopera-Vasquez J, Gallo A, et al. (2010) Effects of
recurrence on the cognitive performance of patients with bipolar I disorder:
implications for relapse prevention and treatment adherence. Bipolar Disord
12(5):557–567.
Lopez-Larson MP, DelBello MP, Zimmerman ME, et al. (2002) Regional
pré-frontal gray and white matter abnormalities in bipolar disorder. Biol
Psychiat 52(2):93–100.
Machado-Vieira R, Dietrich MO, Leke R, et al. (2007a) Decreased plasma
brain derived neurotrophic factor levels in unmedicated bipolar patients
during manic episode. Biol Psychiat 61(2):142–144.
Machado-Vieira R, Andreazza AC, Viale CI, et al. (2007b) Oxidative stress
parameters in unmedicated and treated bipolar subjects during initial manic
episode: a possible role for lithium antioxidant effects. Neurosci Lett
421(1):33–36.
Machado-Vieira R, Ibrahim L, and Zarate CA Jr (2011) Histone deacetylases
and mood disorders: epigenetic programming in gene-environment
interactions. CNS Neurosci Ther 17(6):699–704.
Maes M, Delange J, Ranjan R, et al. (1997) Acute phase proteins in
schizophrenia, mania and major depression: modulation by psychotropic
drugs. Psychiat Res 66(1):1–11.
Magalhaes PV, Jansen K, Pinheiro RT, et al. (2012a) Peripheral oxidative
damage in early-stage mood disorders: a nested population-based case-
control study. Int J Neuropsychoph 15(8):1043–1050.
Magalhaes PV, Jansen K, Pinheiro RT, et al. (2012b) A nested population-
based casecontrol study on peripheral inflammation markers and brain-
derived neurotrophic factor in early-stage mood disorders. Presented at the
5th Biennial Conference of the International Society for Bipolar Disorders.
Istambul, Turkey.
Maurer IC, Schippel P, and Volz HP (2009) Lithium-induced enhancement of
mitochondrial oxidative phosphorylation in human brain tissue. Bipolar
Disord 11:515–522.
McCurdy RD, Feron F, Perry C, et al. (2006) Cell cycle alterations in
biopsied olfactory neuroepithelium in schizophrenia and bipolar I disorder
using cell culture and gene expression analyses. Schizophr Res 82(2–3):163–
173.
McEwen BS and Stellar E (1993) Stress and the individual. Mechanisms
leading to disease. Arch Intern Med 153(18):2093–2101.
Mills NP, Delbello MP, Adler CM, et al. (2005) MRI analysis of cerebellar
vermal abnormalities in bipolar disorder. Am J Psychiat 162(8):1530–1532.
Modabbernia A, Taslimi S, Brietzke E, et al. (2013) Cytokine alterations in
bipolar disorder: a meta-analysis of 30 studies. Biol Psychiat 74(1):15–25.
Monkul ES, Hatch JP, Sassi RB, et al. (2008) MRI study of the cerebellum in
Young bipolar patients. Prog Neuro-Psychoph 32(3):613–619.
Monti B, Polazzi E, and Contestabile A (2009) Biochemical, molecular and
epigenetic mechanisms of valproic acid neuroprotection. Curr Mol Pharmacol
2(1):95–109.
Moorhead TW, McKirdy J, Sussmann JE, et al. (2007) Progressive gray
matter loss in patients with bipolar disorder. Biol Psychiat 62(8):894–900.
Munkholm K, Vinberg M, Berk M, et al. (2012) State-related alterations of
gene expression in bipolar disorder: a systematic review. Bipolar Disord
14(7):684–696.
Nohesara S, Ghadirivasfi M, Mostafavi S, et al. (2011) DNA
hypomethylation of MBCOMT promoter in the DNA derived from saliva in
schizophrenia and bipolar disorder. J Psychiat Res 45(11):1432–1148.
Ortiz-Dominguez A, Hernandez ME, Berlanga C, et al. (2007) Immune
variations in bipolar disorder: phasic differences. Bipolar Disord 9(6):596–
602.
Perova T, Wasserman MJ, Li PP, et al. (2008) Hyperactive intracellular
calcium dynamics in B lymphoblasts from patients with bipolar I disorder. Int
J Neuropsychoph 11(2):185–196.
Petronis A (2003) Epigenetics and bipolar disorder: new opportunities and
challenges. Am J Med Genet C Semin Med Genet 123C(1):65–75.
Pfaffenseller B, Fries GR, Wollenhaupt-Aguiar B, et al. (2013)
Neurotrophins, inflammation and oxidative stress as illness activity
biomarkers in bipolar disorder. Exp Rev Neurother 13(7):827–842.
Pfaffenseller B, Wollenhaupt-Aguiar B, Fries GR, et al. (2014) Impaired
endoplasmic reticulum stress response in bipolar disorder: cellular evidence
of illness progression. Int J Neuropsychoph 17(9):1453–1463.
Politi P, Brondino N, and Emanuele E (2008) Increased proapoptotic serum
activity in patients with chronic mood disorders. Arch Med Res 39(2):242–
245.
Post RM (1992) Transduction of psychosocial stress into the neurobiology of
recurrent affective disorder. Am J Psychiat 149(8):999–1010.
Post RM (2007) Kindling and sensitization as models for affective episode
recurrence, cyclicity, and tolerance phenomena. Neurosci Biobehav R
31(6):858–873.
Post RM, Fleming J, and Kapczinski F (2012) Neurobiological correlates of
illness progression in the recurrent affective disorders. J Psychiat Res
46(5):561–573.
Pregelj P (2011) Gene environment interactions in bipolar disorder. Psychiat
Danubia 23(Suppl 1):S91–93.
Ra, JS, Harry GJ, Rapoport SI, et al. (2010) Increased excitotoxicity and
neuroinflammatory markers in postmortem frontal cortex from bipolar
disorder patients. Mol Psychiatr 15(4):384–392.
Reinares M, Colom F, Rosa AR, et al. (2010) The impact of staging bipolar
disorder on treatment outcome of family psychoeducation. J Affect Disorders
123(1–3): 81–86.
Rosa AR, Frey BN, Andreazza AC, et al. (2006) Increased serum glial cell
line-derived neurotrophic factor immunocontent during manic and depressive
episodes in individuals with bipolar disorder. Neurosci Lett 407(2):146–150.
Rosa AR, Gonzalez-Ortega I, Gonzalez-Pinto A, et al. (2012) One year
psychosocial functioning in patients in the early vs. late stage of bipolar
disorder. Acta Psychiat Scand 125 (4):335–341.
Sassi RB, Brambilla P, Hatch JP, et al. (2004) Reduced left anterior cingulate
volumes in untreated bipolar patients. Biol Psychiat 56(7):467–475.
Schmider J, Lammers CH, Gotthardt U, et al. (1995) Combined
dexamethasone/corticotropin-releasing hormone test in acute and remitted
manic patients, in acute depression, and in normal controls: I. Biol Psychiat
38(12):797–802.
Shao L, Martin MV, Watson SJ, et al. (2008) Mitochondrial involvement in
psychiatric disorders. Ann Med 40(4):281–295.
Shao L, Young LT, and Wang JF (2005) Chronic treatment with mood
stabilizers lithium and valproate prevents excitotoxicity by inhibiting
oxidative stress in rat cerebral cortical cells.Biol Psychiat 58(11):879–884.
Stertz L, Magalhaes PV, and Kapczinski F (2013) Is bipolar disorder an
inflammatory condition? The relevance of microglial activation. Curr Opin
Psychiatr 26(1):19–26.
Stork C and Renshaw PF (2005) Mitochondrial dysfunction in bipolar
disorder: evidence from magnetic resonance spectroscopy research. Mol
Psychiatr 10(10):900–919.
Strakowski SM, DelBello MP, Zimmerman ME, et al. (2002) Ventricular and
periventricular structural volumes in first- versus multiple-episode bipolar
disorder. Am J Psychiat 159(11):1841–1847.
Swann AC, Stokes PE, Casper R, et al. (1992) Hypothalamic-pituitary-
adrenocortical function in mixed and pure mania. Acta Psychiat Scand
85(4):270–274.
Szyf M (2013) DNA methylation, behavior and early life adversity. J Genet
Genom 40(7):331–338.
Torres IJ, Boudreau VG, and Yatham LN (2007) Neuropsychological
functioning in euthymic bipolar disorder: a meta-analysis. Acta Psychiat
Scand Suppl 434:17–26.
Tramontina JF, Andreazza AC, Kauer-Sant’anna M, et al. (2009) Brain-
derived neurotrophic factor serum levels before and after treatment for acute
mania. Neurosci Lett 452(2):111–113.
Tsankova NM, Berton O, Renthal W, et al. (2006) Sustained hippocampal
chromatin regulation in a mouse model of depression and antidepressant
action. Nat Neurosci 9(4):519–525.
Usher J, Leucht S, Falkai P, et al. (2010) Correlation between amygdala
volume and age in bipolar disorder—a systematic review and meta-analysis
of structural MRI studies. Psychiat Res 182(1):1–8.
Varghese FP and Brown ES (2001) The hypothalamic-pituitary-adrenal axis
in major depressive disorder: a brief primer for primary care physicians. The
Primary Care Companion—J Clin Psychiat 3(4):151–155.
Vieta E, Martinez-De-Osaba MJ, Colom F, et al. (1999) Enhanced
corticotropin response to corticotropin-releasing hormone as a predictor of
mania in euthymic bipolar patients. Psychol Med 29(4):971–978.
Wadee AA, Kuschke RH, Wood LA, et al. (2002) Serological observations in
patients suffering from acute manic episodes. Hum Psychopharm 17(4):175–
179.
Walz JC, Andreazza AC, Frey BN, et al. (2007) Serum neurotrophin-3 is
increased during manic and depressive episodes in bipolar disorder. Neurosci
Lett 415(1):87–89.
Walz JC, Magalhaes PV, Giglio LM, et al. (2009) Increased serum
neurotrophin-4/5 levels in bipolar disorder. J Psychiat Res 43(7):721–723.
Watson S, Gallagher P, Ritchie JC, et al.(2004) Hypothalamic-pituitary-
adrenal axis function in patients with bipolar disorder. Brit J Psychiat
184:496–502.
Yatham LN, Liddle PF, Shiah IS, et al. (2002) PET study of [(18)F]6-fluoro-
L-dopa uptake in neuroleptic- and mood-stabilizer-naive first-episode
nonpsychotic mania: effects of treatment with divalproex sodium. Am J
Psychiat 159(5):768–774.
Yoon SJ, Lyoo IK, Haws C, et al. (2009) Decreased glutamate/glutamine
levels may mediate cytidine’s efficacy in treating bipolar depression: a
longitudinal proton magnetic resonance spectroscopy study.
Neuropsychopharmacology 34(7):1810–1818.
Zarate C Jr, Machado-Vieira R, Henter I, et al. (2010) Glutamatergic
modulators: the future of treating mood disorders? Harv Rev Psychiat
18(5):293–303.
FUNCIONAMENTO E
PROGRESSÃO DA DOENÇA NO
TRANSTORNO BIPOLAR
Adriane R. Rosa
Clarissa S. Gama
Eduard Vieta
INTRODUÇÃO
O transtorno bipolar (TB) é uma doença mental crônica e grave, sendo a sexta
maior causa de anos de vida perdidos ajustados por incapacidade no mundo
na faixa etária dos 15 aos 44 anos (Catalá-López et al., 2013). O TB
representa um grande problema de saúde pública, com perturbações
psicossociais graves somadas a um aumento da mortalidade (Baldessarini et
al., 2006; Rosa et al., 2008). Embora estudos iniciais tenham indicado que o
prejuízo funcional está associado a episódios de humor agudos (Altshuler et
al., 2006; Rosa et al., 2010), estudos contemporâneos demonstram que esse
prejuízo persiste mesmo durante a remissão (Strakowski et al., 1998; Tohen
et al., 2005). Além disso, disfunções psicossociais no TB não se limitam a
períodos sintomáticos, podendo persistir ou resultar em incapacidade
contínua, o que contribui para sofrimento pessoal elevado e custos
socioeconômicos (Gardner et al., 2006; González-Pinto et al., 2010).
CONCEITO DE FUNCIONAMENTO
O funcionamento psicossocial é um conceito complexo que envolve a
capacidade de o indivíduo desempenhar tarefas cotidianas e desenvolver
relacionamentos com outras pessoas de maneira gratificante tanto para o
indivíduo quanto para os demais e que satisfaça as necessidades da
comunidade na qual a pessoa está inserida (Zarate et al., 2000). A avaliação
do funcionamento psicossocial, portanto, deve envolver, idealmente, a análise
de um ou mais domínios comportamentais, tais como a capacidade de o
indivíduo funcionar nos âmbitos ocupacional ou social ou de viver de forma
independente, sendo que a recuperação funcional, em geral, é definida como
a restauração do funcionamento normal do papel do indivíduo em diversos
domínios (Mintz et al., 1992; Üstün e Kennedy, 2009). Contudo,
pesquisadores tradicionalmente medem um ou dois elementos de
funcionamento e, em geral, não levam em consideração todos os outros
aspectos necessários para o funcionamento ideal. A escala de Avaliação
Global de Funcionamento (GAF, Global Assessment of Functioning), por
exemplo, costuma ser utilizada para avaliar incapacidade, embora suas
instruções originais solicitem uma pontuação dos sintomas e também do
funcionamento geral (Martinez-Aran et al., 2007). Além da GAF, existem
outros instrumentos utilizados para avaliar o funcionamento em transtornos
psiquiátricos como a Escala de Ajustamento Social (SAS, Social Adjustment
Scale), o Questionário de Funcionamento da Vida (LFQ, Life Functioning
Questionnaire), o Formulário Breve-36 (SF-36, Short Form-36) e a Escala de
Avaliação da Incapacitação Psiquiátrica da Organização Mundial da Saúde
(WHO-DAS, World Health Organization – Disability Assessment Schedule).
No caso do TB, um novo instrumento breve de 24 itens administrado por
entrevistador foi desenvolvido para avaliar o funcionamento psicossocial em
domínios distintos da vida. O Teste Breve de Avaliação do Funcionamento
(FAST, Functioning Assessment Short Test) tem fortes propriedades
psicométricas e parece sensível para determinar mudanças mínimas no
funcionamento em curto e longo prazo (Rosa et al., 2008, 2011). O FAST
está disponível em vários idiomas e também foi validado para diversos
transtornos psiquiátricos como TB, esquizofrenia, bem como em pacientes
com um primeiro episódio psicótico (Cacilhas et al., 2009; González-Ortega
et al., 2010).
EVIDÊNCIAS DE PREJUÍZO FUNCIONAL NO
TRANSTORNO BIPOLAR
Novas evidências mostram que, em muitos casos de TB, as recuperações
funcional e sintomáticas não ocorrem ao mesmo tempo. Um estudo
conduzido por Tohen e colaboradores (2000) nos Estados Unidos, por
exemplo, relatou que 98% dos pacientes com o primeiro episódio maníaco
apresentaram remissão dentro de dois anos, enquanto apenas 38% deles
obtiveram recuperação funcional (definida pela proporção de pacientes que
recuperaram o nível pré-mórbido de funcionamento). Keck (2004) descobriu
que apenas 24% dos pacientes com TB tipo I alcançaram recuperação
funcional em algum momento durante o intervalo entre a alta hospitalar e o
acompanhamento de 12 meses. Resultados do estudo Mania Europeia na
Avaliação Longitudinal Bipolar de Medicamentos (EMBLEM, European
Mania in Bipolar Longitudinal Evaluation of Medication) revelaram que
apenas cerca de 20% dos pacientes retornaram aos níveis normais de
funcionamento dentro de 12 meses após um episódio agudo, mesmo quando
não estavam sofrendo de sintomas subsindrômicos (Montoya et al., 2007).
Em um período de acompanhamento de 10 anos, Goldberg e Harrow (2004)
revelaram que aproximadamente 50% dos pacientes bipolares tiveram
remissão sustentada ou padrões de melhora, enquanto 30 a 40%
experimentaram algum grau de incapacidade social. De modo semelhante,
nossos achados anteriores mostrarammaior incapacidade associada ao TB,
visto que apenas um quarto dos pacientes que atingiram a remissão
sintomática dentro de seis meses de tratamento contínuo alcançou
funcionamento favorável (Rosa et al., 2010). Pacientes com TB
experimentam uma disfunção grave em domínios distintos da vida
(Strakowski et al., 1998; Goetz et al., 2007; Rosa et al., 2012); essas
disfunções podem começar já no início do curso da doença (ver a Fig. 5.1).
FIGURA 5.1 Prejuízo funcional em pacientes no primeiro episódio em
comparação a pacientes com vários episódios.
Embora o TB afete diversas áreas do funcionamento psicossocial, o prejuí-
zo no domínio ocupacional parece extremamente pronunciado (MacQueen et
al., 2000). A esse respeito, uma pesquisa conduzida pela Stanley Foundation
Bipolar Network mostrou que 62% dos pacientes ambulatoriais com TB
sofreram um impacto grave da doença sobre seu funcionamento ocupacional
(Suppes et al., 2001). O estudo EMBLEM relatou que apenas 40% dos
pacientes conseguiram trabalhar depois de dois anos de tratamento contínuo
para mania (Goetz et al., 2007). A avaliação de índices de emprego em uma
amostra espanhola revelou que 20% dos pacientes apresentavam uma
incapacidade permanente. Além disso, entre as pessoas empregadas, 25%
tinham empregos de qualificação mais baixa; cerca de 20% tinham renda
mais baixa para os mesmos empregos do que sujeitos não bipolares; quase
60% relataram ter problemas em terminar suas tarefas rapidamente; e um
quarto delas mencionou ter dificuldades para alcançar o desempenho
esperado. Essas informações são compatíveis com estudos anteriores que
mostraram que um terço dos pacientes em empregos de tempo integral ou de
meio período relata problemas frequentes no trabalho (Michalak et al., 2007).
Todos esses dados indicam que o TB está associado a um declínio na
condição de emprego e na renda, o que pode ser uma consequência da
progressão da doença. Além disso, o prejuízo ocupacional não é apenas ruim
em si, visto que também foi associado a um intervalo menor até a recorrência
(Fagiolini et al., 2005).
Embora a base para essa recuperação funcional limitada não esteja
completamente esclarecida, ela pode estar associada ao curso progressivo da
doença. Recentemente, demonstramos que há uma forte associação linear
entre prejuízo funcional e estágios clínicos de TB, sendo que a pontuação no
FAST aumentou dos estágios iniciais para os estágios finais. Pacientes no
estágio I tiveram maior funcionamento ocupacional do que pacientes no
estágio II, enquanto pacientes no estágio IV apresentaram maior prejuízo na
autonomia do que pacientes no estágio III, seguidos pelo grupo no estágio II.
Esses achados sugerem que o TB está associado às mudanças funcionais
progressivas dos estágios iniciais para os estágios finais, sendo que há maior
prejuízo no estágio IV (Rosa et al., 2014) (Fig. 5.2).
FIGURA 5.2 Pontuação total média no Teste Breve de Avaliação do
Funcionamento (FAST, Functioning Assessment Short Test) em pacientes em
estágios distintos e em controles saudáveis.
Rosa et al., Clinical Staging in Bipolar Disorder: Focus on Cognition and
Functioning, The Journal of Clinical Psychiatry, 75(5), 450–456, Copyright
2014, Physicians Postgraduate Press, reimpressa com permissão.
Algumas variáveis clínicas, como a quantidade de episódios anteriores,
maior duração da doença, sintomas depressivos subclínicos, hospitalizações,
episódios mistos, psicose e transtorno por uso de substância, foram
identificadas como preditoras de prejuízo funcional em pacientes bipolares.
Além disso, fatores sociodemográficos, incluindo sexo masculino, idade de
início avançada, estado civil não casado, baixo nível socioeconômico, fatores
ambientais (ausência de apoio social ou eventos de vida) e fatores
farmacológicos (p. ex., efeitos colaterais, adesão ao tratamento) podem
contribuir para o mau funcionamento (Sánchez-Moreno et al., 2009). Além
disso, déficits neurocognitivos surgiram como preditores importantes para o
baixo funcionamento no TB (Martinez-Aran et al., 2007; Bonnín et al.,
2010). As seções seguintes abordam a relevância de algumas variáveis para o
funcionamento.
FATORES CLÍNICOS
Quantidade de episódios
Um corpo de evidências relata que o mau funcionamento pode, em parte, ser
explicado pela gravidade da doença (i.e., pela quantidade de episódios). Por
exemplo, MacQueen e colaboradores (2000) revelaram que os pacientes com
maior quantidade de episódios, especialmente depressões passadas, têm
maior probabilidade de experimentar mau funcionamento global, conforme
avaliação pela GAF. Além disso, depressões passadas foram associadas a
prejuízo nas subescalas de saúde mental e funcionamento social do
Questionário de Resultado do Humor (MOS, Mood Outcome Questionnaire),
o que destaca o impacto negativo da quantidade de episódios sobre o
funcionamento (MacQueen et al., 2000). Por meio do instrumento FAST,
demonstramos que a quantidade de episódios mistos anteriores esteve
associada a funcionamento pobre, principalmente nas áreas de funcionamento
social, cognição e questões financeiras (Rosa et al., 2009). Além disso, um
estudo recente de acompanhamento de um ano comparou o funcionamento
entre pacientes com primeiro episódio e com vários episódios, e mostrou uma
recuperação funcional e sintomática maior no primeiro grupo. Em especial,
pacientes com um único episódio mostraram um nível maior de autonomia,
melhor desempenho no trabalho e maior capacidade de aproveitar seus
relacionamentos e o tempo destinado ao lazer quando comparados a pacientes
com vários episódios (Rosa et al., 2012). Combinados, esses dados oferecem
respaldo para o modelo de estadiamento no TB e sugerem que a quantidade
de episódios é um fator importante que contribui para a progressão de
estágios da doença de apresentações menos graves para apresentações mais
graves e, consequentemente, para um resultado mais desfavorável.
Além disso, documentou-se que o grau de prejuízo funcional pode variar
conforme a natureza dos episódios de humor (Simon et al., 2007). Ao
compararmos o prejuízo funcional e a incapacidade de passar de um estado
de humor para outro, encontramos uma pontuação maior no teste FAST em
pacientes durante um episódio depressivo, seguidos por pacientes em
episódio (hipo)maníaco e, por fim, o grupo eutímico (Rosa et al., 2010).
Especificamente, pacientes com depressão apresentaram maior dificuldade
em desempenho de trabalho e em relações interpessoais do que pacientes
maníacos (Rosa et al., 2010). Simon e colaboradores (2007) encontraram uma
forte associação entre a gravidade da depressão e o prejuízo ocupacional,
medido pela probabilidade de emprego e pelos dias perdidos no trabalho
devido à doença. No entanto, as associações entre mudanças maníacas e
desempenho no trabalho foram menos consistentes (Simon et al., 2008).
Ademais, alguns relatos mostraram o impacto negativo da quantidade de
episódios maníacos sobre o desempenho neurocognitivo e,
consequentemente, funcionamento pobre (Robinson e Ferrier, 2006; Lopez-
Jaramillo et al., 2010). Esses dados são compatíveis com estudos anteriores
que mostram uma associação entre substância cinzenta reduzida e quantidade
de episódios maníacos no córtex pré-frontal de sujeitos com TB; essas
alterações podem contribuir para disfunções executivas (Lyoo et al., 2004).
Um levantamento epidemiológico de grandes proporções conduzido nos
Estados Unidos mostrou que pacientes com estado misto eram mais
propensos a sofrer prejuízo no trabalho e a ter problemas no relacionamento
conjugal do que pacientes sem sintomas (Goldberg et al., 1995). Além disso,
um estudo independente revelou que pacientes com episódios
mistos/ciclagem precisavam de um tempo maior (40 semanas) para responder
ao tratamento quando comparados a pacientes com depressão bipolar (24
semanas), bem como para estabilizar pacientes com mania (11 semanas)
(Chegappa et al., 2005). Da mesma forma, demonstrou-se que pacientes com
episódio depressivo e componentes mistos, especialmente sujeitos com TBtipo II, são mais propensos a tentativas de suicídio e a um prognóstico
desfavorável (Rihmer, 2005).
Sintomas depressivos
Documentou-se que sujeitos com TB passam cerca de um terço de suas vidas
adultas com sintomas depressivos (Judd et al., 2004). A sintomatologia em
níveis sindrômicos ou subsindrômicos esteve consistentemente associada a
um funcionamento pobre (Fagiolini et al., 2005; Altshuler et al., 2006; Simon
et al., 2008; Marangell et al., 2009). Um estudo britânico envolvendo
pacientes com depressão unipolar demonstrou que 34% deles sofrem de
sintomas depressivos residuais após o episódio índice de depressão. Além
disso, pacientes com sintomas residuais são mais propensos a experimentar
funcionamento pobre em termos de estado civil, tempo de lazer,
relacionamentos sociais, funcionamento ocupacional e funcionamento geral
no acompanhamento (Coryell et al., 1993). Dados do Programa de Pesquisa
Cooperativa para o Tratamento de Depressão do Instituto Nacional de Saúde
Mental (National Institute of Mental Health Treatment of Depression
Collaborative Research Program) mostram uma relação aparentemente linear
entre o aumento dos sintomas depressivos e o aumento da incapacidade,
incluindo ocasiões quando os sintomas não são graves o suficiente para
satisfazer os critérios de um episódio depressivo (Judd et al., 2005). Outro
trabalho independente relatou que a melhora de um nível na gravidade da
depressão esteve associada a uma melhora de 22 pontos na subescala de
Desempenho Emocional do Levantamento de 36 itens dos Resultados
Médicos (Role-Emotional subscale of the Medical Outcomes Survey 36-item
SF-36), bem como a 3,8 dias adicionais a cada três meses de ser capaz de
participar em atividades habituais (Simon et al., 2007). Os sintomas
depressivos subsindrômicos estiveram fortemente relacionados a prejuízos
em vários domínios de funcionamento, como responsabilidades no
trabalho/escola, tarefas domésticas e relacionamento com família/amigos
entre pacientes bipolares (Simon et al., 2007). Da mesma forma, nossos
estudos anteriores mostram que sintomas depressivos residuais, ainda que
mínimos, são os melhores preditores de prejuízo cognitivo e ocupacional
(Rosa et al., 2008). Além disso, sintomas depressivos contínuos estão
fortemente associados a recaídas (Keller et al., 1992; Atkinson et al., 1997).
Considerando o impacto negativo dos sintomas depressivos sobre o
funcionamento, se faz necessária a introdução de intervenções terapêuticas
concentradas no tratamento desses sintomas, mas visando melhorar o
funcionamento psicossocial e prevenir recaídas.
Idade de início
O impacto da idade de início da doença sobre o resultado foi documentado
em um estudo de grande porte para o Programa para a Intensificação do
Tratamento Sistemático para o Transtorno Bipolar (STEP-BD, Systematic
Treatment Enhancement Program for Bipolar Disorder) conduzido por Perlis
e colaboradores (2009). Os autores relataram que pacientes com início dos
sintomas de humor antes dos 13 anos de idade experimentaram pior
funcionamento e qualidade de vida, bem como menos dias de eutimia do que
indivíduos cujo início dos sintomas se deu após os 18 anos de idade (Perlis et
al., 2009). Esses achados são compatíveis com um relato recente de
Baldessarini e colaboradores (2012) que mostra melhores resultados sociais e
funcionais em pacientes cujo início dos sintomas se deu mais tarde (≥19
anos), em comparação a indivíduos cujo início ocorreu durante a infância
(colaboradores (2013) mostraram que quatro características clínicas –
densidade de episódio, sintomas depressivos residuais, inteligência verbal
estimada e controle inibitório – estavam fortemente associadas a um curso
mais grave da doença (Reinares et al., 2013). Recentemente, o impacto de
déficits cognitivos sobre o funcionamento psicossocial foi investigado em um
estudo de acompanhamento mais prolongado, com duração de seis anos. Os
autores revelaram que os déficits cognitivos, em especial o funcionamento
executivo, a inibição e a velocidade de processamento e a memória verbal,
persistiram no decorrer do tempo, estando fortemente associados a prejuízo
cognitivo e ocupacional conforme medição do instrumento FAST. Além
disso, o estudo mostrou que os déficits cognitivos persistem durante os
estágios intermediários e finais do TB, sendo mais acentuados em pacientes
com uma duração mais prolongada da doença (Mora et al., 2013). Em suma,
essas evidências indicam que há uma forte relação entre déficit cognitivo e
funcionamento pobre, e que um prejuízo maior pode ser consequência da
duração mais prolongada da doença e da quantidade mais elevada de
episódios (Fig. 5.3).
FIGURA 5.3 Os principais fatores associados ao funcionamento pobre.
Outros fatores (idade, ganho de peso, eventos
estressantes e estigma)
Vários outros fatores foram investigados como preditores em potencial do
funcionamento no TB. Por exemplo, uma associação entre idade mais
avançada e funcionamento pobre foi relatada por dois estudos independentes
(Depp et al., 2006; Rosa et al., 2009). Essa associação poderia ser explicada
devido ao fato de que pacientes com mais idade, em geral, experimentam
mais doenças físicas comórbidas e polimedicação, o que pode contribuir para
uma maior cronicidade e disfunções psicossociais. Outrossim, o
envelhecimento também está associado a déficit cognitivos acentuados,
especialmente na velocidade de processamento e nas funções executivas, que
parecem relacionadas ao prejuízo funcional (Depp et al., 2007; Gildengers et
al., 2008).
O ganho de peso é outro fator que pode contribuir para o prejuízo
funcional, visto que pacientes que ganharam mais de 7% de seu peso
apresentaram prejuízo significativamente maior no funcionamento global (no
decorrer dos 30 dias anteriores) do que indivíduos sem ganho de peso (Bond
et al., 2010). Por fim, alguns relatos identificaram que eventos estressantes
(Yan-Meier et al., 2011) e estigma (Vázquez et al., 2011) podem ter impacto
sobre o funcionamento entre pacientes bipolares.
METAS PARA A RECUPERAÇÃO FUNCIONAL
Considerando o impacto negativo dos déficits cognitivos sobre o
funcionamento, o desenvolvimento de intervenções psicossociais específicas
para o tratamento de TB seria particularmente valioso. A esse respeito, o
Programa para Transtornos Bipolares de Barcelona desenvolveu um
“programa de retificação funcional”, voltado não apenas para a cognição, mas
também para o funcionamento. Esse programa inclui educação sobre déficits
cognitivos e seu impacto sobre a vida cotidiana, fornecendo estratégias para o
manejo desses déficits em diversos domínios – principalmente atenção,
memória e função executiva.
Murray e colaboradores (2011) identificaram estratégias de automanejo
utilizadas para “indivíduos de funcionamento elevado com TB” para manter
ou recuperar o bem-estar. Essas estratégias de automanejo envolvem ações,
rotinas e processos que ajudam os indivíduos com TB a lidar com a doença e
a dar continuidade ao trabalho de viver. Colom e colaboradores (2003)
mostraram que a eficácia do programa de psicoeducação no TB pode variar
conforme a quantidade de episódios anteriores. Os autores revelaram que
pacientes com menos de oito episódios, ao integrarem o estudo, tiveram
melhor resposta ao tratamento (tempo até recorrência) com o programa de
psicoeducação do que os que manifestaram mais de sete episódios. Nessa
mesma linha, Reinares e colaboradores (2010) compararam a eficácia da
psicoeducação para cuidadores no tratamento de pacientes em estágios
iniciais (estágio I) e de pacientes em estágios avançados (estágios II, III e
IV). Esse estudo relatou que pacientes no estágio I tiveram melhores
resultados no que diz respeito a tempo até recidiva quando comparados a
pacientes em estágios avançados (Reinares et al., 2010). Juntos, esses
achados oferecem respaldo para o modelo de estadiamento do TB e enfatizam
que a resposta ao tratamento costuma ser melhor quando introduzida logo no
início do curso da doença, com a única exceção de retificação funcional.
CONSIDERAÇÕES FINAIS
Ao levar em conta a literatura, a avaliação do funcionamento deve ser
utilizada de forma rotineira na avaliação de pacientes bipolares.
Até o momento, o Teste Breve de Avaliação do Funcionamento (FAST,
Functioning Assessment Short Test) é o instrumento de uso mais
disseminado, podendo fornecer uma visão geral do funcionamento nos
pacientes com TB de forma fácil e rápida. Trata-se de um instrumento
de 24 itens administrado por um entrevistador, que permite a avaliação
do funcionamento em domínios distintos de vida em transtornos
psiquiátricos. A pontuação total do FAST é obtida quando se somam os
pontos de cada item (máximo de 72); quanto mais elevada a pontuação,
mais graves são as dificuldades.
Contudo, alguns pacientes bipolares experimentam um declínio
funcional progressivo desde os estágios iniciais até os estágios finais;
esse declínio pode ser consequência do aumento da gravidade da
doença.
Assim, um modelo de estadiamento funcional do TB pode ser útil para
orientar tratamentos conforme necessidades individuais.
REFERÊNCIAS
Altshuler LL, Post RM, Black DO, et al. (2006) Subsyndromal depressive
symptoms are associated with functional impairment in patients with bipolar
disorder: results of a large, multisite study. J Clin Psychiat 67:1551–1560.
Atkinson M, Zibin S, and Chuang H (1997) Characterizing quality of life
among patients with chronic mental illness: a critical examination of the self-
report methodology. Am J Psychiat 154:99–105A.
Baldessarini RJ, Tondo L, Davis P, et al. (2006) Decreased risk of suicides
and attempts during long-term lithium treatment: a meta-analytic review.
Bipolar Disord 8(5 Pt 2):625–639.
Baldessarini RJ, Tondo L, Vazquez GH, et al. (2012) Age at onset versus
family history and clinical outcomes in 1,665 international bipolar-I disorder
patients. World Psychiat 11(1):40–46.
Biederman J, Petty CR, Wozniak J, et al. (2011) Impact of executive function
déficits in youth with bipolar I disorder: a controlled study. Psychiat Res
186(1):58–64.
Bond DJ, Kunz M, Torres IJ, et al. (2010) The association of weight gain
with mood symptoms and functional outcomes following a first manic
episode: prospective 12-month data from the Systematic Treatment
Optimization Program for Early Mania (STOP-EM). Bipolar Disord
12(6):616–626.
Bonnin CM, Martinez-Aran A, Torrent C, et al. (2010) Clinical and
neurocognitive predictors of functional outcome in bipolar euthymic patients:
a long-term, follow-up study. J Affect Disorders 121(1–2):156–160.
Bonnin CM, Sanchez-Moreno J, Martinez-Aran A, et al. (2012) Subthreshold
symptoms in bipolar disorder: impact on neurocognition, quality of life and
disability. J Affect Disorders 136(3):650–659.
Cacilhas AA, Magalhaes PV, Cereser KM, et al. (2009) Validity of a short
functioning test (FAST) in Brazilian outpatients with bipolar disorder. Value
Health 12(4):624–627.
Catala-Lopez F, Genova-Maleras R, Vieta E, et al. (2013) The increasing
burden of mental and neurological disorders. Eur Neuropsychopharm
23:1337–1339.
Chengappa KN, Hennen J, Baldessarini RJ, et al. (2005) Recovery and
functional outcomes following olanzapine treatment for bipolar I mania.
Bipolar Disord 7(1):68–76.
Colom F, Vieta E, Martinez-Aran A, et al. (2003) A randomized trial on the
efficacy of group psychoeducation in the prophylaxis of recurrences in
bipolar patients whose disease is in remission. Arch Gen Psychiat 60:402–
407.
Coryell W, ScheftnerW, Keller M, et al. (1993) The enduring psychosocial
consequences of mania and depression. Am J Psychiat 150(5):720–727.
Delbello MP, Hanseman D, Adler CM, et al. (2007) Twelve-month outcome
of adolescentes with bipolar disorder following first hospitalization for a
manic or mixed episode. Am J Psychiat 164:582–590.
Depp CA, Davis CE, Mittal D, et al. (2006) Health-related quality of life and
functioning of middle-aged and elderly adults with bipolar disorder. J Clin
Psychiat 67:215–221.
Depp CA, Moore DJ, Sitzer D, et al. (2007) Neurocognitive impairment in
middle aged and older adults with bipolar disorder: comparison to
schizophrenia and normal comparison subjects. J Affect Disorders 101:201–
209.
Fagiolini A, Kupfer DJ, Masalehdan A, et al. (2005) Functional impairment
in the remission phase of bipolar disorder. Bipolar Disord 7:281–285.
Gardner HH, Kleinman NL, Brook RA, et al. (2006) The economic impact of
bipolar disorder in an employed population from an employer perspective. J
Clin Psychiat 67:1209–1218.
Geoffroy PA, Etain B, Scott J, et al. (2013) Reconsideration of bipolar
disorder as a developmental disorder: Importance of the time of onset. J
Physiol Paris 107:278–285.
Gildengers AG, Whyte EM, Drayer RA, et al. (2008). Medical burden in late-
life bipolar and major depressive disorders. Am J Geriat Psychiat 16:194–
200.
Goetz I, Tohen M, Reed C, et al., and the EMBLEM Advisory Board (2007)
Functional impairment in patients with mania: baseline results of the
EMBLEM study. Bipolar Disord 9:45–52.
Goldberg JF and Harrow M (2004) Consistency of remission and outcome in
bipolar and unipolar mood disorders: a 10-year prospective follow-up. J
Affect Disorders 81(2):123–131.
Goldberg JF, Harrow M, and Grossman LS (1995) Course and outcome in
bipolar affective disorder: a longitudinal follow-up study. Am J Psychiat
152(3):379–384.
Gonzalez-Ortega I, Rosa A, Alberich S, et al. (2010) Validation and use of
the functioning assessment short test in first psychotic episodes. J Nerv Ment
Dis 198(11):836–840.
Gonzalez-Pinto A, Reed C, Novick D, et al. (2010) Assessment of medication
adherence in a cohort of patients with bipolar disorder. Pharmacopsychiatry
(7):263–270.
Henry BL, Minassian A, and Perry W (2013) Everyday functional ability
across diferente phases of bipolar disorder. Psychiat Res 210:850–856.
Jaeger J, Berns S, Loftus S, et al. (2007) Neurocognitive test performance
predicts functional recovery from acute exacerbation leading to
hospitalization in bipolar disorder. Bipolar Disord 9:93–102.
Judd LL, Akiskal HS, Schettler PJ, et al. (2005) Psychosocial disability in the
course of bipolar I and II disorders: a prospective, comparative, longitudinal
study. Arch Gen Psychiat 62:1322–1330.
Judd LL, Schettler PJ, Akiskal HS, et al. (2003) Long-term symptomatic
status of bipolar I vs. bipolar II disorders. Int J Neuropsychoph 6(2):127–137.
Keck PE (2004) Defining and improving response to treatment in patients
with bipolar disorder. J Clin Psychiat 65(Suppl 15):25–29.
Keller MB, Lavori PW, Kane JM, et al. (1992) Subsyndromal symptoms in
bipolar disorder. A comparison of standard and low serum levels of lithium.
Arch Gen Psychiat 49(5):371–376.
Lopez-Jaramillo C, Lopera-Vasquez J, Gallo A, et al. (2010) Effects of
recurrence on the cognitive performance of patients with bipolar I disorder:
implications for relapse prevention and treatment adherence. Bipolar Disord
12(5):557–567.
Lyoo IK, Kim MJ, Stoll AL, et al. (2004) Frontal lobe gray matter density
decreases in bipolar I disorder. Biol Psychiat 55(6):648–651.
MacQueen GM, Young LT, Robb JC, et al. (2000) Effect of number of
episodes on wellbeing and functioning of patients with bipolar disorder. Acta
Psychiat Scand 101(5):374–381.
Marangell LB, Dennehy EB, Miyahara S, et al. (2009) The functional impact
of subsyndromal depressive symptoms in bipolar disorder: data from STEP-
BD. J Affect Disorders 114(1–3):58–67.
Martinez-Aran A, Vieta E, Torrent C, et al. (2007) Functional outcome in
bipolar disorder: the role of clinical and cognitive factors. Bipolar Disord
9:103–113.
Michalak EE, Yatham LN, Maxwell V, et al. (2007) The impact of bipolar
disorder upon work functioning: a qualitative analysis. Bipolar Disord 9(1–
2):126–143.
Mintz J, Mintz LI, Arruda MJ, et al. (1992) Treatments of depression and the
functional capacity to work. Arch Gen Psychiat 49:761–768.
Montoya A, Gilaberte I, Costi M, et al. (2007) Bipolar disorder in Spain:
functional status and resource use on the basis of the Spanish sample of the
observational, Pan European EMBLEM study. Vertex 18(71): 13–19.
Mora E, Portella MJ, Forcada I, et al. (2013) Persistence of cognitive
impairment and its negative impact on psychosocial functioning in lithium-
treated, euthymic bipolar patients: a 6-year follow-up study. Psychol Med
43(6):1187–1196.
Murray G, Suto M, Hole R, et al. (2011) Selfmanagement strategies used by
“high functioning” individuals with bipolar disorder: from research to clinical
practice. Clin Psychol Psychother 18(2):95–109.
Perlis RH, Dennehy EB, Miklowitz DJ, et al. (2009) Retrospective age at
onset of bipolar disorder and outcome during two-year follow-up: results
from the STEP-BD study. Bipolar Disord 11(4):391–400.
Reinares M, Colom F, Rosa AR, et al. (2010) The impact of staging bipolar
disorder on treatment outcome of family psychoeducation. J Affect Disorders
123(1–3):81–86.
Reinares M, Papachristou E, Harvey P, et al. (2013) Towards a clinical
staging for bipolar disorder: defining patient subtypes based on functional
outcome. J Affect Disorders 144(1–2):65–71.
Rihmer Z (2005) Prediction and prevention of suicide in bipolar disorder.
Clin Neuropsychiat 2:48–54.
Robinson LJ, Ferrier IN (2006) Evolution of cognitive impairment in bipolar
disorder: a systematic review of cross-sectional evidence. Bipolar Disord
8:103–116.
Rosa AR, Franco C, Martinez-Aran A, et al. (2008) Functional impairment in
patients with remitted bipolar disorder. Psychother Psychosom 77(6):390–
392.
Rosa AR, Gonzalez-Ortega I, Gonzalez-Pinto A, et al. (2012) One-year
psychosocial functioning in patients in the early vs. late stage of bipolar
disorder. Acta Psychiat Scand 125(4):335–341.
Rosa AR, Reinares M, Amann B, et al. (2011) Six-month functional outcome
of a bipolar disorder cohort in the context of a specialized-care program.
Bipolar Disord 13(7–8):679–686.
Rosa AR, Reinares M, Franco C, et al. (2009) Clinical predictors of
functional outcome of bipolar patients in remission. Bipolar Disord
11(4):401–409.
Rosa AR, Reinares M, Michalak EE, et al. (2010) Functional impairment and
disability across mood states in bipolar disorder. Value Health 13(8):984–
988.
Sanchez-Moreno J, Martinez-Aran A, Tabares-Seisdedos R, et al. (2009)
Functioning and disability in bipolar disorder: an extensive review.
Psychother Psychosom 78(5):285–297.
Simon GE, Bauer MS, Ludman EJ, et al. (2007) Mood symptoms, functional
impairment, and disability in people with bipolar disorder: specific effects of
mania and depression. J Clin Psychiat 68:1237–1245.
Simon GE, Ludman EJ, Unutzer J, et al. (2008) Severity of mood symptoms
and work productivity in people treated for bipolar disorder. Bipolar Disord
10(6):718–725.
Strakowski SM, Keck PE Jr, McElroy SL, et al. (1998) Twelve-month
outcome after a first hospitalization for affective psychosis. Arch Gen
Psychiat 55(1):49–55.
Suppes T, Leverich GS, Keck PE, et al. (2001) The Stanley Foundation
Bipolar Treatment Outcome Network. II. Demographics and illness
characteristics of the first 261 patients. J Affect Disorders 67(1–3):45–59.
Tabares-Seisdedos R, Balanza-Martinez V, Sanchez-Moreno J, et al. (2008)
Neurocognitive and clinical predictors of functional outcome in patients with
schizophrenia and bipolar I disorder at one-year follow-up. J Affect Disorders
109:286–299.
Tohen M, Greil W, Calabrese JR, et al. (2005) Olanzapine versus lithium in
the maintenance treatment of bipolar disorder: a 12-month, randomized,do curso
longitudinal do transtorno bipolar, ele observou que a recorrência de
episódios apresentava a tendência a acelerar com o decorrer do tempo, e a
qualificou como uma função da duração progressivamente menor dos
intervalos de eutimia entre episódios sucessivos. Essa tabulação forneceu a
base para considerar a progressão dos episódios (o que denominamos
sensitização por episódio), bem como a identificação posterior de
recorrências mais rápidas, como ciclagem rápida e ultrarrápida. Na mesma
época, com base em suas observações clínicas minuciosas, Kraepelin
identificou que os episódios iniciais costumavam ser precipitados por
estressores psicossociais, mas, no caso de ocorrências múltiplas, eles também
podiam acontecer apenas com a expectativa de estressores, ou sem qualquer
estressor, o que rendeu a ideia de um estágio posterior mais autônomo da
doença.
Kraepelin também identificou que alguns subtipos de mania e depressão,
como mania disfórica (caracterizada por níveis elevados de ansiedade e
irritabilidade), tinham um curso mais difícil e exigiam mais hospitalizações,
especialmente em mulheres. Portanto, diferenças nos aspectos qualitativos da
apresentação clínica também poderiam ter relevância prognóstica.
Todas essas três observações sobre recorrência mais rápida de episódios,
sobre a transição de ocorrências precipitadas para ocorrências mais
espontâneas de episódios e sobre subtipos da doença, como mania disfórica,
foram extensamente replicadas e prepararam o terreno para sua incorporação
em diversos modelos de estadiamento, implícitos ou explícitos.
RECORRÊNCIAS MAIS RÁPIDAS DE
EPISÓDIOS E ACELERAÇÃO DO CICLO
Jules Angst e Paul Grof, entre muitos outros, também observaram a tendência
geral de aceleração do ciclo como uma função da quantidade de episódios
anteriores, e revisões iniciais da literatura (Post, 1992) apoiaram essa
tendência geral, porém inconstante. Em uma das maiores e mais convincentes
demonstrações, Lars Kessing e colaboradores (1998) descobriram que a
quantidade de hospitalizações anteriores por depressão era o melhor preditor
de recorrências subsequentes (com latência mais breve), seja em depressão
unipolar ou bipolar, e que diversos fatores de confusão não podiam explicar
esse efeito. Um efeito semelhante foi demonstrado no caso de número de
episódios anteriores de mania e vulnerabilidade à recaída.
O número de episódios anteriores e a frequência de sua recorrência
assumiram uma nova importância na era moderna da psicofarmacologia, em
que, por exemplo, se observou que indivíduos com ciclagem rápida (quatro
ou mais episódios ao ano) apresentavam menor tendência de resposta ao lítio
(Dunner et al., 1979). Diversos estudos replicaram esses achados, com
poucas exceções (Post et al., 2012). Ademais, um maior número de episódios
anteriores parecia um preditor relativo de ausência de resposta a um
tratamento naturalista e com diversos agentes.
Um continuum da frequência dos ciclos e padrões mais rápidos de
recorrência são hoje amplamente reconhecidos (Kupka et al., 2005).
Realizaram-se tentativas para categorizar episódios mais rápidos, como
ciclagem ultrarrápida (quatro ou mais episódios ao mês) e ciclagem
ultraultrarrápida (ou ultradiana, em que oscilações caóticas e drásticas de
humor ocorrem várias vezes em um período de 24 horas em quatro ou mais
dias por semana) (Kramlinger e Post, 1996). Pacientes com padrões de
ciclagem ultradiana parecem responder particularmente bem à di-
hidropiridina, bem como ao bloqueador dos canais de cálcio tipo L
nimodipina (Davanzo et al., 1999; Pazzaglia et al., 1993; Post e Leverich,
2008). Novas investigações são necessárias para definir a resposta
farmacológica nesse estágio da doença, o qual tende a ocorrer relativamente
tarde no curso da doença em adultos (Post e Leverich, 2008) ou
extremamente cedo nas crianças mais jovens com apresentações de
bipolaridade sem outra especificação (SOE) (Birmaher et al., 2009; Geller et
al., 1998).
PROGRESSÃO DE EPISÓDIOS
DESENCADEADOS PARA EPISÓDIOS
ESPONTÂNEOS
Esse padrão geral de autonomia crescente de episódios como uma função do
número de recorrências anteriores (sensitização ao estresse) foi mais bem
documentado na depressão unipolar (Kendler et al., 2000, 2001; Slavich et
al., 2011), mas também parece se aplicar a pacientes com transtorno bipolar
(Post e Miklowitz, 2010). Contudo, na doença bipolar, também há evidências
de acumulação de estresse ou amplificação de estresse entre indivíduos com
adversidade na infância (Dienes et al., 2006), de forma que pode ocorrer tanto
um aumento na quantidade de estressores quanto na sensibilidade a eles.
MANIA DISFÓRICA
As observações iniciais de Kraepelin sobre o prognóstico desfavorável de
mania disfórica foram confirmadas, e uma dissecção farmacológica mais
moderna sugere que o lítio costuma ser eficaz com maior frequência em
mania eufórica clássica, enquanto o valproato pode apresentar um pouco de
vantagem no subtipo disfórico (Post e Leverich, 2008).
SENSITIZAÇÃO E KINDLING COMO
MODELOS DE PROGRESSÃO E
ESTADIAMENTO DA DOENÇA
Fundamentado nas observações kraepelinianas do curso da doença, Post
(1992) traçou analogias a outras síndromes comportamentais em animais que
também demonstraram evidências de progressão de doença – kindling e
sensitização. No kindling experimental, a amígdala é estimulada uma vez ao
dia durante um segundo, o que gera aumento na resposta comportamental
(evolução para o estágio convulsivo) que culmina no desenvolvimento de
convulsões totalmente manifestas com o comportamento de “ rearing ”
seguido de queda. Após certo número de convulsões induzidas por
eletricidade, as convulsões começam a surgir espontaneamente (Post, 2007).
Portanto, o kindling da amígdala apresenta três estágios gerais: (I) o
estágio inicial ou de desenvolvimento; (II) o estágio intermediário ou
completo de convulsões totalmente manifestas; e (III) o estágio final ou
espontâneo (Fig. 1.1). A evolução e a progressão desses estágios em
convulsões por kindling são relativamente invariáveis e relevantes devido às
suas implicações fisiopatológicas e farmacoterápicas.
FIGURA 1.1 Dissociação da resposta farmacológica como função da evolução
de fase do kindling da amígdala.
++ = extremamente eficaz; ± = ambíguo; 0 = não eficaz; ( ) = dados
inconsistentes.
*Antagonista de glutamato NMDAR.
No estágio de desenvolvimento do kindling, eletrofisiologia, bioquímica,
neuropeptídeos e genes precoces imediatos (fatores de transcrição) aumentam
progressivamente desde nenhuma alteração, ou alterações mínimas na
neurobiologia e no comportamento, a alterações unilaterais e, por fim,
bilaterais, o que revela uma evolução anatômica impressionante de alterações
neurobiológicas em resposta à repetição do mesmo estímulo. Como seria de
se esperar dessa programação espaço-temporal do “rastro de memória” da
amígdala que sofreu kindling, intervenções farmacológicas têm eficácias
diferentes nos estágios de desenvolvimento, completo e espontâneo, ou seja,
alguns fármacos funcionam em um estágio, mas não em outro (Fig. 1.1).
Formulamos a hipótese de que a fase de desenvolvimento inicial, a fase
intermediária de episódios precipitados e os episódios espontâneos em fases
tardias do transtorno bipolar podem apresentar respostas diferenciadas de
modo semelhante a intervenções farmacológicas diversas e mesmo a algumas
abordagens psicossociais (Scott et al., 2013). Há evidências de que essa
hipótese seja verdadeira, mas um estudo muito mais aprofundado é
necessário (Fig. 1.2). A grande advertência a se considerar nesse caso é que
os fármacos específicos que são eficazes em estágios diferentes das
convulsões resultantes do kindling na amígdala provavelmente não sejam os
mesmos fármacos que funcionam para o transtorno bipolar (apesar de alguns
deles também serem anticonvulsivantes). O caso torna-se particularmente
evidente ao se considerar lítio e antipsicóticos atípicos, os quais não são
anticonvulsivantes.
FIGURA 1.2 A farmacologia do transtorno bipolar varia como funçãodouble-blind, controlled clinical trial. Am J Psychiat 162(7):1281–1290.
Tohen M, Hennen J, Zarate Jr CM, et al. (2000) Two-year syndromal and
functional recovery in 219 cases of first-episode major affective disorder with
psychotic features. Am J Psychiat 157:220–228.
Torrent C, Martinez-Aran A, Daban C, et al. (2006) Cognitive impairment in
bipolar II disorder. Brit J Psychiat 189:254–259.
Torres IJ, Boudreau VG, and Yatham LN (2007) Neuropsychological
functioning in euthymic bipolar disorder: a meta-analysis. Acta Psychiat
Scand Suppl 434:17–26.
Ustun B and Kennedy C (2009) What is ‘functional impairment’?
Disentangling disability from clinical significance. World Psychiat 8:82–85.
Valenti M, Pacchiarotti I, Bonnin CM, et al. (2012) Risk factors for
antidepressantrelated switch to mania. J Clin Psychiat 73(2):e271–276.
Vazquez GH, Kapczinski F, Magalhaes PV, et al., and the Ibero-American
Network on Bipolar Disorders group (2011) Stigma and functioning in
patients with bipolar disorder. J Affect Disorders 130(1–2):323–327.
Yan-Meier L, Eberhart NK, Hammen CL, et al. (2011) Stressful life events
predict delayed functional recovery following treatment for mania in bipolar
disorder. Psychiat Res 186(2–3):267–271.
Zarate CA Jr, Tohen M, Land M, et al. (2000) Functional impairment and
cognition in bipolar disorder. Psychiat Quart 71:309–329.
COGNIÇÃO E PROGRESSÃO DA
DOENÇA NO TRANSTORNO
BIPOLAR
Anabel Martinez-Aran
Caterina del Mar Bonnin
Carla Torrent
Brisa Solé
Imma Torres
Esther Jiménez
INTRODUÇÃO
O transtorno bipolar (TB) está associado a prejuízo cognitivo, o qual também
ocorre durante períodos de eutimia. Essa afirmação tem o respaldo de várias
publicações. Até o momento, seis metanálises sobre os déficits cognitivos
associados ao TB eutímico foram conduzidas (Robinson et al., 2006; Torres
et al., 2007; Arts et al., 2008; Bora et al., 2009; Mann-Wrobel et al., 2011;
Bourne et al., 2013). De acordo com esses estudos, domínios específicos de
prejuízo incluem controle executivo, aprendizado e memória verbais,
memória de trabalho e atenção sustentada. Os prejuízos cognitivos já estão
presentes no início do curso do TB (Torres et al., 2011). Além disso, uma
associação positiva entre disfunção neurocognitiva e prejuízo funcional foi
demonstrada em estudos transversais (Zubieta et al., 2001; Dickerson et al.,
2004; Martinez-Aran et al., 2004b; Laes e Sponheim, 2006) e longitudinais
(Jaeger et al., 2007; Tabarés-Seisdedos et al., 2008; Martinho et al., 2009;
Bonnín et al., 2010). De qualquer forma, deve-se ter em mente que estudos
recentes demonstraram que o percentual de pacientes com prejuízos
neurocognitivos clinicamente significativos oscila entre 30 e 62% (Martino et
al., 2008; Gulatieri e Morgan, 2008; Reichenberg et al., 2009; Iverson et al.,
2011), o que indica que alguns indivíduos com TB podem apresentar
funcionamento neurocognitivo dentro dos limites da normalidade.
Robinson e Ferrier (2006) forneceram uma análise narrativa de estudos
que consideraram a relação entre as variáveis da doença e os déficits
cognitivos. Eles encontraram uma associação entre a quantidade de episódios
anteriores, particularmente episódios maníacos, e o funcionamento
neurocognitivo, o que sugere que episódios sucessivos podem estar
relacionados a um declínio neurocognitivo progressivo. Na mesma linha,
outra análise recente revelou aumentos na disfunção cognitiva como função
da quantidade anterior de episódios de humor (Post et al., 2012). Contudo,
esses resultados divergem dos poucos e restritos estudos longitudinais acerca
do funcionamento neurocognitivo publicados até o momento (ver a seção
“Estudos de acompanhamento e modelos de estadiamento”). Martino e
colaboradores (2013), todavia, não encontraram respaldo para o fato de a
experiência de episódios sucessivos estar relacionada a um declínio
neurocognitivo progressivo, mas sim para o fato de o prejuízo cognitivo
poder simplesmente ser a causa, mais do que a consequência, de um curso
clínico mais desfavorável. Da mesma forma, Depp e colaboradores (2012)
sugeriram uma relativa independência entre a gravidade do sintoma de humor
e as capacidades cognitivas.
IMPLICAÇÕES CLÍNICAS E SOBRE O
FUNCIONAMENTO
Há diferentes fatores que, direta ou indiretamente, podem influenciar o
funcionamento cognitivo no TB: a história de sintomas psicóticos anterior
pode estar associada a um funcionamento cognitivo mais pobre em pacientes
bipolares (Martinez-Aran et al., 2004b; Albus et al., 2006; Daban et al., 2006;
Martinez-Aran et al., 2008). Contudo, outros relatos recentes sugerem que a
presença de história anterior de sintomas psicóticos não estava relacionada a
mais disfunções cognitivas (Selva et al., 2007; Brissos et al., 2011). Esse
fator justifica novas investigações, visto que ainda há pouquíssimas pesquisas
sobre essa questão no TB.
No que se refere ao subtipo de TB, tanto o tipo I como o tipo II
apresentam disfunção cognitiva. Apesar disso, sujeitos com TB tipo I
geralmente apresentam maior prejuízo do que os indivíduos com o tipo II
(Harkavy-Friedman et al., 2006; Torrent et al., 2006; Solé et al., 2012;
Kessler et al., 2013).
A sintomatologia subdepressiva também tem um impacto negativo sobre o
funcionamento geral (Bauwens et al., 1991), especificamente sobre o
funcionamento ocupacional e o funcionamento cognitivo (Kessing, 1998;
Martinez-Aran et al., 2000, 2002; Bonnín et al., 2010).
Pesquisas neurobiológicas revelam que algumas correlações com a função
cognitiva, como níveis elevados de homocisteína, têm sido associadas a
prejuízo cognitivo em adultos mais velhos que, afora o transtorno, eram
saudáveis, especialmente prejuízo na atenção, na linguagem e na evocação
imediata (Dittman et al., 2007). Fatores hormonais também podem estar
associados a disfunções neurocognitivas (Prohaska et al., 1996), juntamente
com a hipercortisolemia. A hipercortisolemia pode ocorrer nas fases
deprimida e maníaca do TB. Alguns estudos sugeriram que níveis elevados
de cortisol podem produzir danos ao hipocampo, além de explicar
parcialmente o desempenho prejudicado encontrado em medições
neuropsicológicas de aprendizado e memória declarativos (Altshuler et al.,
1998; van Gorp et al., 1998). Apesar disso, um estudo recente sobre o
desempenho neurocognitivo de pacientes bipolares eutímicos não encontrou
associação entre as medições cognitivas e a hipercortisolemia (Thompson et
al., 2005).
A duração do TB sempre esteve associada à disfunção cognitiva
(Johnstone et al., 1985). A duração da doença esteve correlacionada de forma
negativa com a pontuação em testes de função executiva (Clark et al., 2002;
Thompson et al., 2005), velocidade psicomotora (Martinez-Aran et al.,
2004a; Thompson et al., 2005) e memória verbal (Cavanagh et al., 2002;
Deckersbach et al., 2004). A memória verbal foi a medida associada de forma
mais consistente com a duração da doença. Nenhum dos estudos relatou
associações significativas entre a duração dos períodos de eutimia e o
desempenho em testes cognitivos (El-Badri et al., 2001; Clark et al., 2002;
Thompson et al., 2005).
Segundo vários estudos, déficits cognitivos, especificamente nos domínios
de atenção, memória e funcionamento executivo, estão relacionados à
quantidade de episódios de humor anteriores (Post et al., 2012); os efeitos de
sintomatologia maníaca sobre a cognição parecem mais fortes do que os
efeitos dos sintomas depressivos (Lopez-Jaramillo et al., 2010; Aminoff et
al., 2013).A maioria dos estudos relatou que os pacientes com número mais
elevado de hospitalizações mostraram pior desempenho em medições
cognitivas (Zubieta et al., 2001; Clark et al., 2002; Thompson et al., 2005). É
provável que a quantidade de internações possa constituir uma medida
indireta da gravidade dos episódios e do curso da doença.
Revelou-se que outros fatores, como abuso de substância (van Gorpo et
al., 1998; Sanchez-Moreno et al., 2009) e perturbações do sono (Cipolli,
1995), influenciam o desempenho cognitivo de forma negativa. Noque se
refere a medicamentos, a maioria das evidências atuais sugere que o efeito de
prejuízo parece mais relacionado à própria doença do que aos efeitos da
farmacoterapia.
NEURODESENVOLVIMENTO OU
NEUROPROGRESSÃO?
Há evidências que sugerem que indivíduos com TB apresentam alterações
neuropsicológicas de desenvolvimento e progressivas. O TB pode ser
considerado um transtorno do desenvolvimento, com início precoce e que
resulta em condições patológicas durante a idade adulta (Geoffroy et al.,
2013). Pacientes com TB experimentam um curso crônico caracterizado por
prejuízo cognitivo progressivo, sintomas residuais, perturbações do sono e do
ritmo circadiano, desregulação emocional e aumento do risco de comorbidade
psiquiátrica e médica entre episódios de humor (Leboyer e Kupfer, 2010).
Conforme a hipótese de neurodesenvolvimento, alguns déficits cognitivos
podem estar presentes antes do início da doença, provavelmente em um grau
menor ou em um pequeno subgrupo de pacientes bipolares. Por exemplo,
tanto o desenvolvimento neural quanto a função do córtex pré-frontal
sabidamente apresentam anormalidades na esquizofrenia e no TB. Tabarés-
Seisdedos e colaboradores (2006) tentaram testar a hipótese de que essas
características possam estar relacionadas a genes que regulam a migração
neuronal. Seus achados preliminares sugerem que mutações de genes
envolvidos na migração neural observada em pacientes bipolares e
esquizofrênicos podem levar a um desempenho mais fraco em testes de
função executiva. É possível que alguns déficits cognitivos estejam presentes
antes do início da doença, mas pouquíssimos estudos foram feitos em
populações de alto risco. Gourovitch e colaboradores (1999) relataram
déficits cognitivos em um grupo de alto risco composto por irmãos não
afetados de gêmeos monozigóticos discordantes para TB, como prejuízo leve
no aprendizado geral e na evocação. Vários estudos relataram prejuízo em
parentes de primeiro grau não afetados de pacientes bipolares (Zalla et al.,
2004; Antila et al., 2007; Schulze et al., 2011) quando comparados a
controles. Esses achados consideram a disfunção cognitiva como um
marcador endofenotípico para o TB.
Quanto a funções cognitivas emocionais, casos de TB de início precoce
mostram maior reatividade a estímulos emocionais, bem como reações mais
fortes a situações ameaçadoras (Grillon et al., 2005). Em comparação a
controles saudáveis, tanto crianças com TB quanto crianças com risco
familiar elevado de TB mostram menos aptidão para o reconhecimento de
expressões faciais emocionais, e esse déficit parece prever a progressão para
TB nas crianças que correm risco mais elevado (Brotman et al., 2008).
Prejuízos na memória de trabalho, nas habilidades visuomotoras e no
controle inibitório parecem particularmente acentuados em pacientes jovens
com TB, em comparação a adolescentes saudáveis com idade e gênero
correspondentes (Lera-Miguel et al., 2011).
Uma metanálise recente de estudos sobre esquizofrenia de início precoce e
TB pediátrico revelou que indivíduos com TB pediátrico demonstram déficit
no aprendizado verbal e na memória, na velocidade de processamento e no
controle executivo. Curiosamente, esses déficits são quantitativamente menos
acentuados, mas qualitativamente semelhantes aos encontrados em pacientes
com esquizofrenia de início precoce (Nieto e Castellanos, 2011).
Seguindo a hipótese neuroprogressiva, um curso clínico mais desfavorável
da doença também parece ter uma influência negativa sobre a cognição. Isso
significa que uma maior quantidade de episódios, especialmente do tipo
maníaco, a duração da doença e a quantidade de hospitalizações podem estar
relacionadas a um prejuízo cognitivo maior.
Outro achado interessante surgiu de um estudo realizado por Kessing e
Andersen (2004), os quais sugeriram que o risco de demência parecia
aumentar com a quantidade de episódios em transtornos afetivos depressivos
e bipolares. Em média, o índice de demência tendia a aumentar em 13% a
cada episódio que levava à internação de pacientes unipolares e em 6% a
cada episódio que levava à internação de pacientes bipolares. Mais pesquisas
são necessárias para examinar se o declínio cognitivo no TB é diferente ou
não do que se espera do envelhecimento normal. Mesmo assim, o avanço da
perturbação após episódios repetidos não está totalmente evidente, visto que
outros autores não encontraram diferenças significativas entre pacientes
bipolares de primeiro episódio e com vários episódios no que tange o
funcionamento cognitivo (Nehra et al., 2006). Esses achados contraditórios
indicam que mais pesquisas são necessárias para elucidar o impacto da
cronicidade.
Estudos longitudinais são necessários para avaliar a evolução do prejuízo
cognitivo em pacientes bipolares, com a finalidade de determinar a
estabilidade ou a progressão do déficit cognitivo no que se refere a essas duas
hipóteses. Provavelmente, ambas as hipóteses sejam complementares no que
diz respeito ao TB..
ESTUDOS DE ACOMPANHAMENTO E
MODELOS DE ESTADIAMENTO
Recentemente, um corpo de evidências cada vez maior de estudos
longitudinais confirmou os achados indicados por estudos transversais
anteriores.
Os primeiros estudos longitudinais foram realizados durante um ano de
acompanhamento (Martino et al., 2009; Bonnín et al., 2010) e revelaram que
o prejuízo neurocognitivo estava relacionado a um resultado psicossocial
desfavorável. Contudo, esses estudos avaliaram apenas o desempenho
neurocognitivo de base e não no acompanhamento.
O primeiro estudo de acompanhamento, com duração de dois anos, foi
publicado em 2008. A neurocognição foi avaliada duas vezes: na linha de
base e dois anos depois. Descobriu-se que pacientes tratados com lítio
apresentavam um desempenho fraco na velocidade de processamento e nas
funções executivas. Esses autores revelaram ainda que o prejuízo se mantém
estável com o tempo. No entanto, vale mencionar que apenas alguns
pacientes tiveram recaídas durante o período de acompanhamento (Mur et al.,
2008). Resultados semelhantes foram demonstrados em um estudo
longitudinal com acompanhamento de seis anos pelo mesmo grupo:
funcionamento executivo, inibição, velocidade de processamento e memória
verbal foram os domínios mais afetados, com efeito residual sobre a
adaptação psicossocial dos pacientes (Mora et al., 2013).
Um estudo de acompanhamento de três anos que comparou pacientes
esquizofrênicos e bipolares sugeriu que ambos os grupos de pacientes
apresentavam mais prejuízo em várias medidas neuropsicológicas do que os
controles saudáveis (Balanzá-Martínez et al., 2005).
De modo geral, estudos longitudinais de funcionamento neurocognitivo
publicados até o momento revelam um padrão estável de prejuízo cognitivo
no decorrer do tempo. A exceção é um estudo longitudinal de nove anos, que
revelou um agravamento no funcionamento executivo. Análises posteriores
revelaram que a duração da doença e os sintomas subdepressivos estiveram
associados a um desempenho mais fraco nas funções executivas (Torrent et
al., 2013).
Outros estudos sugerem o efeito do curso clínico sobre a neurocognição e
o funcionamento psicossocial. Por exemplo, Lopez-Jaramillo e colaboradores
(2010) avaliaram três grupos de pacientes bipolares eutímicos conforme a
quantidade de episódios maníacos anteriores. Embora não fosse um estudo de
acompanhamento, as evidências indicaram que a recorrência de mania em
longo prazo teve impacto sobre a neurocognição. Os pacientes que
experimentaram três ou mais episódios apresentaram mais prejuízo na
atenção e nas funções executivas quando comparados a pacientes que haviam
sofrido apenas um episódio.
A literatura mostra que os pacientes com TB apresentam bom
funcionamento neurocognitivo pré-mórbido antes do início da doença
(Lewandowski et al., 2011). Contudo, depois do início da doença,
especialmente após o primeiro episódio de mania, mudanças fisiopatológicas
significativas começam a ocorrer (Andreazza et al., 2009; Kauer-Sant’Anna
et al., 2009). Essas alterações (redução no fatorneurotrófico derivado do
cérebro, aumento das citocinas inflamatórias), detectáveis em níveis séricos,
podem mediar a disfunção, afetando o desempenho neuropsicológico. Na
realidade, muitos estudos destacam o efeito neurotóxico de episódios
maníacos sobre a neurocognição, especificamente das funções executivas
(Thompson et al., 2005; Elshahawi et al., 2010; Lopez-Jaramillo et al., 2010).
Portanto, episódios maníacos parecem estar relacionados de forma mais
consistente ao prejuízo neurocognitivo (especialmente memória verbal e
funções executivas), enquanto episódios depressivos se relacionam de forma
menos consistente a uma gama mais ampla de prejuízos (Savitz et al., 2005).
Em comparação com a esquizofrenia, um estudo longitudinal com duração
de cinco anos sugere que a neurocognição sofre um declínio constante no
decorrer do curso inicial da doença, mas, no TB, ela parece mais estável.
Burdick e colaboradores descobriram que pacientes esquizofrênicos exibiam
deterioração significativa no funcionamento executivo, mas sem alterações
relevantes em outros domínios, enquanto pacientes com TB mostravam
estabilidade no decorrer do tempo nas medidas de atenção, mas maior
variabilidade em outros domínios (Burdick et al., 2006).
Uma metanálise recente (Mann-Wrobel et al., 2011) subdividiu os estudos
com base nas variáveis do curso clínico (p. ex., quantidade de episódios, -
insight, psicose, etc.) com a finalidade de avaliar o impacto do curso clínico
sobre a neurocognição. Os resultados obtidos sugerem que o grupo com curso
clínico desfavorável teve um desempenho modestamente pior em comparação
com o grupo com bom curso clínico. Nessa mesma linha, Bora e
colaboradores (2009) revelaram que uma idade mais jovem de início esteve
associada a prejuízo na memória verbal e lentidão psicomotora. Outra
metanálise apontou que a função neurocognitiva esteve relacionada de forma
negativa a determinadas características do transtorno, como duração da
doença (Robinson et al., 2006). Por fim, Arts e colaboradores (2008)
encontraram um efeito para sexo, idade e educação. Especificamente, maiores
proporções de efeito foram encontradas no caso de educação em testes que
mediram as variáveis de amplitude, fluência e classificação de cartas em
estudos nos quais o nível médio de educação dos participantes era maior. De
maneira similar, Mann-Wrobel e colaboradores (2011) revelaram que o
tamanho do efeito do prejuízo cognitivo diminui como função de educação.
Os autores postularam que a educação poderia ser um marcador relacionado
ao início e à gravidade do transtorno, já que uma doença precoce e grave
interfere com o nível de instrução.
Esses resultados estão alinhados com a hipótese de neuroprogressão
(Goodwin et al., 2008) e modelos de estadiamento (Kapczinski et al., 2009),
então é possível que a neuroprogressão funcione conforme mostra a Tabela
6.1.
TABELA 6.1
Estadiamento clínico do transtorno bipolar (Kapczinski et al., 2009)
Estágio Características clínicas Cognição
Latente Em risco de desenvolver TB,
história familiar positiva, humor
ou ansiedade, sintomas sem
critérios para TB limítrofe.
Sem prejuízo
I Períodos bem-definidos de eutimia
sem sintomas psiquiátricos
manifestos.
Sem prejuízo
II Sintomas em períodos
interepisódios relacionados a
comorbidades.
Prejuízo transitório
III Prejuízo acentuado na cognição e
no funcionamento.
Prejuízo cognitivo grave associado
a prejuízo no funcionamento
(incapaz de trabalhar ou
desempenho muito prejudicado)
IV Incapaz de viver de forma
autônoma devido ao prejuízo
cognitivo e funcional.
Prejuízo cognitivo impede o
paciente de viver de forma
independente
Não obstante, alguns dados de pacientes eutímicos mais velhos não
oferecem respaldo à ideia de maior prejuízo com o envelhecimento e a
progressão da doença. Por exemplo, Delaloye e colaboradores (2009)
avaliaram uma amostra de 17 pacientes idosos eutímicos em comparação com
indivíduos saudáveis nas mesmas proporções de idade, gênero e nível de
instrução. Eles descobriram que os pacientes com TB apresentavam
desempenho mais baixo em testes que mediam velocidade de processamento,
memória de trabalho e memória episódica, quando comparados a controles
saudáveis. Ademais, o tamanho do efeito observado se encaixa na diferença –
de moderada a grande – relatada em estudos voltados a pacientes mais jovens
com TB. Por fim, o grupo com TB não exibiu anormalidades cerebrais
vasculares ou volumétricas significativas. Outro estudo longitudinal
confirmou a ausência de distinção entre os pacientes com TB com relação às
alterações de dois anos em cognição e em achados de imagens de ressonância
magnética (Delaloye et al., 2011).
Contudo, conforme sugerido por Robinson e colaboradores (2006), pode-
se postular que o diferencial entre pacientes e controles seja maior em
pacientes mais jovens, até que o declínio relacionado à idade em sujeitos
saudáveis torne essa diferença menor.
Apesar dos esforços de pesquisas nessa área, o resultado neurocognitivo
no TB ainda não está claro. A heterogeneidade no prejuízo neurocognitivo e
sua ligação com modelos de estadiamento propõem um dos desafios dos
próximos anos.
A prevenção de recaídas será essencial para reduzir seu impacto negativo
sobre o funcionamento cognitivo de pacientes bipolares. Nesse caso, os
profissionais devem tentar melhorar o curso clínico dos pacientes,
aperfeiçoando o tratamento farmacológico e incluindo a psicoeducação.
Pacientes bipolares que demonstram prejuízo cognitivo persistente
também podem se beneficiar da reabilitação cognitiva com a finalidade de
melhorar não apenas o funcionamento cognitivo, mas também seu
funcionamento geral (Fig. 6.1).
FIGURA 6.1 Prejuízo funcional segundo o modelo de estadiamento.
Há uma vulnerabilidade genética para o desenvolvimento do TB (1); contudo,
antes do início da doença, não há evidências de prejuízo funcional. Na fase
prodrômica (2), os pacientes podem começar a apresentar dificuldades
mínimas em seus resultados. Depois do primeiro episódio, o prejuízo
funcional pode ser transitório e relacionado a fases agudas (3). Mesmo assim,
cada recaída produz um prejuízo acentuado no resultado (4). Por fim, o
impacto acumulativo dos episódios recorrentes leva à cronicidade e a uma
recuperação funcional inadequada (5).
Adaptada de Martinez-Aran e colaboradores (2011) e reproduzida segundo a
Creative Commons License 3.0.
REFERÊNCIAS
Albus M, Hubmann W, Mohr F, et al. (2006) Neurocognitive functioning in
patients with first-episode schizophrenia: results of a prospective 5-year
follow-up study. Eur Arch Psy Clin N 256:442–451.
Altshuler LL, Bartzokis G, Grieder T, et al. (1998) Amygdala enlargement in
bipolar disorder and hippocampal reduction in schizophrenia: an MRI study
demonstrating neuroanatomic specificity. Arch Gen Psychiat 55:663–664.
Aminoff SR, Hellvin T, Lagerberg TV, et al. (2013) Neurocognitive features
in subgroups of bipolar disorder. Bipolar Disord 15:272–283.
Andreazza AC, Kapczinski F, Kauer-Sant’anna M, et al. (2009) 3-
Nitrotyrosine and glutathione antioxidant system in patients in the early and
late stages of bipolar disorder. J Psychiat Neurosci 34:263–271.
Antila M, Tuulio-Henriksson A, Kieseppa T, et al. (2007) Cognitive
functioning in patients with familial bipolar I disorder and their unaffected
relatives. Psychol Med 37:679–687.
Arts B, Jabben N, Krabbendam L, et al. (2008) Meta-analyses of cognitive
functioning in euthymic bipolar patients and their first-degree relatives.
Psychol Med 38:771–785.
Balanza-Martinez V, Tabares-Seisdedos R, Selva-Vera G, et al. (2005)
Persistent cognitive dysfunctions in bipolar I disorder and schizophrenic
patients: a 3-year follow-up study. Psychother Psychosom 74:113–119.
Bauwens F, Tracy A, Pardoen D, et al. (1991) Social adjustment of remitted
bipolar and unipolar out-patients. A comparison with age- and sex-matched
controls. Brit J Psychiat 159:239–244.
Bonnin CM, Martinez-Aran A, Torrent C, et al. (2010) Clinical and
neurocognitive predictors of functional outcomein bipolar euthymic patients:
a long-term, follow-up study. J Affect Disorders 121:156–160.
Bora E, Yucel M, and Pantelis C (2009) Cognitive endophenotypes of bipolar
disorder: a meta-analysis of neuropsychological deficits in euthymic patients
and their first-degree relatives. J Affect Disorders 113:1–20.
Bourne C, Aydemir O, Balanza-Martinez V, et al. (2013) Neuropsychological
testing of cognitive impairment in euthymic bipolar disorder: an individual
patient data meta-analysis. Acta Psychiat Scand 128:149–162.
Brissos S, Dias VV, Soeiro-de-Souza MG, et al. (2011) The impact of a
history of psychotic symptoms on cognitive function in euthymic bipolar
patients: a comparison with schizophrenic patients and healthy controls. Rev
Bras Psiquiatr 33:353–361.
Brotman MA, Skup M, Rich BA, et al. (2008) Risk for bipolar disorder is
associated with face-processing deficits across emotions. J Am Acad Child
Adolesc Psy 47:1455–1461.
Burdick KE, Goldberg JF, Harrow M, et al. (2006) Neurocognition as a
stable endophenotype in bipolar disorder and schizophrenia. J Nerv Ment Dis
194:255–260.
Cavanagh JT, Van Beck M, Muir W, et al. (2002) Case-control study of
neurocognitive function in euthymic patients with bipolar disorder: an
association with mania. Brit J Psychiat 180:320–326.
Cipolli C (1995) Symposium: Cognitive processes and sleep disturbances.
Sleep, dreams and memory: an overview. J Sleep Res 4:2–9.
Clark L, Iversen SD, and Goodwin GM (2002) Sustained attention deficit in
bipolar disorder. Brit J Psychiat 180:313–319.
Daban C, Martinez-Aran A, Torrent C, et al. (2006) Specificity of cognitive
deficits in bipolar disorder versus schizophrenia. A systematic review.
Psychother Psychosom 75:72–84.
Deckersbach T, Savage CR, Reilly-Harrington N, et al. (2004) Episodic
memory impairment in bipolar disorder and obsessive-compulsive disorder:
the role of memory strategies. Bipolar Disord 6:233–244.
Delaloye C, de Bilbao F, Moy G, et al. (2009) Neuroanatomical and
neuropsychological features of euthymic patients with bipolar disorder. Am J
Geriat Psychiat 17:1012–1021.
Delaloye C, Moy G, de Bilbao F, et al. (2011) Longitudinal analysis of
cognitive performances and structural brain changes in late-life bipolar
disorder. Int J Geriat Psychiat 26:1309–1318.
Depp CA, Mausbach BT, Harmell AL, et al. (2012) Meta-analysis of the
association between cognitive abilities and everyday functioning in bipolar
disorder. Bipolar Disord 14:217–226.
Dickerson F, Boronow JJ, Stallings C, et al. (2004) Cognitive functioning in
schizophrenia and bipolar disorder: comparison of performance on the
Repeatable Battery for the Assessment of Neuropsychological Status.
Psychiat Res 129:45–53.
Dittmann S, Seemuller F, Schwarz MJ, et al. (2007) Association of cognitive
déficits with elevated homocysteine levels in euthymic bipolar patients and
its impact on psychosocial functioning: preliminary results. Bipolar Disord
9:63–70.
El-Badri SM, Ashton CH, Moore PB, et al. (2001) Electrophysiological and
cognitive function in young euthymic patients with bipolar affective disorder.
Bipolar Disord 3:79–87.
Elshahawi HH, Essawi H, Rabie MA, et al. (2010) Cognitive functions
among euthymic bipolar I patients after a single manic episode versus
recurrent episodes. J Affect Disorders 130:180–191. doi:
10.1016/j.jad.2010.10.027.
Geoffroy PA, Etain B, Scott J, et al. (2013) Reconsideration of bipolar
disorder as a developmental disorder: Importance of the time of onset. J
Physiol Paris.
Goodwin GM, Martinez-Aran A, Glahn DC, et al. (2008) Cognitive
impairment in bipolar disorder: neurodevelopment or neurodegeneration? An
ECNP expert meeting report. Eur Neuropsychopharm 18:787–793.
Gourovitch ML, Torrey EF, Gold JM, et al. (1999) Neuropsychological
performance of monozygotic twins discordant for bipolar disorder. Biol
Psychiat 45:639–646.
Grillon C, Warner V, Hille J, et al. (2005) Families at high and low risk for
depression: a three-generation startle study. Biol Psychiat 57:953–960.
Gualtieri CT and Morgan DW (2008) The frequency of cognitive impairment
in patients with anxiety, depression, and bipolar disorder: an unaccounted
source of variance in clinical trials. J Clin Psychiat 69:1122–1130.
Harkavy-Friedman JM, Keilp JG, Grunebaum MF, et al. (2006) Are BPI and
BPII suicide attempters distinct neuropsychologically? J Affect Disorders
94:255–259.
Iverson GL, Brooks BL, Langenecker SA, et al. (2011) Identifying a
cognitive impairment subgroup in adults with mood disorders. J Affect
Disorders 132:360–367.
Jaeger J, Berns S, Loftus S, et al. (2007) Neurocognitive test performance
predicts functional recovery from acute exacerbation leading to
hospitalization in bipolar disorder. Bipolar Disord 9:93–102.
Johnstone EC, Owens DG, Frith CD, et al. (1985) Institutionalisation and the
outcome of functional psychoses. Brit J Psychiat 146:36–44.
Kapczinski F, Dias VV, Kauer-Sant’anna M, et al. (2009) Clinical
implications of a staging model for bipolar disorders. Expert Rev Neurother
9:957–966.
Kauer-Sant’anna M, Kapczinski F, Andreazza AC, et al. (2009) Brain-
derived neurotrophic factor and inflammatory markers in patients with early-
vs. late-stage bipolar disorder. Int J Neuropsychoph 12:447–458.
Kessing LV (1998) Cognitive impairment in the euthymic phase of affective
disorder. Psychol Med 28:1027–1038.
Kessing LV and Andersen PK (2004) Does the risk of developing dementia
increase with the number of episodes in patients with depressive disorder and
in patients with bipolar disorder? J Neurol Neurosurg Ps 75:1662–1666.
Kessler U, Schoeyen HK, Andreassen OA, et al. (2013) Neurocognitive
profiles in treatment-resistant bipolar I and bipolar II disorder depression.
BMC Psychiat 13:105.
Laes JR and Sponheim SR (2006) Does cognition predict community
function only in schizophrenia?: a study of schizophrenia patients, bipolar
affective disorder patients, and community control subjects. Schizophr Res
84:121–131.
Leboyer M and Kupfer DJ (2010) Bipolar disorder: new perspectives in
health care and prevention. J Clin Psychiat 71:1689–1695.
Lera-Miguel S, Andres-Perpina S, Calvo R, et al. (2011) Early-onset bipolar
disorder: how about visual-spatial skills and executive functions? Eur Arch
Psy Clin N 261:195–203.
Lewandowski KE, Cohen BM, and Ongur D (2011) Evolution of
neuropsychological dysfunction during the course of schizophrenia and
bipolar disorder. Psychol Med 41:225–241.
Lopez-Jaramillo C, Lopera-Vasquez J, Gallo A, et al. (2010) Effects of
recurrence on the cognitive performance of patients with bipolar I disorder:
implications for relapse prevention and treatment adherence. Bipolar Disord
12:557–567.
Mann-Wrobel MC, Carreno JT, and Dickinson D (2011) Meta-analysis of
neuropsychological functioning in euthymic bipolar disorder: an update and
investigation of moderator variables. Bipolar Disord 13:334–342.
Martinez-Aran A, Torrent C, Sole B, Bonnin CM, Rosa AR, Sanchez-
Moreno J, Vieta E (2011) Functional remediation for bipolar disorder. Clin
Pract Epidemiol Ment Health 7:112–116.
Martinez-Aran A, Torrent C, Tabares-Seisdedos R, et al. (2008)
Neurocognitive impairment in bipolar patients with and without history of
psychosis. J Clin Psychiatry 69:233–239.
Martinez-Aran A, Vieta E, Colom F, et al. (2000) Cognitive dysfunctions in
bipolar disorder: evidence of neuropsychological disturbances. Psychother
Psychosom 69:2–18.
Martinez-Aran A, Vieta E, Colom F, et al. (2002) Neuropsychological
performance in depressed and euthymic bipolar patients.
Neuropsychobiology 46(Suppl 1):16–21.
Martinez-Aran A, Vieta E, Colom F, et al. (2004a) Cognitive impairment in
euthymic bipolar patients: implications for clinical and functional outcome.
Bipolar Disord 6:224–232.
Martinez-Aran A, Vieta E, Reinares M, et al. (2004b) Cognitive function
across manic or hypomanic, depressed, and euthymic states in bipolar
disorder. Am J Psychiat 161:262–270.
Martino DJ, Marengo E, Igoa A, et al. 2009. Neurocognitive and
symptomaticpredictors of functional outcome in bipolar disorders: a
prospective 1 year follow-up study. J Affect Disorders 116:37–42.
Martino DJ, Strejilevich SA, Marengo E, et al. (2013) Relationship between
neurocognitive functioning and episode recurrences in bipolar disorder. J
Affect Disorders 147:345–351.
Martino DJ, Strejilevich SA, Scapola M, et al. (2008) Heterogeneity in
cognitive functioning among patients with bipolar disorder. J Affect
Disorders 109:149–156.
Mora E, Portella MJ, Forcada I, et al. (2013) Persistence of cognitive
impairment and its negative impact on psychosocial functioning in lithium-
treated, euthymic bipolar patients: a 6-year follow-up study. Psychol Med
43:1187–1196.
Mur M, Portella MJ, Martinez-Aran A, et al. (2008) Long-term stability of
cognitive impairment in bipolar disorder: a 2-year follow-up study of lithium-
treated euthymic bipolar patients. J Clin Psychiat 69:712–719.
Nehra R, Chakrabarti S, Pradhan BK, et al. (2006) Comparison of cognitive
functions between first- and multi-episode bipolar affective disorders. J
Affect Disorders 93:185–192.
Nieto RG and Castellanos FX (2011) A meta-analysis of neuropsychological
functioning in patients with early onset schizophrenia and pediatric bipolar
disorder. J Clin Child Adolesc Psychol 40:266–280.
Post RM, Fleming J, and Kapczinski F (2012) Neurobiological correlates of
illness progression in the recurrent affective disorders. J Psychiat Res
46:561–573.
Prohaska ML, Stern RA, Nevels CT, et al. (1996) The relationship between
thyroid status and neuropsychological performance in psychiatric outpatients
maintained on lithium. Neuropsychiatry Neuropsychol Behav Neurol 9:30–
34.
Reichenberg A, Harvey PD, Bowie CR, et al. (2009) Neuropsychological
function and dysfunction in schizophrenia and psychotic affective disorders.
Schizophr Bull 35:1022–1029.
Robinson LJ and Ferrier IN (2006) Evolution of cognitive impairment in
bipolar disorder: a systematic review of cross-sectional evidence. Bipolar
Disord 8:103–116.
Robinson LJ, Thompson JM, Gallagher P, et al. (2006) A meta-analysis of
cognitive deficits in euthymic patients with bipolar disorder. J Affect
Disorders 93:105–115.
Sanchez-Moreno J, Martinez-Aran A, Tabares-Seisdedos R, Torrent C, Vieta
E, Ayuso-Mateos JL (2009) Functioning and disability in bipolar disorder: an
extensive review. Psychother Psychosom 78:285–297.
Savitz J, Solms M, and Ramesar R (2005) Neuropsychological dysfunction in
bipolar affective disorder: a critical opinion. Bipolar Disord 7:216–235.
Schulze KK, Walshe M, Stahl D, et al. (2011) Executive functioning in
familial bipolar I disorder patients and their unaffected relatives. Bipolar
Disord 13:208–216.
Selva G, Salazar J, Balanza-Martinez V, et al. (2007) Bipolar I patients with
and without a history of psychotic symptoms: do they differ in their cognitive
functioning? J Psychiat Res 41:265–272.
Sole B, Bonnin CM, Torrent C, et al. (2012) Neurocognitive impairment and
psychosocial functioning in bipolar II disorder. Acta Psychiat Scand
125:309–317.
Tabares-Seisdedos R, Balanza-Martinez V, Sanchez-Moreno J, et al. (2008)
Neurocognitive and clinical predictors of functional outcome in patients with
schizophrenia and bipolar I disorder at one-year follow-up. J Affect Disorders
109:286–299.
Tabares-Seisdedos R, Escamez T, Martinez-Gimenez JA, et al. (2006)
Variations in genes regulating neuronal migration predict reduced prefrontal
cognition in schizophrenia and bipolar subjects from Mediterranean Spain: a
preliminary study. Neuroscience 139:1289–1300.
Thompson JM, Gallagher P, Hughes JH, et al. (2005) Neurocognitive
impairment in euthymic patients with bipolar affective disorder. Brit J
Psychiat 186:32–40.
Torrent C, Del Mar BC, Martinez-Aran A, et al. (2013) Efficacy of functional
remediation in bipolar disorder: a multicenter randomized controlled study.
Am J Psychiat 170:852–859.
Torrent C, Martinez-Aran A, Daban C, et al. (2006) Cognitive impairment in
bipolar II disorder. Brit J Psychiat 189:254–259.
Torres IJ, Boudreau VG, and Yatham LN (2007) Neuropsychological
functioning in euthymic bipolar disorder: a meta-analysis. Acta Psychiat
Scand Suppl 116:17–26.
Torres IJ, DeFreitas CM, DeFreitas VG, et al. (2011) Relationship between
cognitive functioning and 6-month clinical and functional outcome in patients
with first manic episode bipolar I disorder. Psychol Med 41:971–982.
van Gorp WG, Altshuler L, Theberge DC, et al. (1998) Cognitive impairment
in euthymic bipolar patients with and without prior alcohol dependence. A
preliminar study. Arch Gen Psychiat 55:41–46.
Zalla T, Joyce C, Szoke A, et al. (2004) Executive dysfunctions as potential
markers of familial vulnerability to bipolar disorder and schizophrenia.
Psychiat Res 121:207–217.
Zubieta JK, Huguelet P, O’Neil RL, et al. (2001) Cognitive function in
euthymic bipolar I disorder. Psychiat Res 102:9–20.
COGNIÇÃO SOCIAL E
ESTADIAMENTO DO
TRANSTORNO BIPOLAR
Sergio Strejilevich
Diego J. Martino
INTRODUÇÃO
A maioria dos sintomas característicos do transtorno bipolar (TB) está
relacionada a distorções ou falhas em comportamentos, as quais estão
relacionadas à tomada de decisão e ao processamento emocional. Erros em
decisões de natureza financeira, vocacional e social devido à subestimação ou
a uma compreensão distorcida dos sentimentos das outras pessoas são
frequentes em episódios maníacos e, provavelmente, estão entre as fontes
mais importantes do ônus dos transtornos afetivos. Além disso, dificuldade
em tomar decisões simples – como que roupa vestir para o trabalho – ou
temores inadequados que podem levar a desafios cotidianos são sintomas
típicos, presentes no âmago do TB. Uma das formas mais promissoras de
tratar as bases fisiológicas desse tipo de sintomatologia é por meio dos
paradigmas de cognição social. A cognição social se refere às operações
mentais subjacentes às interações sociais, as quais podem ser relativamente
independentes dos outros aspectos de cognição e não são avaliadas por
tarefas neurocognitivas tradicionais (Pinkham et al., 2003).
Um dos aspectos fundamentais da cognição social é a capacidade
cognitiva de atribuir estados mentais – como crenças, desejos e intenções – a
si mesmo e aos outros. Essas capacidades foram conceitualizadas como a
teoria da mente (TdM). A TdM, também chamada de mentalização ou leitura
da mente, começa a se desenvolver depois da aquisição de representação
secundária no segundo ano de vida (Suddendorf e Withen, 2001). Outro
aspecto de cognição social está relacionado à capacidade de fazer a distinção
precisa entre diferentes emoções expressadas facialmente. Acredita-se que
essas emoções sejam inatas, automáticas e universais (Darwin, 1872; Ekman
e Friesen, 1971); e novas pesquisas demonstram que elas podem ser
moduladas por fármacos timolépticos como os antidepressivos (Harmer et al.,
2009). A maioria das investigações que avaliam o reconhecimento de
expressões faciais de emoções solicitou que os sujeitos combinassem
(paradigmas de combinação) ou nomeassem (paradigmas de nomeação)
imagens de expressões faciais posadas segundo as seis emoções básicas
exibidas: alegria, tristeza, raiva, aversão, medo e surpresa (Young et al.,
2002; Bozikas et al., 2006).
Por fim, um domínio intimamente relacionado à cognição social são as
tomadas de decisão afetivas, que implicam contrapor escolhas em associação
a graus variáveis de recompensa e castigo. Diferentes paradigmas foram
desenvolvidos com a finalidade de simular processos de tomada de decisão
na vida real, os quais exigem que o sujeito considere ganhos em curto prazo
contra perdas potenciais em longo prazo (Bechara et al., 1994; Rubinsztein et
al., 2000). Pesquisas sobre cognição social no TB podem ajudar a obter uma
melhor compreensão sobre os mecanismos cognitivos envolvidos nesse
transtorno. Contudo, apesar das fortes evidências que oferecem respaldo ao
prejuízo de diferentes domínios neurocognitivos tradicionais em pacientes
bipolares e da forte associação entredisfunção cognitiva e incapacidade
funcional (Martino et al., 2009; Bourne et al., 2013), pesquisas sobre
cognição social e emocional no TB ainda são escassas.
Tendo por objetivo analisar uma possível contribuição da cognição social
para os modelos de estadiamento do TB (Berk et al., 2007; Kapczinski et al.,
2009), abordamos, neste capítulo, as evidências de: (1) cognição social no
TB, (2) cognição social e funcionamento e (3) cognição social e o curso do
TB. Na seção “Considerações finais”, os autores esboçam os rumos de novas
pesquisas na área e analisam uma possível contribuição da avaliação de
cognição social nos modelos de marcação no TB.
COGNIÇÃO SOCIAL NO TRANSTORNO
BIPOLAR
O primeiro estudo elaborado especificamente para avaliar habilidades da
TdM no TB revelou que tanto pacientes maníacos quanto depressivos
apresentavam prejuízos, enquanto pacientes eutímicos tinham um
desempenho comparável aos controles (Kerr et al., 2003). Estudos posteriores
demonstraram de forma consistente que pacientes bipolares eutímicos
apresentam déficit em tarefas da TdM (Inoue et al., 2004; Bora et al., 2005;
Olley et al., 2005; Lahera et al., 2008; Shamay-Tsoory et al., 2009;
McKinnon et al., 2010; Montag et al., 2010; Wolf et al., 2010; Martino et al.,
2011). Esses estudos encontram-se resumidos na Tabela 7.1. Contudo, os três
estudos com maior amostragem relataram que prejuízos na TdM podem ser
mediados, pelo menos em parte, por prejuízos nos domínios neurocognitivos
tradicionais (atenção e funções executivas) e exposição a drogas psicoativas
(Bora et al., 2005; Lahera et al., 2008; Martinho et al., 2011). Portanto, mais
estudos são necessários antes que se possa concluir que os déficit na TdM são
marcadores de traços no TB.
TABELA 7.1
Estudos sobre a teoria da mente em pacientes eutímicos com transtorno
bipolar
Estudo Amostra Idade
(média)
Medidas
eutímicas
Principais achados
Kerr e
colaboradores,
2003
48 TB e
15
controles
43,9 Eutimia (13):
TBI
Depressão
(15)
Mania (20)
Déficit na TdM em
pacientes maníacos e
depressivos, preservados
em pacientes eutímicos
44,5
Inoue e
colaboradores,
2004
16 TBI,
34 TDM
e 50
controles
Depressão em
remissão:
HDRS ≤ 7
Prejuízos na TdM tanto em
TB quanto em TDM
Bora e
colaboradores,
2005
43 TBI e
30
controles
38,6 Eutimia:
HDRSRecentemente, nossa equipe realizou o primeiro estudo metanalítico sobre
cognição social em pacientes bipolares eutímicos (Samamé et al., 2012), o
qual encontrou um tamanho de efeito moderado para habilidades de TdM,
além de diferenças de pequena magnitude para o reconhecimento de
expressões faciais de afeto, enquanto a tomada de decisão parece estar
preservada.
COGNIÇÃO SOCIAL E FUNCIONAMENTO
Dados sobre a relação entre disfunções da cognição social e resultados
funcionais são raros. No que tange o processamento emocional, apenas dois
estudos exploraram o impacto sobre a funcionalidade: Harmer e
colaboradores (2002) não encontraram uma correlação entre processamento
de emoções e ajustamento social, enquanto Martino e colaboradores (2011)
revelaram que o funcionamento psicossocial esteve positivamente
correlacionado com o desempenho no reconhecimento facial de aversão e
medo. Contudo, essas variáveis não contribuíram para a variação e não foram
preditoras independentes de funcionamento psicossocial, após serem
controladas para mensurar o efeito de déficits neurocognitivos tradicionais.
De forma semelhante, dois estudos avaliaram o impacto de falhas na TdM no
que diz respeito à evolução funcional e relataram achados negativos (Olley et
al., 2005; Martino et al., 2011).
COGNIÇÃO SOCIAL E O CURSO DO
TRANSTORNO BIPOLAR
Até o presente momento, nenhum estudo longitudinal analisou estatísticas
avaliadas ou a natureza progressiva dos déficits de cognição social. Estudos
transversais não encontraram uma relação entre o desempenho de tarefas da
TdM e a quantidade de episódios anteriores (Inoue et al., 2004; Bora et al.,
2005; McKinnon et al., 2010; Martino et al., 2011), embora essa associação
não tenha sido avaliada em alguns outros trabalhos (Kerr et al., 2003; Olley et
al., 2005; Lahera et al., 2008; Sharma-Tsoory et al., 2009; Wolf et al., 2010).
Apenas um estudo encontrou uma correlação entre a quantidade de episódios
(hipo)maníacos e as habilidades da TdM, ainda que não tenha mantido uma
relevância estatística após as correções de Bonferroni (Montag et al., 2010).
De modo semelhante, a maioria dos trabalhos não encontrou uma relação
entre o desempenho da TdM e as medidas de cronicidade (Inoue et al., 2004;
Bora et al., 2005; Martino et al., 2011), com exceção de McKinnon e
colaboradores (2010), que relataram uma correlação com a duração da
doença.
Quanto ao processamento de emoções, apenas um estudo investigou a
associação entre reconhecimento de expressões faciais e quantidade de
episódios anteriores, com achados negativos (Martino et al., 2011). Além
disso, tanto Bozikas e colaboradores (2006) quanto Martino e colaboradores
(2011) não mostraram relação entre o reconhecimento de expressões faciais e
a duração da doença. Por fim, os três estudos que pesquisaram a relação entre
o desempenho na tomada de decisão e a quantidade de episódios anteriores,
ou duração da doença, não encontraram resultado positivo (Clark et al., 2002;
Martino et al., 2010; Adida et al., 2011).
CONSIDERAÇÕES FINAIS
Evidências sugerem que o prejuízo nas tarefas da TdM e no processamento
emocional podem ter uma magnitude menor (em termos de tamanho de
efeito) em comparação com o prejuízo observado nas funções
neurocognitivas tradicionais, como memória verbal, atenção e funções
executivas (Robinson et al., 2006; Torres et al., 2007). Além disso, propôs-se
que os prejuízos na cognição social podem ser mediados, pelo menos em
parte, por déficits de atenção e executivos e exposição a fármacos
psicotrópicos. Por fim, prejuízos existentes na cognição social no TB podem
ter menor impacto sobre o resultado funcional de pacientes afetados em
comparação com outros domínios cognitivos, como memória verbal (Bonnín
et al., 2014). Além disso, dados sobre paradigmas de decisão sugerem uma
preservação relativa nesse domínio (Samamé et al., 2012). Combinados, esses
dados sugerem a necessidade de controlar tendências de confusão em estudos
que avaliam o desempenho nas tarefas de cognição social e também naqueles
que investigam a relação entre falhas cognitivas sociais e funcionamento
psicossocial no TB.
Ademais, dados transversais disponíveis sugerem que alterações nas
medidas de cognição social podem ser relativamente independentes da
quantidade de episódios anteriores e de outras medidas de cronicidade, como
a duração da doença. Esse padrão, ao contrário do observado nos domínios
neurocognitivos tradicionais, sugere que as tarefas de cognição social possam
ter utilidade limitada no desenvolvimento de modelos de estadiamento.
Contudo, esses dados devem ser considerados com cautela porque têm por
base poucos estudos. Além disso, os dados revisados anteriormente não
excluem a presença de um subgrupo de pacientes bipolares, os quais
apresentaram disfunções na cognição social. Como exemplo, no estudo de
Martino e colaboradores (2011), pacientes com antecedente de tentativa de
suicídio apresentaram desempenho mais baixo no paradigma de tomada de
decisão (IGT) do que os pacientes sem o mesmo histórico.
Uma avaliação mais aprofundada do papel da cognição social na
progressão do TB deve se concentrar em estudos longitudinais com
avaliações cognitivas seriais. Essa abordagem esclareceria se as mudanças na
cognição social relatadas entre pacientes bipolares são progressivas ou não.
Deve-se mencionar que as evidências reunidas até o momento não defendem
a noção de um declínio progressivo na cognição social no TB, o que está em
consonância com os achados recentes de nossa equipe que sugerem que o
prejuízo cognitivo pode não ser uma consequência, mas sim um fator de risco
para episódios recorrentes (Martino et al., 2013). Uma abordagem pragmática
sobre a noção de estadiamento sugeriria que os pacientes com pior
desempenho em testes de cognição social poderiam ser colocados entre
aqueles que apresentam um tipo mais grave ou encontram-se no estágio final
do TB. Para finalizar, acrescentamos que o clínico deve ter em mente que o
prejuízo cognitivo como endofenótipo de TB está tradicionalmente associado
a resultados mais desfavoráveis. Contudo, o rumo da associação (causa ou
consequência) ainda deve ser determinado.
REFERÊNCIAS
Adida M, Clark L, Pomietto P, et al. (2008) Lack of insight may predict
impaired decision making in manic patients. Bipolar Disord 10:829–837.
Adida M, Jollant F, Clark TL (2011) Trait-related decision-making
impairment in the three phases of bipolar disorder. Biol Psychiat 70:357–365.
Bechara A, Damasio A, Damasio H, et al. (1994) Insensitivity to future
consequences following damage to human prefrontal cortex. Cognition 50:7–
15.
Berk M, Hallam KT, and McGorry PD (2007) The potential utility of a
staging model as a course specifier: a bipolar disorder perspective. J Affect
Disorders 100:279–281.
Bonnin CDM, Gonzalez-Pinto A, et al. (2014) Verbal memory as a mediator
in the relationship between subthreshold depressive symptoms and functional
outcome in bipolar disorder. J Affect Disorders 160:50–54.
Bora E, Vahip S, Gonul A, et al. (2005) Evidence of theory of mind deficits
in euthymic patients with bipolar disorder. Acta Psychiat Scand 112:110–
116.
Bourne C, Aydemir O, Balanza-Martinez V, et al. (2013) Neuropsychological
testing of cognitive impairment in euthymic bipolar disorder: an individual
patient data meta-analysis. Acta Psychiat Scand 128(3):149–162.
Bozikas V, Tonia T, Fokas K, et al. (2006) Impaired emotion processing in
remitted patients with bipolar disorder. J Affect Disorders 91(1):53–56.
Christodoulou T, Lewis M, Ploubidis G, et al. (2006) The relationship of
impulsivity to response inhibition and decision-making in remitted patients
with bipolar disorder. Eur Psychiat 21:270–273.
Clark L, Iversen S, and Goodwin G (2001) A neuropsychological
investigation of pré-frontal cortex involvement in acute mania. Am J Psychiat
158:1605–1611.
Clark L, Iverson SD, and Goodwin GM (2002) Sustained attention deficit in
bipolar disorder. Brit J Psychiat 180:313–319.
Darwin C (1965) The Expression ofEmotions in Man and Animals (1872).
Chicago IL: University of Chicago Press.
Ekman P and Friesen WV (1971) Constants across cultures in the face and
emotion. J Pers Soc Psychol 17:124–129.
Harmer CJ, Goodwin GM, and Cowen PH (2009) Why do antidepressants
take so long to work? A cognitive neuropsychological model of
antidepressant drug action. Brit J Psychiat 195:102–108.
Harmer C, Grayson M, and Goodwin G (2002) Enhanced recognition of
disgust in bipolar illness. Biol Psychiat 51:298–304.
Inoue Y, Tonooka W, Yamada K, et al. (2004) Deficiency of theory of mind
in remitted mood disorder. J Affect Disorders 82:403–409.
Jollant F, Guillaume S, Jaussent I, et al. (2007) Psychiatric diagnoses and
personality traits associated with disadvantageous decision-making. Eur
Psychiat 22:455–461.
Kapczinski F, Dias VV, Kauer-Sant’Anna M, et al. (2009) Clinical
implications of a staging model for bipolar disorders. Expert Rev Neurother
9:957–966.
Kerr N, Dunbar R, and Bentall R (2003) Theory of mind deficits in bipolar
affective disorder. J Affect Disorders 73:253–259.
Lahera G, Montes J, Benito A, et al. (2008) Theory of mind deficits in
bipolar disorder: Is it related to a previous history of psychotic symptoms?
Psychiat Res 161:309–317.
Lembke A and Ketter T (2002) Impaired recognition of facial emotion in
mania. Am J Psychiat 159:302–304.
Martino DJ, Marengo E, Igoa A, et al. (2009) Neurocognitive and
symptomatic predictors of functional outcome in bipolar disorder: a
prospective 1 year follow-up study. J Affect Disorders 116:37–42.
Martino DJ, Strejilevich SA, Fassi G, et al. (2011) Theory of mind and facial
emotion recognition in euthymic bipolar I and bipolar II disorders. Psychiat
Res 189(3):379–384.
Martino DJ, Strejilevich SA, Marengo E, et al. (2013) Relationship between
neurocognitive functioning and episode recurrences in bipolar disorder Affect
Disord 147(1–3):345–351.
Martino DJ, Strejilevich SA, Torralva T, et al. (2010) Decision making in
euthymic bipolar I and bipolar II disorders. Psychol Med 22:1–9.
McKinnon MC, Cusi AM, and MacQueen GM (2010) Impaired theory of
mind performance in patients with recurrent bipolar disorder: moderating
effect of cognitive load. Psychiat Res 177:261–262.
Montag C, Ehrlich A, Neuhaus K, et al. (2010) Theory of mind impairments
in euthymic bipolar patients. J Affect Disorders 123:464–469.
Murphy F, Rubinsztein J, Michael A, et al. (2001) Decision making cognition
in mania and depression. Psychol Med 31:679–693.
Olley A, Malhi G, Bachelor J, et al. (2005) Executive functioning and theory
of mind in euthymic bipolar disorder. Bipolar Disord 7(s5):43–52.
Pinkham A, Penn D, Perkins D, et al. (2003) Implications for the neural basis
of social cognition for the study of schizophrenia. Am J Psychiat 160:815–
824.
Robinson L, Thompson J, Gallagher P, et al. (2006) A meta-analysis of
cognitive déficits in euthymic patients with bipolar disorder. J Affect
Disorders 93:105–115.
Rubinsztein JS, Michael A, Paykel ES, et al. (2000) Cognitive impairment in
remission in bipolar affective disorder. Psychol Med 30:1025–1036.
Rubinsztein JS, Michael A, Underwood B, et al. (2006) Impaired cognition
and decision-making in bipolar depression but not ´affective bias´ evident.
Psychol Med 36:629–639.
Samame C, Martino DJ, and Strejilevich SA (2012) Social cognition in
euthymic bipolar disorder: systematic review and meta-analytic approach.
Acta Psychiat Scand 125(4):266–280.
Shamay-Tsoory S, Harari H, Szepsenwol O, et al. (2009) Neuropsychological
evidence of impaired cognitive empathy in euthymic bipolar disorder. J
Neuropsych Clin N 21:59–67.
Suddendorf T and Withen A (2001) Mental evolution and development:
evidence for secondary representations in children, great ages, and other
animals. Psychol Bull 127:629–650.
Torres IJ, Boudreau VG, and Yatham LN (2007) Neuropsychological
functioning in euthymic bipolar disorder: a meta-analysis. Acta Psychiat
Scand 116(s434):17–26.
Venn H, Gray J, Montagne B, et al. (2004) Perception of facial expressions of
emotion in bipolar disorder. Bipolar Disord 6:286–293.
Wolf F, Brune M, and Assion H (2010) Theory of mind and neurocognitive
functioning in patients with bipolar disorder. Bipolar Disord 12:657–666.
Young A, Perret D, and Calder A (2002) Facial expression of emotion-
stimuli and tests (FEEST). Bury St Edmunds, UK: Thames Valley Test
Company.
TEMPERAMENTOS AFETIVOS:
ESTÁGIOS LATENTES
POTENCIAIS DOS
TRANSTORNOS BIPOLARES
Gustavo H. Vázquez
Xenia Gonda
INTRODUÇÃO
A fim de poder diagnosticar melhor as doenças psiquiátricas e identificar as
condições que se situam entre as categorias, houve uma mudança no rumo do
conceito de espectro de doença psiquiátrica em geral e dos transtornos
afetivos e bipolares em especial. Essa visão pode ajudar a expandir nosso
entendimento da continuidade de estados patológicos relacionados para o
domínio de apresentações não clínicas e subclínicas, bem como para as
manifestações que, embora fiquem abaixo da definição de doença bipolar,
constituem um risco elevado, ou estado prodrômico, podendo já causar
sofrimento significativo ou aumento do risco de agravamento e
desenvolvimento posterior de formas mais graves da doença, as quais
exigirão atenção profissional e, possivelmente, tratamento específico. Esse
conceito de espectro de doença afetiva e bipolar também significa ampliar o
continuum à saúde mental, além de identificar os indivíduos que carregam o
potencial de futuramente estabelecer a base para o desenvolvimento da
doença, possivelmente com uma origem genética, de personalidade ou
comportamental. Compreender os dois extremos da faixa desse espectro nos
proporciona a oportunidade de realizar pesquisas sobre o transtorno bipolar
(TB) em uma abordagem de continuum em vez de realizá-la sob uma
perspectiva de controle de caso, a qual mais tarde poderia nos levar a ignorar
associações importantes. Portanto, identificar a porção mais saudável, não
afetada e subclínica do espectro bipolar, a qual também pode constituir
estágios latentes da doença, é vital para a compreensão, o tratamento, a
previsão e, possivelmente, a prevenção desse transtorno debilitante.
Akiskal e colaboradores propuseram o conceito do espectro bipolar suave,
o qual inclui diferentes manifestações de hipomania, somados a estados
depressivos, e também expande a desregulação temperamental subjacente que
serve como pano de fundo das manifestações afetivas. Essa abordagem tem o
potencial de contribuir para uma diferenciação mais sofisticada de subtipos
da doença bipolar com a introdução de novas descrições clínicas mais
detalhadas (Akiskal e Mallya, 1987). Posteriormente, além da descrição de
subtipos, o conceito de temperamentos afetivos também foi introduzido com
a finalidade de investigar de forma mais aprofundada o extremo
patologicamente menos afetado do espectro bipolar.
Além do modelo clássico de espectro, o modelo de estadiamento da doen-
ça bipolar também defende uma abordagem de continuum, com a finalidade
de prever a evolução, o prognóstico e os resultados, bem como indicar o
tratamento mais adequado em determinado estágio (Grande et al., 2013). O
estadiamento da doença bipolar se baseia na avaliação clínica e na
funcionalidade, especialmente no intervalo entre episódios maiores.
Atualmente, esse modelo teórico apresenta cinco estágios, compostos por
quatro estágios clínicos e uma fase latente para os indivíduos que manifestam
sintomas afetivos não específicos (Grande et al., 2013). O estágio latente
inclui aqueles indivíduos que podem ser considerados em risco extremamente
elevado de desenvolver a doença bipolar, mas que ainda não apresentaram
sintoma específico, apenas sinais prodrômicos atípicos, incluindo história
familiar positiva, ansiedade, hiperfagia e hipersonia, flutuações sazonais de
humor, labilidade do humor e irritabilidade, retardo psicomotor, além de
traços temperamentais hipertímicos ou ciclotímicos (Balanzá-Martínez et al.,
2008). Visto que os sintomas nesta fase podem nãoser específicos, e que o
curso posterior e o resultado da doença podem ser imprevisíveis, é fortemente
controversa a recomendação de farmacoterapia, ainda que ela possa ser útil
no tratamento da sintomatologia sublimiar (Grande et al., 2013).
Embora ainda não existam estudos disponíveis para testar a validade
definitiva do modelo de estadiamento, a descrição do estágio latente (Grande
et al., 2013) muito se assemelha aos estados caracterizados pela presença de
temperamentos afetivos predominantes. Há vários fatores que ligam
temperamentos afetivos à doença afetiva, o que postula a busca de
manifestações de temperamentos afetivos como um possível fator de risco ou
estado precursor para o desenvolvimento de doenças afetivas maiores. Posto
isso, os temperamentos afetivos fariam parte do que Grande e colaboradores
(2013) descrevem como o estágio latente.
VISÃO GERAL DO DESENVOLVIMENTO DO
MODELO DE TEMPERAMENTO AFETIVO
Supostos traços subjacentes aos traços dos TBs representam um paradigma
adequado para conceitualizar a conexão potencial entre transtornos mentais e
atributos temperamentais adaptativos (Akiskal e Akiskal, 2005).
Temperamentos se referem a traços comportamentais estáveis no decorrer do
tempo, com forte reatividade afetiva e que têm sido associados aos
fundamentos biológicos da personalidade, tais como níveis de atividade,
ritmos, humores, cognição e suas variações. Temperamentos afetivos não
apenas poderiam ter um papel relevante na predisposição a transtornos
afetivos maiores, como também representariam a expressão fenotípica mais
prevalente dos genes por trás dos TBs (Akiskal e Akiskal, 1992; Kelsoe,
2003). As origens do conceito moderno de temperamentos afetivos nas
teorias do humor remontam às descrições feitas por Hipócrates (Akiskal,
1996). Mais tarde, o psiquiatra alemão Emil Kraepelin descreveu quatro
disposições afetivas básicas (depressiva, maníaca, ciclotímica e irritável),
com base em sua hipótese temperamental a partir das obras clássicas de
Galeno, que anteriormente elencou quatro disposições básicas do humor, a
saber: melancólico, colérico, fleumático e sanguíneo, e seus desequilíbrios
como a principal origem das diferentes doenças humanas. Kraepelin
considerou esses temperamentos afetivos básicos como as formas subclínicas
de insanidade maníaco-depressiva – atualmente conhecida como os
transtornos afetivos maiores –, a qual podia ser encontrada não apenas em
pacientes doentes mentais, mas também em seus parentes saudáveis
(Kraepelin, 1921). Tanto Kraepelin quanto seu colega alemão Ernst
Kretschmer consideravam que os temperamentos afetivos poderiam predispor
a psicose endógena ou os episódios de humor. Contudo, postulou que a
presença de um temperamento dominante deve ser considerada uma variação
da afetividade normal, a qual potencialmente poderia levar à doença mental.
Ao combinarem esses fundamentos com o uso de ampla observação
clínica e científica moderna e pesquisas de campo, Akiskal e colaboradores
desenvolveram o conceito moderno de temperamentos afetivos para abranger
todo o espectro de perturbações afetivas, desde tipos saudáveis de reatividade
emocional até doenças afetivas maiores. O modelo inclui os quatro tipos
clássicos de temperamento, complementados por um quinto, o temperamento
ansioso. Uma descrição clínica detalhada de cada temperamento e sua
avaliação com um instrumento com validade psicométrica (TEMPS-A)
podem ser encontradas em outras obras (Akiskal e Akiskal, 2005).
Akiskal considera os cinco temperamentos afetivos como espectros que se
prolongam desde a saúde até a patologia, envolvidos em padrões
característicos de reatividade emocional em um extremo e em diferentes tipos
de transtornos afetivos maiores em outro (Akiskal e Akiskal, 2007). Em meio
a esses extremos encontram-se os chamados temperamentos afetivos
predominantes, os quais, expressos de forma acentuada, podem constituir a
manifestação subclínica e subafetiva de doenças afetivas, podendo ser
considerados precursores, ou estados latentes, que podem representar
condições de alto risco, correspondentes a fases latentes de transtornos do
humor.
ASPECTOS CLÍNICOS DOS
TEMPERAMENTOS AFETIVOS
Conforme descrito anteriormente, temperamentos afetivos são
conceitualizados como parte do espectro de transtornos afetivos, uma noção
que encontra amplo respaldo de estudos genéticos, biológicos, familiares e
clínicos. O espectro afetivo descreve um continuum entre ciclotimia, TB tipo
I e TB tipo II (Akiskal et al., 1977; Evans et al., 2008), bem como depressão
subsindrômica, depressão menor, distimia e depressão maior unipolar
(Akiskal et al., 1978; Judd e Akiskal, 2000; Lewinsohn et al., 2003).
Temperamentos afetivos, além de constituírem fases latentes de doença que
prolongam esses espectros em direção aos estados de saúde mental, poderiam
desempenhar um papel patoplástico. Dessa forma, os temperamentos teriam
um papel importante na determinação e modelação do surgimento e da
evolução clínica de transtornos afetivos. Isso incluiria várias características
importantes, como polaridade predominante, expressão sintomática, curso e
consequências em longo prazo, resposta e adesão ao tratamento e resultados
do tratamento (Vázquez e Gonda, 2013). Entretanto, a relação entre
temperamentos e doenças afetivas pode ser muito mais complexa.
Temperamentos afetivos predominantes estão presentes em até 20% da
população geral saudável e variam de 13% na Argentina a 20% na Alemanha
(Vázquez et al., 2012). Temperamentos afetivos mostram uma distribuição
característica de gênero, sendo que temperamentos tanto depressivos quanto
ansiosos são mais comuns no sexo feminino, enquanto a hipertimia é
encontrada com maior frequência no sexo masculino na maioria dos estudos
nacionais de grade escala (Vásquez et al., 2012). A maior prevalência de
temperamentos depressivos e ansiosos entre as mulheres na população geral
está correlacionada à maior prevalência de depressão maior unipolar e
transtornos de ansiedade em mulheres (Kuehner, 2003; Somers et al., 2006),
enquanto a prevalência mais elevada de temperamento hipertímico entre
homens está em consonância com a maior proporção de episódios maníacos
relatados no sexo masculino (Baldassano et al., 2005). Esses achados também
oferecem respaldo à hipótese de que temperamentos afetivos podem ser
formas subclínicas ou precursores de transtornos psiquiátricos maiores, os
quais claramente apresentam uma distribuição de gênero particularmente
diferente (Vázquez et al., 2012).
Segundo estudos diferentes em amostras clínicas, o temperamento
depressivo costuma ser mais prevalente entre pacientes com depressão maior
e hipertímicos, e os temperamentos ciclotímicos compõem uma característica
afetiva específica da doença bipolar. Ademais, alguns estudos relataram que o
temperamento ciclotímico está presente em ambas as apresentações – tipo I e
tipo II – do TB, além do transtorno depressivo recorrente. Além disso, não foi
encontrada diferença na prevalência de pontuações no temperamento irritável
entre esses transtornos afetivos (Gassab et al., 2008). Conforme os estudos
clínicos relatam uma associação mais sutil e complexa entre temperamentos
afetivos e doença afetiva, percebe-se, cada vez mais, que os temperamentos
afetivos se mostram importantes dentro de variações da mesma doença, além
do padrão conhecido entre as doenças. Uma abordagem mais complexa em
relação a detecção e identificação de temperamentos afetivos dentro das
constelações básicas, conforme descrito anteriormente, poderá permitir a
execução de uma classificação mais sofisticada de doença afetiva, prevendo e
determinando subtipos e características (Mazzarini et al., 2009).
Mesmo no caso de depressão maior unipolar, a presença de outros
temperamentos afetivos além do temperamento depressivo tem um papel
fundamental para determinar o quadro clínico, e a presença de outros
temperamentos afetivos em pacientes com episódio depressivo maior pode
ser valiosa na previsão do curso da doença e conversão bipolar. A presençade temperamento ciclotímico nos casos de depressão maior foi relacionada a
características clínicas atípicas (Perugi et al., 2003). Em pacientes com
depressão maior unipolar recorrente, pontuações mais elevadas de
temperamento ciclotímico também estão associadas aos seguintes fatores:
idade mais jovem de início, quantidade mais elevada de episódios
depressivos anteriores, maior número de características psicóticas e
melancólicas e ideação e tentativas suicidas, as quais são fatores preditores de
bipolaridade em depressão recorrente (Mechri et al., 2011).
O temperamento pode ser um dos principais fatores que influenciam as
características na evolução clínica do TB. De acordo com isso, a quantidade
de episódios foi associada a uma maior pontuação no que diz respeito ao
temperamento depressivo e a uma menor pontuação em pacientes com
temperamento hipertímico. Além disso, o temperamento depressivo foi
associado a uma proporção maior de episódios depressivos; enquanto o
temperamento hipertímico, a episódios maníacos (Henry et al., 1999).
Demonstrou-se também que temperamentos afetivos estão relacionados à
idade de início de manifestação do TB (Oedegaard et al., 2009). O
temperamento depressivo pode prevalecer entre pacientes com TB tipo I com
polaridade depressiva predominante, e o temperamento hipertímico
geralmente está presente em pacientes com TB com polaridade maníaca
predominante (Henry et al., 1999). Os pacientes com TB com temperamento
predominante ciclotímico e hipertímico são significativamente diferentes de
outros grupos em características clínicas e de curso relevantes, incluindo
proporção de gênero, polaridade e quantidade de episódios, hospitalizações,
suicidalidade, transtornos de ansiedade comórbidos e transtornos da
personalidade (Perugi et al., 2012). Além disso, o temperamento hipertímico
tem sido associado a características psicóticas tanto no TB tipo I quanto no
tipo II (Gassab et al., 2008; Mazzarini et al., 2009). No que se refere ao curso
da doença, o temperamento ciclotímico tem sido relacionado a uma
quantidade maior de todos os tipos de episódios bipolares afetivos (Kochman
et al., 2005), e também está associado a um resultado mais desfavorável
(Cassano et al., 1992). Alternâncias maníacas ocorrem com maior frequência
em pacientes bipolares com temperamento hipertímico, enquanto
características psicóticas se manifestam em sujeitos com temperamento
irritável. Comorbidades entre pacientes afetivos com temperamento
ciclotímico são frequentes, e o temperamento irritável está significativamente
associado a um primeiro episódio maníaco da doença (Kesebir et al., 2005a).
Pontuações mais altas de temperamento hipertímico estão associadas a riscos
mais elevados para mania induzida por antidepressivo em pacientes bipolares
depressivos (Henry et al., 2001; Tondo et al., 2013).
Enquanto, no caso do TB tipo I, muitas constelações comportamentais
diferentes podem constar no pano de fundo, o TB tipo II está relacionado
mais especificamente ao temperamento ciclotímico (Hantouche et al., 1998).
O temperamento ciclotímico está presente não apenas na maioria dos
pacientes com TB tipo II, mas também tem um valor preditivo para
conversão bipolar a partir de depressão unipolar (Akiskal et al., 1995;
Kochman et al., 2005). Entre os pacientes com TB tipo I, mas não tipo II,
pontuações de temperamento hipertímico e depressivo revelaram ter uma
correlação negativa. O temperamento hipertímico esteve correlacionado de
forma negativa com a quantidade de episódios depressivos e características
sazonais nos pacientes com transtorno bipolar tipo II (Gassab et al., 2008).
Os temperamentos depressivo, ciclotímico, irritável e ansioso são
significativamente mais frequentes em pacientes afetivos com episódios
mistos, o que indica uma relação entre episódios afetivos mistos e a presença
simultânea de tipos temperamentais opostos (Rottig et al., 2007). A presença
de temperamento depressivo também poderia ajudar a distinguir entre estados
mistos e estados maníacos puros (Hantouche et al., 2001).
FUNDAMENTOS GENÉTICOS E
NEUROQUÍMICOS DE TEMPERAMENTOS
AFETIVOS
Uma característica importante do modelo de estadiamento é a atribuição de
características genéticas, neuroquímicas, neuroanatômicas, neurobiológicas e
neurocognitivas que distinguem os diferentes estágios da doença (Berk et al.,
2007; Kapczinski et al., 2009; Grande et al., 2013). Embora tenhamos
achados limitados para respaldar a associação desses fatores a temperamentos
afetivos, há relatos de alguns resultados positivos, os quais também defendem
os temperamentos afetivos como fases latentes de doença afetiva.
Por definição, os temperamentos possuem uma base genética e biológica
forte (Bouchard, 1994; Cloninger, 1994), o que também parece ser o caso de
temperamentos afetivos (Chiaroni et al., 2005; Evans et al., 2005). Uma
abordagem mais recente do TB conceitualiza o espectro bipolar como um
traço genético quantitativo com uma distribuição contínua, em vez de ser
qualitativo, conforme sugere a abordagem categórica (Evans et al., 2005).
Nessa linha de pensamento, o TB tem maior probabilidade de ser um traço
poligênico que surge como resultado de interações entre fatores ambientais e
genes múltiplos, sendo que cada um, por si só, tem apenas um pequeno efeito
(Evans et al., 2005; Carddoci e Sklar, 2013). Esses genes que predispõem aos
TBs podem provocar fenótipos que se misturam continuamente em
constelações observadas com frequência em populações saudáveis não
clínicas, e podem ser descritos como variações normais de temperamentos
afetivos. Conforme mencionado anteriormente, as doenças afetivas são
reservatórios genéticos para temperamentos e traços adaptativos (Akiskal e
Akiskal, 2007).
Vários estudos demonstraram que parentes saudáveis de probandos
exibem graus mais elevados de desregulação do humor do que controles
normais (Evans et al., 2005; Mendlowicz et al., 2005). Postulou-se também
que esses traços temperamentais podem ter uma base genética em comum
com o TB (Kelsoe, 2003). Estudos genéticos familiares de pacientes com
transtornos afetivos identificaram uma forte agregação de temperamentos
afetivos, principalmente ciclotímicos e, em menor grau, hipertímicos e
ansiosos, entre parentes de primeiro grau saudáveis de pacientes com TB tipo
I, o que oferece respaldo à teoria de que há base genética em temperamentos
afetivos (Chiaroni et al., 2005; Evans et al., 2005, 2008; Kesebir et al.,
2005b; Mendlowicz et al., 2005; Vázquez et al., 2008; Mazzarini et al.,
2009). Esses traços ciclotímicos subafetivos poderiam servir como potenciais
marcadores de vulnerabilidade, oferecendo apoio às formas sublimiares e à
extremidade mais suave do espectro bipolar (Akiskal e Pinto, 1999). Há
argumentos razoáveis de que o temperamento ciclotímico poderia contribuir
para uma definição fenotípica ampla da condição bipolar (Chiaroni et al.,
2005; Kochman et al., 2005) e seria considerado um estágio preliminar ou
latente do TB totalmente manifesto.
A despeito da crescente atenção voltada para os temperamentos afetivos
tanto nas áreas de pesquisa clínica quanto de personalidade, nosso
conhecimento a respeito de sua base genética requer mais investigações. Em
um estudo seminal, Gonda e colaboradores relataram uma associação
significativa entre o alelo s do polimorfismo 5-HTTLPR do gene
transportador de serotonina e os temperamentos afetivos que carregam um
componente depressivo (depressivo, ciclotímico, irritável e ansioso) (Gonda
et al., 2006), a qual não foi confirmada por estudos subsequentes (Kang et al.,
2008; Landaas et al. 2011). A possível correlação entre o alelo 5-HTTLPR e
os temperamentos afetivos não foi surpreendente, pois se revelou que esse
alelo está associado a traços relacionados à ansiedade (Sen et al., 2004;
Homberg e Lesch, 2011) e a traços relacionados com o neuroticismo (Gonda
et al., 2009), bem como a transtornos afetivos unipolares (Clarke et al., 2010)
e bipolares (Levinson, 2006). Acredita-se que o alelo 5-HTTLPR s exerça sua
influênciade fase da
evolução da doença?
Eficácia: +++ = muito bom; ++ = bom; + = moderado; ± = duvidoso.
(Observe que todas as pontuações são altamente preliminares e temporárias.)
Curiosamente, os anestésicos locais lidocaína e cocaína também
apresentam uma progressão de estágios semelhante ao kindling (desde o
desenvolvimento a totalmente desencadeado ou até espontâneo) no
desenvolvimento tanto de ataques de pânico quanto convulsivos (o que pode
ser encarado como kindling farmacológico). De modo similar, surtos
repetidos de abstinência de álcool (não intoxicação) podem estimular
extremos graves de comportamento (delirium tremens) e convulsivos
(Ballenger e Post, 1978). Portanto, o kindling é um modelo indireto ou não
homólogo para a progressão da doença, já que convulsões não acompanham
episódios de humor nos transtornos afetivos.
Ao contrário dos processos de kindling, nos quais convulsões constituem a
meta típica, a sensitização comportamental geralmente se refere a uma
hiperatividade crescente e a respostas estereotipadas à repetição da mesma
dose de estimulante psicomotor, como anfetamina, cocaína ou metilfenidato.
Evidências sugerem que o uso repetido de estimulantes em seres humanos
também avança por meio de estágios iniciais de euforia relativamente
benigna até uma ruptura comportamental mais grave e disfórica e, por fim, a
psicose paranoide. Portanto, a sensitização por episódio no transtorno bipolar
pode refletir aumentos na gravidade e no tipo de manifestação, além de maior
vulnerabilidade à recorrência.
Assim como no kindling, o estágio inicial de desenvolvimento de aumento
da reatividade comportamental a estimulantes apresenta respostas diferentes a
tratamentos farmacológicos em comparação com a fase posterior de
expressão (depois que o animal já foi sensitizado). Por exemplo,
antipsicóticos bloqueiam o desenvolvimento, mas não a expressão da
sensitização comportamental induzida por estimulantes, o que pode ser
relevante clinicamente para a resposta a antipsicóticos (Post et al., 1987).
Respostas a alguns estressores intermitentes também podem demonstrar
sensitização em suas respostas comportamentais ou bioquímicas (em vez de
tolerância e infrarregulação). Portanto, denominamos esses dois fenômenos
de aumento da resposta à repetição do mesmo estímulo indutor como
sensitização por estimulantes e sensitização por estressor. Também parece
haver uma sensitização cruzada entre os efeitos induzidos por estressores e
por estimulantes, e vice-versa (Antelman et al., 1980; Kalivas e Stewart,
1991).
Se considerarmos os achados de que episódios afetivos são propensos à
recorrência sucessiva de forma mais rápida como evidência de uma
sensitização por episódio, teremos, então, três tipos de recorrências
intermitentes que podem sensitizar ou aumentar sua resposta: estressores,
episódios e substâncias de abuso.
Tanto os dados clínicos quanto os pré-clínicos sugerem que cada tipo de
sensitização pode mostrar sensitização cruzada com os outros dois, criando,
assim, um círculo vicioso de retroalimentação positiva, sendo que cada
elemento contribui para a progressão da doença (Fig. 1.3). Por exemplo,
estressores recorrentes podem causar sensitização cruzada tanto à recorrência
de episódio de afeto quanto ao novo uso de substâncias.
FIGURA 1.3 Sensitização cruzada entre estressores, substâncias de abuso e
episódios.
CONSEQUÊNCIAS NEUROBIOLÓGICAS DE
SENSITIZAÇÃO POR EPISÓDIO, ESTRESSE E
SUBSTÂNCIA
Os episódios de humor não apenas recorrem mais rápida e espontaneamente,
mas também um maior número de episódios afetivos está associado ao
aumento da resistência ao tratamento, a mais déficits cognitivos e a diversas
mudanças patológicas cerebrais e somáticas (Post et al., 2012). A duração da
doença e o número de episódios podem, até certo ponto, ser encarados como
marcadores substitutos para estágios da progressão da doença.
A EVOLUÇÃO DE MODELOS DE
ESTADIAMENTO MAIS FORMAIS
Com base nesse tipo de evidências, Berk e colaboradores (2011) e
Kapczinski e colaboradores (2009) propuseram uma classificação de vários
estágios de progressão do transtorno bipolar. A divisão mais simples do curso
da doença entre fases iniciais e tardias já parece ter implicações no
prognóstico e no tratamento. Além disso, vários marcadores neurobiológicos
diferem como função dessa distinção entre estágio inicial e tardio (Kauer-
Sant’Anna et al., 2009).
Este autor propôs um conceito de estadiamento semelhante, porém mais
detalhado, que permite a consideração dos efeitos adicionais de comorbidade
com abuso de substância e de álcool, estressores, perda de apoio social, várias
recorrências e outras complicações da doença que podem contribuir ainda
mais para o prognóstico (Post, 2010; Post et al., 2012).
A partir dessa estrutura, sugerimos oito estágios, cada um com a possi-
bilidade de múltiplas subcategorias e classificações: estágio I,
vulnerabilidade; II, intervalo de eutimia; III, pródromo; IV, síndrome; V,
recorrência; VI, progressão; VII, resistência ao tratamento; e VIII,
deterioração ou estágio tardio (Fig. 1.4). O estágio I incluiria o grau de
predisposição (a) genética ou (b) ambiental, enquanto outros fatores de
predisposição seriam classificados em II (intervalo de eutimia) no caso de
uma variedade de adversidades na infância, incluindo tipos diferentes de
abuso, negligência, perda dos pais, etc. Os estágios III (pródromo) e IV
(síndrome) receberiam subclassificações para os subtipos transtorno bipolar
tipo I, tipo II e SOE, bem como outras características críticas de relevância
prognóstica, como comorbidade com ansiedade ou abuso de substância.
FIGURA 1.4 Estágios da evolução da doença bipolar.
TDAH = transtorno de déficit de atenção/hiperatividade; TC = transtorno da
conduta; TOD = transtorno de oposição desafiante
Um esquema sugerido é apresentado na Tabela 1.1, nos moldes utilizados
para o estadiamento de progressão do câncer de colo. Nesse caso, a
subcategorização da profundidade e do grau de invasão de células malignas e
expansão dos tumores em estágios IIa, IIb ou IIc comprovou apresentar
implicações prognósticas substanciais para a sobrevivência.
TABELA 1.1
Estadiamento da doença bipolar
Primeiros estágios
Estágio I II III IV
VULNERABILIDADE INTERVALO DE
EUTIMIA
PRÓDROMO INÍCIO DA
SÍNDROME
A. Genética
1. Unilinear
A.
Adversidade/abuso
na infância
A. Diagnóstico anterior
1. TDAH
A. TB-I
Na idade
a. E/EA
b. TB
c. UP
2. Bilinear
a. E/EA
b. TB
c. UP
3. Marcadores
genéticos
a. CACA
b. val66val proBDNF
1. Verbal
2. Física
3. Sexual
4. Negligência
2. TOD
3. Transtorno de
ansiedade
a. Separação
b. Escola
c. Fobia
d. Fobia social
e. TAG
f. Pânico
g. TOC
h. TEPT
4. Depressão
5. TDDH
6. Abuso de
substância
Duração
B. Pré-natal
1. Baixo peso ao
nascer
2. Prematura
3. Infecção viral
4. Outro
B. Perda dos pais
1. Mãe
a. Ausente
b. Falecida
2. Pai
a. Ausente
b. Falecido
B. Surgimento dos
sintomas
1. Euforia breve
2. Euforia prolongada
3. Redução do sono
4. Grandiosidade
5. Alucinações
6. Hipersexualidade
7. Labilidade do
humor extrema
8. Agressividade
9. Ciclotimia
10. Tentativas de
suicídio
11. Outro
B. TB-II
Na idade
Duração
C. Perinatal
1. Raiva baixa
C.
Adversidade/abuso
C. TB SOE
Na idade
2. Anoxia neonatal na
adolescência/idade
adulta
1. Verbal
2. Física
3. Sexual
4. Negligência
5. Bullying
Duração
D. Marcadores
periféricos
1. Homocisteína
2. Anticorpos
D. BSCE (renda
familiar)
1. Abaixo da linha
da pobreza
2. Marginal/quase
inadequada
D. Depressão
(seguida por
mania)
Na idade
Duração
E. Neuropsicologia
1. Reconhecimento
de emoções
faciais pobre
F. Êxito acadêmico
1. Somente notas
máximas no
ensino médio
G. Marcadores
sanguíneos
H. Marcadores
cerebrais
1. RM
2. RMf
3. PET
Estágios posteriores
V VI VII VIII
RECORRÊNCIA PROGRESSÃO RESISTÊNCIA AO
TRATAMENTO
ESTÁGIO
TARDIO
A. Manias
1. Quantidade
2. Ciclagem rápida
(CR)
3. Ciclagem
ultrarrápida
4. Ciclagem
ultradiana
A. Episódios (mania,
depressão, misto)sobre o aparecimento de depressão ao mediar o efeito do estresse
da vida e de eventos de vida adversos (Caspi et al., 2003, 2010; Karg et al.,
2011). Em consonância, a reatividade emocional é uma característica
importante abrangida por temperamentos afetivos. Além disso, um efeito
significativo de interação entre o 5-HTTLPR e o polimorfismo do promotor
do gene receptor de canabinoide 1 (CNR1) foi relatado posteriormente no
caso de temperamento ansioso (Lazary et al., 2009), oferecendo ainda mais
respaldo a uma forte determinação genética de temperamentos afetivos, bem
como à alegação de serem estágios latentes de doença afetiva.
Além da codificação genética para elementos do sistema serotoninérgico,
outros genes monoaminérgicos frequentemente surgem como candidatos
potenciais que contribuem para a determinação de temperamentos. Um
estudo coreano relatou uma associação positiva entre o gene DRD4 e os
temperamentos irritável e ciclotímico em sujeitos saudáveis do sexo
masculino (Kang et al., 2008). Tanto o temperamento irritável quanto o
ciclotímico são classicamente conceitualizados como subtipos
temperamentais mistos, incorporando características tanto depressivas quanto
hipertímicas, simultaneamente no caso do temperamento irritável, e
alternativamente no caso do temperamento ciclotímico (Kraepelin, 1921), de
forma que a associação com o gene DRD4 pode sugerir uma ligação possível
entre esse receptor e os traços hipertímicos, como no estudo de Gonda e
colaboradores (2006), em que o alelo HTTLPR s foi associado ao
componente depressivo dos temperamentos afetivos. O temperamento
depressivo também foi associado de forma significativa ao haplótipo mais
frequente do gene receptor de oxitocina em uma amostra de sujeitos
japoneses saudáveis (Kawamura et al., 2010). Um estudo relatou uma
associação positiva entre temperamento e um locus cromossômico em 18p11
em famílias com TB. Outros picos de ligação com regiões potenciais de
interesse também foram detectados nos cromossomos 3 e 7 (Evans et al.,
2008).
Os poucos estudos restantes voltados para a base genética dos
temperamentos afetivos forneceram achados negativos. Há uma atenção
crescente à associação entre o fator neurotrófico derivado do cérebro (BDNF)
e os transtornos afetivos, com alguns resultados positivos (Neves-Pereira et
al., 2002; Sklar et al., 2002; Lohoff, 2010). Há resultados semelhantes para o
polimorfismo de glicogênio sintase quinase-3 β (GSK3 β) rs6782799 (Zhang
et al., 2010) e o polimorfismo rs2267665 do gene PPARD (receptor delta
ativado por proliferador de peroxissomo) no caminho de sinalização Wnt, o
qual também pode estar implicado na fisiopatologia de transtornos afetivos
(Zandi et al., 2008). Contudo, um estudo recente não encontrou associação
entre esses polimorfismos e os temperamentos afetivos em uma população
saudável (Tsutumi et al., 2011). Deve-se observar que esse estudo envolveu
uma pequena amostra de sujeitos japoneses e deve-se ter em conta que as
associações genéticas são específicas para cada etnia, e também que a
distribuição de pontuações de temperamento afetivo no Japão é
acentuadamente diferente da distribuição em outros países, com pontuações
em geral muito mais baixas (Matsumoto et al., 2005).
As evidências descritas anteriormente indicam que pode haver uma
heterogeneidade genética comum na base de temperamentos afetivos e nas
manifestações e síndromes de diferentes doenças afetivas maiores. Portanto,
o esboço dos correlatos genéticos de temperamentos afetivos ajudaria a
compreender a contribuição genética e, assim, a fundação etiopatogênica dos
transtornos afetivos. Contudo, selecionar genes candidatos apenas por meio
da extrapolação a partir de polimorfismos sabidamente associados a
transtornos afetivos ofereceu resultados mistos, possivelmente porque tanto a
base genética quanto a expressão fenotípica dos temperamentos afetivos estão
presentes de uma forma mais diluída entre amostras saudáveis (Akiskal e
Akiskal, 2005).
A associação potencial entre temperamentos afetivos e função
neurotransmissora e estruturas neuroanatômicas também gerou poucos
estudos até o momento. Em um estudo com pacientes portadores de
transtornos do humor maiores, perfis predominantemente de temperamento
depressivo, caracterizados por pontuações elevadas de temperamento
depressivo, ciclotímico, ansioso e irritável, bem como por pontuação baixa de
temperamento hipertímico, revelaram estar associados a diferentes padrões de
hiperintensidades de substância branca no cérebro, o que indica uma relação
positiva entre alguns subtipos de temperamento afetivo e alterações
específicas em regiões cerebrais subcorticais (Serafini et al., 2011).
Em outra série recente de artigos, relatou-se uma associação entre
temperamentos afetivos e data de nascimento com padrões característicos
(Rihmer et al., 2011). Curiosamente, esse padrão de associação corresponde
ao padrão sazonal de nascimento já relatado no caso de pacientes bipolares
dos tipos I e II em uma pequena amostra clínica (Rihmer, 1980). A estação
do ano em que ocorre o nascimento é um marcador importante, além de uma
variável identificadora para vários fatores ambientais que variam com as
estações e estão ativos durante o momento da concepção, da gestação ou do
nascimento (Chotai et al., 2002). Não se sabe ainda quais dos possíveis
fatores variáveis exercem efeito, nem durante qual período de importância,
todavia uma associação com a estação do ano em que ocorre o nascimento
também foi relatada em caso de diversas doenças somáticas e
neuropsiquiátricas, bem como para traços psicológicos saudáveis (Rihmer et
al., 2011). Uma explicação provável é que a estação em que ocorre o
nascimento exerce influência por meio do estímulo do neurodesenvolvimento
de neurotransmissões monoaminérgicas (Chotai et al., 2006).
Comprovou-se que vários biomarcadores estão associados à progressão do
TB, mas não à fase latente. Por isso, acredita-se que polimorfismos que
conferem maior suscetibilidade para doenças bipolares podem ser
importantes como biomarcadores que sinalizam essa fase (Kapczinski et al.,
2009). Contudo, mudanças bioquímicas associadas às características clínicas
da fase latente incluem sintomas de humor e ansiedade, além de desregulação
temperamental, podendo ser significativos já nesse estágio inicial.
CONSIDERAÇÕES FINAIS
O construto teórico de temperamentos afetivos foi desenvolvido a partir de
uma combinação de conceitos antigos com observações científicas e clínicas
modernas. Temperamentos afetivos abrangem o domínio total de reatividade
emocional desde a patologia afetiva até a saúde. Acredita-se que os
temperamentos afetivos surjam a partir de bases genéticas e neuroquímicas,
as quais foram desenvolvidas e preservadas ao longo da evolução devido a
vantagens evolutivas e sociais. Temperamentos afetivos podem constituir a
manifestação subclínica de doenças afetivas maiores. Nesse sentido,
temperamentos afetivos podem ser considerados um estado precursor, ou a
fase latente, para o desenvolvimento de transtornos do humor.
Além disso, temperamentos afetivos não são apenas fatores de risco ou
precursores de transtornos afetivos, mas também têm um papel patoplástico
importante, podendo constituir ferramenta valiosa para prever o surgimento
de uma doença afetiva em uma população saudável de alto risco, ou potencial
conversão de transtorno unipolar para TBs entre pacientes com transtornos do
humor, bem como para um diagnóstico mais sofisticado de transtornos
afetivos, especialmente de subtipos da doença bipolar, e para prever o curso
da doença, a resposta terapêutica, a adesão ao tratamento, o prognóstico e os
resultados, incluindo suicídio. Já na população saudável, temperamentos
afetivos podem ser considerados uma base importante da personalidade. O
aprofundamento dos estudos sobre temperamentos afetivos e suas bases
neuroanatômicas, bioquímicas e genéticas nos ajudaria a compreender os
mecanismos internos por trás da afetividade humana.
A ideia de um modelo teórico unificadoque inclua temperamentos
afetivos como manifestações de estágios iniciais do TB pode auxiliar a
estabelecer uma ligação entre as ideias desenvolvidas por Akiskal (1996) e
aquelas promovidas por Berk e colaboradores (2007) e Kapczinski e
colaboradores (2009). Um modelo unificado foi proposto a partir do uso do
conceito de carga alostática e prejuízos acumulativos no desenvolvimento ao
longo do tempo com a progressão da doença bipolar (Kapczinski et al.,
2008). Contudo, o conceito de estágio latente sugerido por Kapczinski e
colaboradores (2009) merece mais estudos, tanto em termos de características
biológicas quanto de características fenotípicas. Uma caracterização mais
precisa da fase latente do TB seria um passo importante para a detecção
precoce, intervenção e, talvez, prevenção da doença. Um estudo detalhado
dos temperamentos afetivos como precursores dos transtornos afetivos pode
contribuir com insights importantes para o modelo de estadiamento em
termos de novas pesquisas e uso clínico do conceito.
RECONHECIMENTO
Xenia Gonda recebeu a Janos Bolyai Research Fellowship da Hungarian
Academy of Sciences.
REFERÊNCIAS
Akiskal HS (1996) The temperamental foundations of affective disorders.
London: Gaskell.
Akiskal HS and Akiskal KK (1992) Cyclothymic, hyperthymic and
depressive temperaments as subaffective variants of mood disorders. In:
Tasman A and Riba MB, eds. Annual Review, vol. II. Washington, D.C.:
American Psychiatric Press.
Akiskal HS and Akiskal KK (2007) In search of Aristotle: temperament,
human nature, melancholia, creativity and eminence. J Affect Disorders
100:1–6.
Akiskal HS, Bitar AH, Puzantian VR, et al. (1978) The nosological status of
neurotic depression: a prospective three- to four-year follow-up examination
in light of the primary-secondary and unipolar-bipolar dichotomies. Arch
Gen Psychiat 35:756–766.
Akiskal HS, Djenderedjian AM, Rosenthal RH, et al. (1977) Cyclothymic
disorder: validating criteria for inclusion in the bipolar affective group. Am J
Psychiat 134:1227–1233.
Akiskal HS and Mallya G (1987) Criteria for the “soft” bipolar spectrum:
treatment implications. Psychopharmacol Bull 23:68–73.
Akiskal HS, Maser JD, Zeller PJ, et al. (1995) Switching from unipolar to
bipolar-Ii—an 11-year prospective-study of clinical and temperamental
predictors in 559 patients. Arch Gen Psychiat 52:114–123.
Akiskal HS and Pinto O (1999) The evolving bipolar spectrum—prototypes I,
II, III, and IV. Psychiat Clin N Am 22:517–534.
Akiskal KK and Akiskal HS (2005) The theoretical underpinnings of
affective temperaments: implications for evolutionary foundations of bipolar
disorder and human nature. J Affect Disorders 85:231–239.
Balanza-Martinez V, Rubio C, Selva-Vera G, et al. (2008) Neurocognitive
endophenotypes (Endophenocognitypes) from studies of relatives of bipolar
disorder subjects: a systematic review. Neurosci Biobehav R 32:1426–1438.
Baldassano CF, Marangell LB, Gyulai L, et al. (2005) Gender differences in
bipolar disorder: retrospective data from the first 500 STEP-BD participants.
Bipolar Disord 7:465–470.
Berk M, Conus P, Lucas N, et al. (2007) Setting the stage: from prodrome to
treatment resistance in bipolar disorder. Bipolar Disord 9:671–678.
Bouchard TJ Jr (1994) Genes, environment, and personality. Science
264:1700–1701. Caspi A, Hariri AR, Holmes A, et al. (2010) Genetic
sensitivity to the environment: the case of the serotonin transporter gene and
its implications for studying complex diseases and traits. Am J Psychiat
167:509–527.
Caspi A, Sugden K, Moffitt TE, et al. (2003) Influence of life stress on
depression: moderation by a polymorphism in the 5-HTT gene. Science
301:386–389.
Cassano GB, Akiskal HS, Savino M, et al. (1992) Proposed subtypes of
bipolar II and related disorders: with hypomanic episodes (or cyclothymia)
and with hyperthymic temperament. J Affect Disorders 26:127–140.
Chiaroni P, Hantouche EG, Gouvernet J, et al. (2005) The cyclothymic
temperamento in healthy controls and familially at risk individuals for mood
disorder: endophenotype for genetic studies? J Affect Disorders 85:135–145.
Chotai J, Jonasson M, Hagglof B, et al. (2002) The Temperament Scale of
Novelty Seeking in adolescents shows an association with season of birth
opposite to that in adults. Psychiat Res 111:45–54.
Chotai J, Murphy DL, and Constantino JN (2006) Cerebrospinal fluid
monoamine metabolite levels in human newborn infants born in winter differ
from those born in summer. Psychiat Res 145:189–197.
Clarke H, Flint J, Attwood AS, et al. (2010) Association of the 5- HTTLPR
genotype and unipolar depression: a meta-analysis. Psychol Med 40:1767–
1778.
Cloninger CR (1994) Temperament and personality. Curr Opin Neurobiol
4:266–273.
Craddock N and Sklar P (2013) Genetics of bipolar disorder. Lancet
381:1654–1662.
Evans L, Akiskal HS, Keck PE, et al. (2005) Familiality of temperament in
bipolar disorder: support for a genetic spectrum. J Affect Disorders 85:153–
168.
Evans LM, Akiskal HS, Greenwood TA, et al. (2008) Suggestive linkage of a
chromosomal locus on 18p11 to cyclothymic temperament in bipolar disorder
families. Am J Med Genet B 147B:326–332.
Gassab L, Mechri A, Bacha M, et al. (2008) [Affective temperaments in the
bipolar and unipolar disorders: distinctive profiles and relationship with
clinical features]. Encephale 34:477–482.
Gonda X, Fountoulakis KN, Juhasz G, et al. (2009) Association of the s allele
of the 5-HTTLPR with neuroticism-related traits and temperaments in a
psychiatrically healthy population. Eur Arch Psy Clin N 259:106–113.
Gonda X, Rihmer Z, Zsombok T, et al. (2006) The 5HTTLPR polymorphism
of the serotonin transporter gene is associated with affective temperaments as
measured by TEMPS-A. J Affect Disorders 91:125–131.
Grande I, Frey BN, Vieta E, et al. (2013) Soft bipolar spectrum and staging in
bipolar disorder. Curr Psychiatry Rev 9:33–40.
Hantouche EG, Akiskal HS, Lancrenon S, et al. (1998) Systematic clinical
methodology for validating bipolar-II disorder: data in mid-stream from a
French national multi-site study (EPIDEP). J Affect Disorders 50:163–173.
Hantouche EG, Allilaire JP, Bourgeois ML, et al. (2001) The feasibility of
selfassessment of dysphoric mania in the French national EPIMAN study. J
Affect Disorders 67:97–103.
Henry C, Lacoste J, Bellivier F, et al. (1999) Temperament in bipolar illness:
impact on prognosis. J Affect Disorders 56:103–108.
Henry C, Sorbara F, Lacoste J, et al. (2001) Antidepressant-induced mania in
bipolar patients: identification of risk factors. J Clin Psychiat 62:249–255.
Homberg JR and Lesch KP (2011) Looking on the bright side of serotonin
transporter gene variation. Biol Psychiat 69:513–519.
Judd LL and Akiskal HS (2000) Delineating the longitudinal structure of
depressive illness: beyond clinical subtypes and duration thresholds.
Pharmacopsychiatry 33:3–7.
Kang JI, Namkoong K, and Kim SJ (2008) The association of 5-HTTLPR
and DRD4 VNTR polymorphisms with affective temperamental traits in
healthy volunteers. J Affect Disorders 109:157–163.
Kapczinski F, Dias VV, Kauer-Sant’anna M, et al. (2009) The potential use
of biomarkers as an adjunctive tool for staging bipolar disorder. Prog Neuro-
Psychoph 33:1366–1371.
Kapczinski F, Vieta E, Andreazza AC, et al. (2008) Allostatic load in bipolar
disorder: Implications for pathophysiology and treatment. Neurosci Biobehav
R 32:675–692.
Karg K, Burmeister M, Shedden K, et al. (2011) The serotonin transporter
promoter variant (5-HTTLPR), stress, and depression meta-analysis revisited
evidence of genetic moderation. Arch Gen Psychiat 68:444–454.
Kawamura Y, Liu XX, Akiyama T, et al. (2010) The association between
oxytocin receptor gene (OXTR) polymorphisms and affective temperaments,
as measured by TEMPS-A. J Affect Disorders 127:31–37.
Kelsoe JR (2003) Arguments for the genetic basis of the bipolar spectrum. J
Affect Disorders 73:183–197.
Kesebir S, Vahip S, Akdeniz F, et al. (2005a) [The relationship of affectivetemperamento and clinical features in bipolar disorder]. Turk Psikiyatri Derg
16:164–169.
Kesebir S, Vahip S, Akdeniz F, et al. (2005b) Affective temperaments as
measured by TEMPS-A in patients with bipolar I disorder and their first-
degree relatives: a controlled study. J Affect Disorders 85:127–133.
Kochman FJ, Hantouche EG, Ferrari P, et al. (2005) Cyclothyrnic
temperament as a prospective predictor of bipolarity and suicidality in
children and adolescents with major depressive disorder. J Affect Disorders
85:181–189.
Kraepelin E (1921) Manic-Depressive Illness and Paranoia. Edinburgh:
Livingstone.
Kuehner C (2003) Gender differences in unipolar depression: an update of
epidemiological findings and possible explanations. Acta Psychiat Scand
108:163–174.
Landaas ET, Johansson S, Halmoy A, et al. (2011) No association between
the serotonina transporter gene polymorphism 5-HTTLPR and cyclothymic
temperament as measured by TEMPS-A. J Affect Disorders 129:308–312.
Lazary J, Lazary A, Gonda X, et al. (2009) Promoter variants of the
cannabinoid receptor 1 gene (CNR1) in interaction with 5-HTTLPR affect the
anxious phenotype. Am J Med Genet B 150B:1118–1127.
Levinson DF (2006) The genetics of depression: a review. Biol Psychiat
60:84–92.
Lewinsohn PM, Klein DN, Durbin EC, et al. (2003) Family study of
subthreshold depressive symptoms: risk factor for MDD? J Affect Disorders
77:149–157.
Lohoff FW (2010) Overview of the genetics of major depressive disorder.
Curr Psychiatry Rep 12:539–546.
Matsumoto S, Akiyama T, Tsuda H, et al. (2005) Reliability and validity of
TEMPS-A in a Japanese non-clinical population: application to unipolar and
bipolar depressives. J Affect Disorders 85:85–92.
Mazzarini L, Pacchiarotti I, Colom F, et al. (2009) Predominant polarity and
temperamento in bipolar and unipolar affective disorders. J Affect Disorders
119:28–33.
Mechri A, La Kerkeni N, Touati I, et al. (2011) Association between
cyclothymic temperamento and clinical predictors of bipolarity in recurrent
depressive patients. J Affect Disorders 132:285–288.
Mendlowicz MV, Jean-Louis G, Kelsoe JR, et al. (2005) A comparison of
recovered bipolar patients, healthy relatives of bipolar probands, and normal
controls using the short TEMPS-A. J Affect Disorders 85:147–151.
Neves-Pereira M, Mundo E, Muglia P, et al. (2002) The brain-derived
neurotrophic factor gene confers susceptibility to bipolar disorder: evidence
from a family-based association study. Am J Hum Genet 71:651–655.
Oedegaard KJ, Syrstad VEG, Morken G, et al. (2009) A study of age at onset
and affective temperaments in a Norwegian sample of patients with mood
disorders. J Affect Disorders 118:229–233.
Perugi G, Toni C, Maremmani I, et al. (2012) The influence of affective
temperaments and psychopathological traits on the definition of bipolar
disorder subtypes: a study on Bipolar I Italian National sample. J Affect
Disorders 136:E41–E49.
Perugi G, Toni C, Travierso MC, et al. (2003) The role of cyclothymia in
atypical depression: toward a data-based reconceptualization of the
borderline-bipolar II connection. J Affect Disorders 73:87–98.
Rihmer Z (1980) Season of birth and season of hospital admission in bipolar
depressed female patients. Psychiat Res 3:247–251.
Rihmer Z, Erdos P, Ormos M, et al. (2011) Association between affective
temperaments and season of birth in a general student population. J Affect
Disorders 132:64–70.
Rottig D, Rottig S, Brieger P, et al. (2007) Temperament and personality in
bipolar I patients with and without mixed episodes. J Affect Disorders
104:97–102.
Sen S, Burmeister M, and Ghosh D (2004) Meta-analysis of the association
between a serotonin transporter promoter polymorphism (5-HTTLPR) and
anxiety-related personality traits. Am J Med Genet B 127B:85–89.
Serafini G, Pompili M, Innamorati M, et al. (2011) Affective temperamental
profiles are associated with white matter hyperintensity and suicidal risk in
patients with mood disorders. J Affect Disorders 129:47–55.
Sklar P, Gabriel SB, Mcinnis MG, et al. (2002) Family-based association
study of 76 candidate genes in bipolar disorder: BDNF is a potential risk
locus. Brain-derived neurophic factor. Mol Psychiatr 7:579–593.
Somers JM, Goldner EM, Waraich P, (2006) Prevalence and incidence
studies of anxiety disorders: a systematic review of the literature. Can J
Psychiat 51:100–113.
Tondo L, Baldessarini RJ, Vazquez G, et al. (2013) Clinical responses to
antidepressants among 1036 acutely depressed patients with bipolar or
unipolar major affective disorders. Acta Psychiat Scand 127:355–364.
Tsutsumi T, Terao T, Hatanaka K, et al. (2011) Association between affective
temperaments and brain-derived neurotrophic factor, Glycogen synthase
kinase 3 beta and Wnt signaling pathway gene polymorphisms in healthy
subjects. J Affect Disorders 131:353–357.
Vazquez GH and Gonda X (2013) Affective temperaments and mood
disorders: a review of current knowledge. Curr Psychiatry Rev 9:21–32.
Vazquez GH, Kahn C, Schiavo CE, et al. (2008) Bipolar disorders and
affective temperaments: a national family study testing the “endophenotype”
and “subaffective” theses using the TEMPS-A Buenos Aires. J Affect
Disorders 108:25–32.
Vazquez GH, Tondo L, Mazzarini L, et al. (2012) Affective temperaments in
general population: a review and combined analysis from national studies. J
Affect Disorders 139:18–22.
Zandi PP, Belmonte PL, Willour VL, et al. (2008) Association study of Wnt
signaling pathway genes in bipolar disorder. Arch Gen Psychiat 65:785–793.
Zhang KR, Yang CX, Xu Y, et al. (2010) Genetic association of the
interaction between the BDNF and GSK3B genes and major depressive
disorder in a Chinese population. J Neural Transm 117:393–401.
NEUROIMAGEM E PROGRESSÃO
DA DOENÇA
Benicio N. Frey
Luciano Minuzzi
Bartholomeus C. M. Haarman
Roberto B. Sassi
INTRODUÇÃO
O estadiamento é amplamente utilizado em diversas áreas da medicina, como
oncologia e cardiologia, devido a sua utilidade em orientar a escolha de
tratamento e/ou prognóstico. Conforme analisado em capítulos anteriores, o
conceito de estadiamento foi aplicado ao transtorno bipolar (TB) conduzido
principalmente por pesquisas clínicas neurocognitivas sobre biomarcadores
periféricos. Pesquisas com neuroimagens acerca da progressão da doença
ainda são limitadas, principalmente devido à ausência de pesquisas com
imagens de longo prazo e longitudinais. Contudo, estudos com a prole em
risco mais elevado de desenvolvimento de TB, TB pediátrico (TBP), TB
adulto e TB em idosos podem esclarecer quais áreas/circuitos cerebrais
podem ser mais relevantes para a progressão do transtorno. Aqui, analisamos
de forma crítica os estudos com neuroimagens estruturais e funcionais no TB,
com enfoque nas alterações nos circuitos cerebrais que podem estar
associadas ao curso do transtorno.
CRIANÇAS EM RISCO DE
DESENVOLVIMENTO DE TRANSTORNO
BIPOLAR
Existem desafios clínicos significativos no diagnóstico de TB em amostras
pediátricas. Frequentemente, uma apresentação prodrômica de sintomas não
específicos como perturbações do sono, ansiedade ou irritabilidade pode
anteceder o surgimento de mania em muitos anos, atrasando o diagnóstico
correto e o tratamento adequado (Duffy et al., 2010). Além disso, o clínico
pode facilmente superestimar o risco de TBP se considerar apenas esses
sintomas pouco definidos, o que leva a um aumento artificial em sua
prevalência (Moreno et al., 2007). Entre todos os fatores de risco potenciais
para o desenvolvimento do TB, a história familiar parecer ser um dos mais
importantes, podendo ser utilizada com sucesso para aumentar a precisão do
diagnóstico (Jenkins et al., 2011). Contudo, apesar de uma história familiar
de TB em um parente de primeiro grau aumentar drasticamente o risco de o
indivíduo desenvolver o transtorno (Rasic et al., 2013), a maioria das crianças
com esse fator de risco não desenvolverá a doença (Birmaher et al., 2009).
Estudos longitudinais com a prole de pais com TB demonstraramque apenas
a apresentação clínica não pode prever efetivamente quais crianças com
ansiedade ou depressão unipolar terão um episódio maníaco ou não (Mesman
et al., 2013). Portanto, tem havido interesse renovado por encontrar
marcadores potenciais que possam discriminar com exatidão quais crianças
devem ser classificadas como estando no estágio prodrômico da doença.
Estudos utilizando neuroimagens realizados ao longo dos últimos anos
começaram a investigar essa questão. Conforme abordado mais adiante neste
capítulo, há evidências convincentes de que o TB esteja associado a
alterações funcionais e estruturais específicas em estruturas encefálicas
envolvidas na expressão e regulação das emoções. Estudos que examinaram
crianças não afetadas que correm risco elevado de desenvolver TB,
geralmente definido por terem um pai ou outro parente de primeiro grau com
a doença, encontraram diferenças no volume da substância cinzenta (VSC) no
córtex cingulado anterior, estriado ventral, giro frontomedial, giro pré-central,
córtex insular e giro orbitomedial (Matsuo et al., 2012; Nery et al., 2013).
Contudo, nenhuma diferença foi encontrada no volume de outras estruturas
geralmente associadas à regulação das emoções, como os volumes
hipocampal, talâmico, caudado e cingulado subgenual (Hajek et al., 2009,
2010; Karchemskiy et al., 2011). O volume das amígdalas, por sua vez,
parece estar reduzido entre jovens em risco elevado que tiveram sintomas de
humor e, por fim, desenvolveram TB em um estudo único (Bechdolf et al.,
2012). Portanto, na ausência de estudos longitudinais, com a exceção do
volume das amígdalas, os volumes de outras regiões encefálicas dificilmente
serão úteis como endofenótipos morfológicos para risco de TB entre jovens
que correm risco familiar do transtorno, a menos que consideremos seu
estado sintomático versus seu estado não sintomático.
Quanto ao funcionamento cerebral, há evidências de diferenças
significativas entre jovens não afetados que correm risco elevado de
desenvolverem TB e controles saudáveis. Comprovou-se ativação frontal
reduzida e ativação exagerada da amígdala durante o processamento facial
em jovens em risco, semelhante à observada entre jovens com diagnóstico de
TB (Olsavsky et al., 2012; Roberts et al., 2013). As amígdalas compõem uma
área de interesse crítica devido a sua relevância no processamento emocional
e seu papel bastante conhecido em outras formas de psicopatologia. A
hiperatividade das amígdalas também é observada em transtornos de
ansiedade, por exemplo (Beesdo et al., 2009). Ademais, a ansiedade parece
ser um fator de risco para desenvolver TB entre crianças com história familiar
da doença (Duffy et al., 2013). Logo, o funcionamento das amígdalas pode
ser um candidato promissor a marcador de neuroimagens do estadiamento
prodrômico. Atualmente, a ausência de estudos longitudinais que mapeiem as
correlações entre a hiperatividade das amígdalas, os sintomas de ansiedade e
o inevitável episódio maníaco inicial entre crianças em risco limita a utilidade
desse marcador.
Há também evidências de que a substância branca como um todo passa por
processos anormais de desenvolvimento em crianças que correm alto risco de
desenvolver TB (Sprooten et al., 2011). Dados de imagens por tensor de
difusão (DTI) sugerem que o corpo caloso e os tratos associativos temporais
podem mostrar padrões opostos em mudanças relacionadas à idade em
anisotropia fracionada (AF), uma medida da integridade da substância
branca, na prole saudável de pais bipolares e controles saudáveis (Versace et
al., 2010). De fato, uma metanálise composta por 27 estudos de imagens
estruturais e por 10 estudos de imagens funcionais revelou correlações
significativas entre o risco genético de TB e anormalidades na substância
branca (Fusar-Poli et al., 2012), as quais foram sugeridas também por outras
linhas de evidências (Mahon et al., 2010). Contudo, hiperintensidades na
substância branca (HSB) – ou seja, pequenas lesões não específicas na
substância branca associadas a etiologias múltiplas, como doença
cardiovascular e desmielinizantes – não diferem entre jovens em risco
elevado de desenvolvimento de TB e controles (Gunde et al., 2011). Portanto,
não está claro se são anormalidades disseminadas ou localizadas na
substância branca que estão associadas a risco familiar elevado de TB.
Estudos longitudinais com medidas tanto abrangentes quanto específicas da
integridade da substância branca são necessários para determinar se esses
achados terão valor suficiente a ponto de serem úteis para determinar o
estadiamento da doença em casos prodrômicos.
TRANSTORNO BIPOLAR PEDIÁTRICO
Até o momento, a maioria dos estudos com neuroimagem de jovens pacientes
com diagnóstico confirmado de TB tende a encontrar anormalidades em
paralelo às encontradas em adultos mais velhos. De modo geral, a disfunção
frontolímbico-estriatal parece ser um achado comum tanto em jovens como
em adultos afetados (Blond et al., 2012). Ao se usar paradigmas que
envolvem o processamento de emoções faciais, vários estudos confirmaram a
hiperativação das amígdalas e a hipoativação pré-frontal em jovens afetados
quando comparados a controles saudáveis (Chang et al., 2004; Rich et al.,
2006; Brotman et al., 2010, 2013; Schneider et al., 2012). Embora haja
pouquíssimos estudos que comparam diretamente a doença bipolar de início
precoce com a doença bipolar de início tardio, um estudo importante
comparou o grau de hiperatividade das amígdalas em casos de TBP e TB
adulto, o qual revelou que os casos de TBP mostraram um padrão de
hiperatividade das amígdalas em uma faixa mais ampla de emoções faciais
(Kim et al., 2012) em comparação com os pacientes mais velhos com TB.
Esse foi um estudo transversal, portanto, ainda se espera um estudo
longitudinal a fim de confirmar os aspectos de desenvolvimento do
funcionamento das amígdalas no TB.
Todavia, estudos longitudinais foram conduzidos visando mensurar o
volume das amígdalas. Há evidências significativas de redução no volume
das amígdalas no TBP em geral confirmadas por duas metanálises (Pfeifer et
al., 2008; Hajek et al., 2009). Contudo, estudos longitudinais sobre o volume
das amígdalas forneceram resultados conflitantes (Schneider et al., 2012),
embora estudos mais recentes sugiram que o volume das amígdalas se reduz
com o decorrer do tempo (Geller et al., 2009; Bitter et al., 2011). Ademais,
parece haver uma correlação inversa entre o funcionamento e o volume das
amígdalas, ou seja, a hiperativação das amígdalas está associada a volumes
menores (Kalmar et al., 2009), o que sugere que uma possível perda de
neurônios inibidores dentro das amígdalas poderia explicar tanto seu volume
progressivamente menor quanto o aumento da ativação após estímulos
emocionais (Schneider et al., 2012). Apesar disso, esses dados, juntamente
com a resposta exagerada das amígdalas a emoções faciais encontrada em
jovens que correm risco elevado de desenvolvimento de TB (embora
apresentem volume normal), destacam as amígdalas como uma estrutura
potencialmente chave no estadiamento da doença. Novos estudos terão que
avaliar se outros paradigmas de imagens de ressonância magnética (RM)
capazes de ativar de forma diferente as amígdalas permitirão que entendamos
seu papel nos estágios prodrômico, inicial e final da doença.
Um componente importante da bibliografia sobre imagens no TBP
envolve a comparação entre jovens com TB estreitamente definido – tipo I ou
tipo II – e “desregulação grave do humor” (DGH) – irritabilidade crônica não
episódica. O fato de a DGH representar ou não uma manifestação pediátrica
de TB tem sido continuamente discutido na literatura (Biederman et al.,
2000). De modo geral, tanto TBP quanto DGH apresentam uma classificação
anormal das expressões faciais de emoção (Rich et al., 2008) e ativação
exagerada das amígdalas a emoções faciais (Thomas et al., 2013), mas com
diferenças pré-frontais na atividade neural subjacente que faz a mediação
desses déficits (Brotman et al., 2010; Thomas et al., 2013a, b).Não causa espanto que anormalidades na substância branca também
tenham sido encontradas em diversas regiões em casos de TBP, incluindo
joelho, tronco e esplênio do corpo caloso, corona radiada e comissura anterior
(Saxena et al., 2012; Lagopoulos et al., 2013). Contudo, na ausência de
estudos longitudinais, não é possível ligar esses achados ao estadiamento ou à
progressão da doença.
TRANSTORNO BIPOLAR ADULTO
Volume da substância cinzenta
Uma série de estudos de RM aplicou, repetidamente, a aquisição de imagens
de RM na investigação de mudanças no volume da substância cinzenta (VSC)
no decorrer do tempo no TB. Tem sido observada uma redução no VSC no
córtex pré-frontal dorsolateral (CPFdl) de forma consistente ao longo do
curso de TB (Lisy et al., 2011). Esses dados são compatíveis com três estudos
prospectivos que encontraram uma redução significativa no nucleus
accumbens (NAc) em sujeitos com TB (Kalmar et al., 2009). Destaca-se o
fato de que existem evidências de que o lítio pode aumentar o VSC no NAc,
especificamente no NAc subgenual, o que torna essa área encefálica uma
interessante candidata para investigação da progressão da doença e resposta
ao tratamento no TB (Lyoo et al., 2007).
Ao contrário do volume reduzido das amígdalas observado no TBP, a
maioria dos estudos longitudinais em pacientes adultos e idosos com TB não
mostrou alterações no volume das amígdalas ao longo do tempo (Moorhead
et al., 2007; Bitter et al., 2011; Delaloye et al., 2011).
De forma bastante semelhante aos resultados do NAc subgenual, é
possível que a estabilidade do volume das amígdalas em bipolares adultos e
idosos possa estar associada aos efeitos do tratamento. Estudos longitudinais
voltados para as alterações no volume hipocampal forneceram resultados
inconsistentes. Embora estudos tenham encontrado uma redução no giro
hipocampal esquerdo e no hipocampo esquerdo ao longo do tempo
(Moorhead et al., 2007), outros estudos encontraram resultados opostos
(Delaloye et al., 2011; Lisy et al., 2011). Novamente, as diferenças no
tratamento podem explicar algumas dessas discrepâncias, já que há
evidências de que o lítio pode aumentar o volume hipocampal (Yucel et al.,
2007).
Hiperintensidades na substância branca
As hiperintensidades na substância branca (HSB) são áreas de alta intensi-
dade no encéfalo humano observadas em imagens de RM enfatizadas em T2.
As HSB podem ser classificadas conforme sua localização anatômica: na
substância branca profunda (HSB profundas) ou adjacente aos ventrículos
laterais (HSB periventriculares). A fisiopatologia das HSB tem sido associada
a anormalidades vasculares localizadas como áreas isquêmicas, infartos e
espaços perivasculares aumentados (Braffman et al., 1988; van Swieten et al.,
1991; Chimowitz et al., 1992; Fazekas et al., 1993; Manolio et al., 1994),
bem como a processos neurodegenerativos como desmielinização, perda de
axônios e necrose (Thomas et al., 2002, 2003).
Embora as HSB tenham sido encontradas em indivíduos idosos saudáveis,
alguns estudos relataram uma associação entre hiperintensidades e déficits
cognitivos no envelhecimento saudável (de Groot et al., 2001, 2002).
Dupont e colaboradores (1987) relataram, pela primeira vez, a associação
entre as HSB e o TB. O estudo foi composto por 14 pacientes bipolares e oito
controles saudáveis (média de idade de 38 ± 8 e 41 ± 9 anos,
respectivamente), e as HSB foram associadas à quantidade de
hospitalizações. Depois desse primeiro relato, vários estudos comprovaram a
associação entre hiperintensidades e TB, um dos achados de imagens mais
replicados em transtornos do humor. Embora nem todos os estudos tenham
encontrado HSB mais elevadas em pacientes bipolares quando comparados a
controles, três metanálises examinaram a prevalência de HSB e TB e
confirmaram uma associação positiva. As razões de probabilidade, as quais
incluíram hiperintensidades profundas, perivasculares e subcorticais da
substância cinzenta, foram de 2,9 (Altshuler et al., 1995), 3,29 (Videbech,
1997) e 2,5 (Beyer et al., 2009). Outro achado importante nas metanálises foi
a heterogeneidade significativa das hiperintensidades de um estudo para o
outro. Essa variabilidade pode ser explicada pela inclusão de populações
heterogêneas em diferentes estudos, bem como por diferenças nos
procedimentos de RM e em técnicas de análise. Destaca-se que não foram
encontradas diferenças de gênero nas HSB no TB (Aylward et al., 1994;
Persaud et al., 1997; McDonald et al., 1999; Krabbendam et al., 2000; Ahn et
al., 2004).
As HSB têm sido fortemente associadas ao envelhecimento (de Leeuw et
al., 2001; Sachdev et al., 2007; Wen et al., 2009), apesar dos resultados
conflitantes em estudos que apresentam a associação entre hiperintensidades
e idade em pacientes bipolares. Alguns estudos não encontraram correlação
entre HSB e idade na população bipolar (Figiel et al., 1991; Strakowski et al.,
1993; Dupont, 1995; McDonald et al., 1999; Krabbendam et al, 2000).
Contudo, três estudos revelaram que a associação entre hiperintensidades e
idade foi mais elevada em pacientes bipolares mais velhos quando
comparados a controles saudáveis (Aylward et al., 1994; Altshuler et al.,
1995; Moore et al., 2001). McDonald e colaboradores (1999) recrutaram
quatro grupos para um estudo: pacientes bipolares com idade inferior a 50
anos e superior a 50 anos, e controles saudáveis com idade inferior a 50 anos
e superior a 50 anos. Com esse formato, encontraram uma associação entre
HSB periventriculares e idade, mas não com o diagnóstico. Todavia,
Silverstone e colaboradores (2004) descobriram que apenas HSB profundas
eram atribuíveis ao efeito de idade, e não foram encontradas diferenças em
HSB periventriculares. Uma possível explicação para a discrepância na
associação entre HSB e idade pode estar relacionada a um risco mais elevado
de eventos cardiovasculares na população bipolar (McIntyre et al., 2012).
McDonald e colaboradores (1999) descobriram que sujeitos bipolares
apresentavam mais fatores de risco cardiovascular do que controles
saudáveis, entretanto sujeitos bipolares não eram estatisticamente diferentes
entre os grupos. O mesmo estudo não apontou uma correlação entre a
presença de HSB e fatores de risco cardiovascular.
Poucos estudos se concentraram na presença de HSB e progressão do TB.
Alguns estudos revelaram uma associação entre HSB e a quantidade de
hospitalizações psiquiátricas (Dupont et al., 1987, 1990; Dupont, 1995;
McDonald et al., 1999). Em contrapartida, Altshuler e colaboradores (1995)
não encontraram a mesma correlação em sua amostra composta por 29
pacientes com TB tipo I e 26 pacientes com TB tipo II. Nenhuma correlação
entre HSB e história de episódios psicóticos foi encontrada em três estudos
(Dupont et al., 1990; Figiel et al., 1991; Altshuler et al., 1995). Contudo, mais
tarde, McDonald e colaboradores (1999) descobriram, em um grupo
composto por 70 indivíduos bipolares (38 com idade inferior a 50 anos e 32
com idade superior a 50 anos) que os pacientes mais velhos apresentavam
mais HSB e eram mais propensos a estarem psicóticos durante a admissão
psiquiátrica. Apenas um estudo encontrou uma associação entre HSB e
história de tentativas de suicídio (Pompili et al., 2007). Além disso, somente
um estudo preliminar composto por 16 pacientes analisou a associação entre
duração da doença e HSB em pacientes bipolares, mas nenhuma correlação
foi encontrada (Kato et al., 2000). Resultados conflitantes foram relatados
sobre aumento das HSB, resistência e resposta ao tratamento (Moore et al.,
2001; Silverstone et al., 2003). Concluiu-se que, embora o aumento nas HSB
seja um dos achados mais consistentes na pesquisa envolvendo imagens
encefálicas em TB, não está claro até o momento se ou como essas
anormalidades se relacionam com a progressão da doença.
Tratos da substância branca: imagem por tensor de
difusão
A imagem por tensor de difusão (DTI) é uma técnica de geração de imagens
que mapeia a dispersão de moléculas de água em tecidos biológicos. A
técnica se baseiano fato de que as moléculas de água se movem igualmente
em todas as direções no espaço (difusão isotrópica), mas quando a água é
restrita por barreiras físicas (p. ex., na extensão do axônio), as moléculas se
movem mais na extensão do eixo longo da fibra do que do eixo perpendicular
(difusão anisotrópica). A AF exprime o grau de anisotropia, seu valor é 0
quando a difusão é igual em todas as direções (p. ex., no líquido
cerebrospinal) e próximo a 1 quando a difusão é apenas em uma direção. A
AF foi considerada como um marcador da integridade da substância branca.
Redução na AF foi descrita em tecidos com inflamação, edema, gliose e
também no processo de desmielinização (Xekardaki et al., 2011).
Oito estudos utilizaram uma análise de região de interesse (ROI) para
obter valores de AF a partir de tratos de substância branca em pacientes
bipolares. Valores reduzidos de AF (indicadores de integridade anormal
localizada na substância branca) quando comparados a controles saudáveis
foram relatados na substância branca frontal (Adler et al., 2004b, 2006), na
substância branca occipital (Macritchie et al., 2010), no corpo caloso (Wang
et al., 2008a), na cápsula interna e no fascículo frontoccipital (Haznedar et
al., 2005). Apenas dois estudos mostraram valores maiores de AF na
substância branca frontal anterior (Haznedar et al., 2005) e no corpo caloso
(Yurgelun-Todd et al., 2007).
Estudos que utilizaram análises baseadas em voxels mostraram padrões e
distribuições de AF diferentes nos tratos de substância branca em pacientes
bipolares. Recentemente, duas metanálises utilizaram a estimativa de
probabilidade anatômica baseada em voxels no cérebro inteiro (Turkeltaub et
al., 2002) para obter a localização da probabilidade de distribuição dos
resultados com base em voxels da literatura (Vederine et al., 2011; Nortje et
al., 2013). Vederine e colaboradores (2011) incluíram 11 estudos de DTI com
base em voxels com um total de 314 pacientes bipolares e 300 controles
saudáveis. A análise da estimativa de probabilidade anatômica baseada em
voxels identificou duas regiões de substância branca de baixa AF em
pacientes bipolares quando comparados a controles saudáveis. Os
agrupamentos foram localizados na substância branca próxima ao giro para-
hipocampal direito e no córtex cingulado anterior direito. Os autores
identificaram quatro tratos de substância branca cruzando o giro para-
hipocampal: (1) o fascículo longitudinal superior, (2) o fascículo
frontoccipital inferior, (3) o fascículo longitudinal inferior e (4) as radiações
talâmicas posteriores; e três tratos de substância branca que cruzam o córtex
cingulado anterior: (1) o uncinado, (2) o fascículo frontoccipital inferior e (3)
o fórceps menor do corpo caloso. Esses tratos da substância branca foram
envolvidos na identificação de emoções faciais e processamento emocional.
Nortje e colaboradores (2013) incluíram 15 estudos de DTI com base em
voxels com um total de 390 pacientes bipolares e 354 controles saudáveis. A
análise da estimativa de probabilidade anatômica identificou três regiões da
substância branca de baixa AF em pacientes bipolares: a substância branca
temporoparietal direita, o giro cingulado esquerdo e o cingulado anterior
esquerdo. Os tratos da substância branca conectados a essas regiões são o
fascículo longitudinal inferior, o fascículo frontoccipital inferior, o cíngulo
médio e posterior e a radiação talâmica anterior. Descreveu-se também o
envolvimento desses tratos da substância branca na regulação emocional.
Dois estudos examinaram a associação da duração da doença e os valores
de difusão nos tratos de substância branca em pacientes bipolares em
comparação a controles saudáveis. Uma duração mais prolongada da doença
foi relacionada à baixa AF em várias regiões encefálicas de pacientes
bipolares (Versace et al., 2008; Zanetti et al., 2009). A idade esteve
correlacionada de forma negativa com os valores da AF em diferentes regiões
da substância branca em pacientes bipolares, mas não em indivíduos
saudáveis (Versace et al., 2008). Apenas um estudo comparou pacientes
deprimidos com pacientes bipolares eutímicos. Zanetti e colaboradores
(2009) relataram que pacientes deprimidos apresentaram valores da AF
menores em comparação a pacientes eutímicos. Em resumo, estudos
transversais sugerem que anormalidades nos tratos da substância branca
podem estar associadas à progressão do TB. Embora sejam aguardados
estudos longitudinais a fim de confirmar tal associação, esses resultados são
compatíveis com a noção de que inflamação e outros processos neurotóxicos
podem afetar a bainha da substância branca no TB.
Ressonância magnética funcional no estado de
repouso
A ressonância magnética funcional (RMf) é uma técnica de imagem não
invasiva que mede a atividade cerebral ao detectar mudanças localizadas no
fluxo sanguíneo. A RMf no estado de repouso estuda a função do cérebro na
ausência de uma tarefa específica (“repouso”). Anand e colaboradores (2009)
estudaram 11 pacientes bipolares utilizando a análise de ROI da RMf no
estado de repouso. Eles encontraram redução na conectividade corticolímbica
(entre o córtex cingulado anterior pré-genual [CCApg] e o tálamo
dorsomedial, entre o CCApg e a amígdala, e entre o tálamo e o
pálido/estriado) em pacientes bipolares em comparação a controles saudáveis.
Chepenik e colaboradores (2010) estudaram 15 pacientes bipolares
clinicamente heterogêneos. Eles encontraram aumento da correlação entre o
córtex pré-frontal ventral (CPFv) e o hemisfério direito, e uma redução na
correlação entre o CPFv esquerdo (CPFve) e as regiões dorsofrontal e
parietal. Ongür e colaboradores (2010) estudaram 17 pacientes com TB tipo
I. Eles encontraram redução na conectividade no córtex pré-frontal medial
(CPFm) e um recrutamento anormal do córtex parietal com rede em modo
padrão (DMN, Default Mode Network), que foi correlacionado a pontuações
de mania. Chai e colaboradores (2011) estudaram 14 pacientes com TB tipo
I. Eles encontraram correlações positivas entre o CPFm e a ínsula esquerda,
entre CPFm e CPFve e amígdala esquerda em pacientes com mania.
Anticevic e colaboradores (2013) estudaram uma amostra de grandes
proporções com 68 pacientes com TB tipo I eutímicos. Eles encontraram
aumento da conectividade entre o CPFm e a amígdala em pacientes
eutímicos. Meda e colaboradores (2012) estudaram 64 pacientes bipolares
psicóticos e os compararam com 52 parentes de primeiro grau não afetados e
com 118 controles saudáveis. Eles encontraram aumento da conectividade
entre as regiões mesoparalímbica e frontotemporal/paralímbica em pacientes
bipolares.
Os estudos que se concentraram nas alterações na DMN no TB e na
progressão da doença ainda são limitados. Chai e colaboradores (2011)
encontraram uma correlação positiva entre a conectividade de CPFm e CPFdl
e idade de início do TB. No que se refere a sintomatologia e gravidade, uma
redução na conectividade entre o CPFdl e a amígdala foi encontrada em
pacientes eutímicos com história de psicose quando comparados a pacientes
sem história de psicose e controles saudáveis (Anticevic et al., 2013). Em
suma, ainda é cedo para avaliar a utilidade de RMf no estado de repouso para
estadiamento/progressão do TB.
Ressonância magnética funcional baseada em
tarefas
Apenas três estudos trataram do funcionamento de atenção sustentada no TB.
Pacientes bipolares eutímicos demonstraram menos ativação no giro
frontomedial esquerdo e maior ativação nas regiões do CPFv, da amígdala
esquerda e para-hipocampal durante a tarefa de atenção sustentada
(Strakowski et al., 2004). Pacientes maníacos demonstraram menos ativação
no estriado esquerdo, no tálamo esquerdo e no giro frontal esquerdo (GFE)
bilateral, além de ativação embotada no córtex pré-frontal ventrolateral
(CPFvl) e no CPFdl (Fleck et al., 2010; Strakowski et al., 2011).
O funcionamento da memória de trabalho foi amplamente investigado no
TB utilizando-se RMf. Pacientes bipolares eutímicos mostraram
consistentemente menos ativação no CPFdl direito(Monks et al., 2004;
Lagopoulos et al., 2007; Hamilton et al., 2009; Glahn et al., 2010; Townsend
et al., 2010), no córtex cingulado (Adler et al., 2004a; Monks et al., 2004;
Lagopoulos et al., 2007) e no hipocampo/para-hipocampo (Lagopoulos et al.,
2007; Glahn et al., 2010) durante tarefas de memória de trabalho. Apesar
desses resultados consistentes, três estudos não conseguiram demonstrar
redução do CPFdl durante tarefa de memória em pacientes eutímicos (Adler
et al., 2004a; Frangou et al., 2008; Gruber et al., 2010). Ao contrário da
redução na ativação no CPFdl, pacientes bipolares eutímicos apresentaram
maior ativação em regiões temporais durante tarefas de memória de trabalho
(Adler et al., 2004a; Lagopoulos et al., 2007; Townsend et al., 2010). Apenas
um dos estudos com RMf examinou a memória de trabalho em pacientes com
mania. Ele demonstrou uma redução importante de ativação no CPFdl e no
córtex parietal direito em comparação a controles saudáveis (Townsend et al.,
2010). Compatível com mania, pacientes com depressão bipolar também
mostraram redução na ativação no CPFdl direito e no córtex parietal direito
durante tarefas de memória de trabalho (Townsend et al., 2010).
Tarefas de interferência cognitiva (p. ex., tarefas de Stroop) evocaram uma
ativação robusta do NAc e do CPFdl na população saudável (Minzenberg et
al., 2009). Pacientes bipolares eutímicos apresentaram, de forma consistente,
menor ativação no CPFv em comparação a controles saudáveis durante a
tarefa de Stroop (Blumberg et al., 2003; Strakowski et al., 2005; Kronhaus et
al., 2006; Lagopoulos e Malhi, 2007). Pacientes eutímicos também exibiram
menos ativação no CPFdl (Kronhaus et al., 2006; Lagopoulos e Malhi, 2007)
durante a tarefa de Stroop. Contudo, esse achado não foi replicado em outros
três estudos (Blumberg et al., 2003; Malhi et al., 2005; Strakowski et al.,
2005). Em contrapartida, um único estudo encontrou aumento da ativação no
CPFdl em pacientes eutímicos quando comparados a controles durante tarefas
de interferência cognitiva (Gruber et al., 2004). Até o momento, apenas um
estudo examinou a ativação cerebral durante tarefas de interferência cognitiva
em mania. Blumberg e colaboradores (2003) analisaram 36 pacientes
bipolares e encontraram menor ativação no CPFv bilateral durante mania em
comparação a controles saudáveis. Compatível com mania, pacientes com
depressão bipolar também demonstraram redução na ativação no CPFve
(Blumberg et al., 2003) durante a tarefa de Stroop. Nos pacientes bipolares
deprimidos, tarefas de interferência cognitiva também evocaram aumento na
ativação do córtex orbitofrontal (COF) esquerdo (Blumberg et al., 2003) e
menor ativação no cingulado posterior e no córtex occipital (Marchand et al.,
2007b) em comparação a controles.
Tarefas de inibição de resposta (p. ex., tarefas agir/não agir) evocaram
principalmente a ativação do córtex frontal inferior (CFI) em controles
saudáveis (Horn et al., 2003). Sujeitos bipolares eutímicos demonstraram
menor ativação no estriado bilateral (Kaladjian et al., 2009) e no córtex
frontal esquerdo durante tarefas agir/não agir (Kaladjian et al., 2009) em
comparação a controles que utilizaram tarefas de inibição de resposta.
Pacientes bipolares durante mania mostraram, de forma consistente, redução
na ativação do CFI ao responderem a tarefas de inibição (Elliott et al., 2004;
Altshuler et al., 2005a; Mazzola-Pomietto et al., 2009). Tarefas agir/não agir
durante mania também apontaram menor ativação no putame bilateral
(Kaladjian et al., 2009) e no tálamo bilateral (Strakowski et al., 2008). Em
pacientes bipolares deprimidos, tarefas de inibição de resposta evocaram
aumento na ativação no córtex motor/sensorial (Caligiuri et al., 2003;
Marchand et al., 2007a) em comparação a controles. Curiosamente, ao
contrário de mania, pacientes bipolares deprimidos mostraram aumento na
ativação no estriado bilateral e no NAc (Marchand et al., 2007a) durante as
tarefas agir/não agir motoras.
Tarefas de regulação emocional em indivíduos saudáveis evocaram
ativação do COF, o qual é responsável por integrar e regular a intensidade
das respostas emocionais com outras estruturas límbicas, e também pela
ativação das amígdalas e do córtex insular (Hariri et al., 2000). Sujeitos
bipolares eutímicos demonstraram resultados conflitantes quanto à função do
COF durante as tarefas de regulação emocional. Menor ativação no COF
esquerdo durante eutimia foi identificada em três estudos (Malhi et al., 2005;
Lagopoulos e Malhi, 2007; Jogia et al., 2008), e dois estudos relataram
aumento na ativação no COF direito (Robinson et al., 2008; Chen et al.,
2010) em pacientes eutímicos em comparação a controles saudáveis.
Pacientes bipolares eutímicos também mostraram resultados conflitantes no
que se refere à ativação das amígdalas durante tarefas de regulação
emocional. Um grupo de seis estudos não encontrou diferenças na ativação
das amígdalas durante eutimia (Malhi et al., 2007; Hassel et al., 2008, 2009;
Robinson et al., 2008; Almeida et al., 2009a, b), e três estudos encontraram
aumento da ativação na amígdala direita (Lagopoulos e Malhi, 2007; Chen et
al., 2010; Surguladze et al., 2010). Pacientes bipolares durante mania
consistentemente mostraram menor ativação do COF durante processamento
emocional e tarefas de regulação emocional (Yurgelun-Todd et al., 2000;
Rubinsztein et al., 2001; Elliott et al., 2004; Malhi et al., 2004; Altshuler et
al., 2005a; Killgore et al., 2008). Compatível com as ativações do COF em
mania, outro achado sólido foi o aumento da ativação na amígdala esquerda
em resposta a tarefas emocionais (Yurgelun-Todd et al., 2000; Altshuler et
al., 2005b; Chen et al., 2006; Bermpohl et al., 2009). Ao contrário dos
achados em mania, os pacientes bipolares depressivos mostraram resultados
heterogêneos em resposta a tarefas de regulação emocional. Um aumento da
ativação da amígdala esquerda em resposta a emoções faciais em comparação
a controles saudáveis foi apontado em dois estudos (Lawrence et al., 2004;
Almeida et al., 2010). Em outro estudo de pacientes bipolares em resposta a
emoções faciais, houve menor ativação no COF bilateral e no CPFdl,
aumento da ativação no CPFm e nenhuma diferença na ativação das
amígdalas em comparação a indivíduos saudáveis (Altshuler et al., 2008).
Chen e colaboradores (2006) descobriram que pacientes bipolares deprimidos
mostravam superativação das regiões frontoestriatal-talâmicas em resposta a
rostos com expressão de medo. Inversamente, Malhi e colaboradores (2004)
encontraram aumento da ativação no tálamo direito, no estriado, no
hipotálamo e nas amígdalas em resposta à tarefa de regulação emocional em
pacientes bipolares deprimidos.
Até o momento, sabemos que nenhum estudo utilizando RMf examinou a
associação de funções cognitivas e emocionais à progressão/gravidade do
TB. Estudos neuropsicológicos sugerem que pacientes bipolares eutímicos
exibem disfunção cognitiva em tarefas executivas frontais em comparação a
sujeitos saudáveis, o que indica que essas disfunções neurocognitivas possam
representar um traço em vez de um estado (Goswami et al., 2006). Estudos
longitudinais com RMf ainda são necessários para compreender melhor a
fisiopatologia e a progressão do TB.
Neuroimagens da ativação da micróglia
O conceito de um sistema de resposta inflamatória (SRI) ativado em trans-
tornos do humor foi descrito pela primeira vez por Maes na “teoria de células
T e monócitos dos transtornos do humor” (Maes et al., 1995). A ativação do
SRI foi considerada um desequilíbrio nos processos reguladores
imunológicos. No TB, essa teoria é reforçada por concentrações alteradas de
bioensaios periféricos relacionados ao sistema imune, por exemplo: níveis
elevados de citocina (Modabbernia et al., 2013); expressão aberrante de
genes pró-inflamatórios nos monócitos periféricos (Padmos et al., 2008);
aumento na proteína C reativa (PCR) (Dickerson et al., 2007; Cunha et al.,
2008; Becking et al., 2013); e alterações na rota da quinurenina (Myint etal.,
2007).
Acredita-se que a ativação do SRI corresponda à neuroinflamação, a qual
se reflete de forma histopatológica em um aumento da micróglia ativada
(Beumer et al., 2012; Sterz et al., 2013). Micróglia são os macrófagos
imunoativos residentes no cérebro. Eles limpam o cérebro, absorvem restos
celulares, patógenos e outros materiais estranhos, apresentam antígenos e
liberam compostos citotóxicos em circunstâncias inflamatórias (Gehrmann et
al., 1995). Contudo, eles não desempenham apenas um papel na defesa
imunológica do sistema nervoso central (SNC). Estudos com modelos
animais demonstraram que a micróglia também tem um papel ativo no
desenvolvimento do cérebro e na homeostase (Nimmerjahn et al., 2005). A
micróglia dirige o desenvolvimento de sinapses maduras durante a
embriogênese, desbasta sinapses após o nascimento (Schafer et al., 2012),
regula a neurogênese e induz apoptose quando necessário (Sierra et al., 2010;
Beurner et al., 2012).
Nos seres humanos, a ativação da micróglia pode ser visualizada por meio
de tomografia por emissão de pósitrons (PET) com os radiofármacos [11C]-
PBR28 e [11C]- (R) -PK11195. Esses radiofármacos se ligam à proteína
translocadora (TSPO), um receptor que é suprarregulado nas mitocôndrias de
células microgliais ativadas (Doorduin et al., 2008). Em vários transtornos
psiquiátricos e neurodegenerativos, a PET com [11C]- (R) -PK11195 e com
[11C]-PBR28 foi utilizada com sucesso para obter imagens de
neuroinflamação (Banati, 2002; Van Berckel et al., 2008; Doorduin et al.,
2009; Folkersma et al., 2011; Kreisl et al., 2013).
Um estudo recente com imagens PET revelou aumento no potencial de
ligação de [11C]- (R) -PK11195 no hipocampo direito de pacientes com TB
tipo I predominantemente eutímicos e uma tendência no hipocampo esquerdo
(Haarman et al., 2014a, b). Esse achado de imagens moleculares in vivo é
consistente com estudos anteriores que sugeriram um aumento na micróglia
ativada no TB, com maiores níveis de interleucina (IL-)1 β no líquido
cerebrospinal (Söderlund et al., 2011) e aumento na expressão em genes pró-
apoptóticos e maior dano oxidativo a ácidos nucleicos no encéfalo post-
mortem no TB (Benes et al., 2006; Che et al., 2010; Rao et al., 2010).
Ao analisar achados de imagens encefálicas no TB, é tentador especular
quais disfunções na micróglia e nas interações entre micróglia e neurônios
podem estar associadas às perturbações estruturais e funcionais descritas
neste capítulo. Estudos recentes tentaram investigar a associação entre o
sistema imune e a estrutura/função cerebral no TB. Um estudo revelou uma
correlação negativa entre a PCR sérica altamente sensível e o volume cortical
orbitofrontal em indivíduos com TB tipo I (Chung et al., 2013). Em outro
estudo, a IL-10 sérica esteve correlacionada à disponibilidade do
transportador de serotonina no tálamo de pacientes com TB tipo I (Hsu et al.,
2014). Um estudo realizado com sujeitos com transtorno do humor revelou
que a expressão de RNAm de vários genes inflamatórios esteve
correlacionada com a ativação das amígdalas, do córtex pré-frontal
ventromedial (CPFvm) e do hipocampo ao se contrapor expressões faciais de
tristeza e de alegria, e também com a espessura do NAc subgenual esquerdo e
do volume hipocampal e caudado (Savitz et al., 2013). Estudos longitudinais
e estudos que incluem a prole afetada e não afetada de sujeitos com TB são
necessários para compreender o papel da micróglia na fisiopatologia e na
progressão do TB.
CONSIDERAÇÕES FINAIS
Embora haja um entusiasmo considerável quanto ao uso de neuroimagens
para a compreensão da progressão e o estadiamento no TB, a literatura
disponível é amplamente limitada pela escassez de estudos longitudinais. Os
achados sobre volume e funcionamento anormais das amígdalas entre sujeitos
de alto risco e com TBP mostram que essa área cerebral pode ser um
marcador potencial em imagens para os primeiros estágios do TB, todavia,
devido à natureza transversal da maioria dos estudos, não é possível
determinar sua associação a risco, resiliência e progressão da doença.
Contudo, essas pesquisas fornecem uma base para estudos longitudinais
futuros.
Estudos prospectivos encontraram uma redução no VSC no CPFdl e em
subáreas do NAc, bem como um aumento no VSC no CPFvl com o decorrer
do tempo. Essas regiões cerebrais também surgem como candidatas
potenciais a objeto de estudo para futuras pesquisas com neuroimagens para o
estadiamento e a progressão do TB. Vale mencionar aqui que estudos
prospectivos que avaliam o hipocampo e as amígdalas no TB em adultos
podem ter sofrido distorções devido aos efeitos do tratamento. Entretanto, é
possível postular que a perda de VSC no CPFdl e NAc pode ser mais
proeminente, podendo ser observada apesar do efeito de medicamentos.
O aumento das HSB foi o achado em neuroimagens mais consistente no
TB. Diferenças nas HSB entre sujeitos bipolares e controles compatibilizados
foram observadas principalmente em adultos e idosos, mas não em TBP ou
prole de bipolares, o que pode sugerir que a presença de HSB possa estar
associada à progressão do TB. Embora alguns estudos tenham sugerido uma
associação entre a presença de HSB e a progressão da doença (p. ex.,
quantidade de hospitalizações, sintomas psicóticos e episódios de humor),
aguardam-se estudos longitudinais para confirmar essa hipótese. Considerou-
se que AF é um marcador valioso da integridade in vivo da substância branca.
Estudos com neuroimagens em pacientes bipolares com técnica DTI
demonstraram baixos valores de AF em regiões da substância branca
relacionadas ao processamento emocional e à regulação emocional. Os
poucos estudos que investigaram a associação entre valores da AF na
substância branca com o curso da doença mostraram evidências preliminares
de uma associação positiva entre a perda localizada da integridade da
substância branca e maior duração da doença e episódios de humor.
Resultados da RMf no estado de repouso em pacientes bipolares revelaram
conectividade corticofrontal anormal, especialmente com regiões límbicas.
Esse achado é consistente com estudos com RMf relacionados a tarefas que
mostram padrões anormais de ativação envolvendo o circuito frontolímbico,
o qual pode estar correlacionado à fase da doença e/ou a estados de humor.
Contudo, a utilidade da RMf para estadiamento/progressão da doença ainda
não é clara e exige mais dados longitudinais.
Evidências recentes de ativação da micróglia no SNC e nas células
periféricas tornam ainda mais forte a hipótese de que processos inflamatórios
estão subjacentes a anormalidades estruturais e funcionais no TB (Stertz et
al., 2013). Contudo, esses estudos exigem replicação, e o papel da ativação da
micróglia em relação à progressão do TB permanece indefinido.
Em conclusão, vários métodos de obtenção de imagens cerebrais foram
utilizados para revelar a estrutura neurobiológica do TB. A maior parte dos
dados até o momento convergiu para um modelo de anormalidades
corticolímbicas frontais no TB. Novos estudos devem tentar identificar
exatamente quan do esse circuito se torna anormal no TB e quais são os
processos de adaptação cerebral bem-sucedidos e malsucedidos que se
seguem ao longo do curso dessa doença devastadora.
TENDÊNCIAS FUTURAS
Estudos longitudinais que acompanham crianças em risco e pacientes com
TB pediátrico até a idade adulta podem auxiliar na compreensão de por que
alterações cerebrais estão relacionadas à emergência do fenótipo bipolar e
quais estão relacionadas à progressão da doença.
Mudanças anatômicas como as HSB e a redução do volume do CPF podem
ajudar a identificar casos de TB em estágio final.
Disfunção das amígdalas, tratos anormais da substância branca e ativação da
micróglia parecem ter uma função importante na patologia do TB. Estudos
longitudinais envolvendo diferentes modalidades de tratamento são
necessários para avaliar se essas estruturas podem ser utilizadas como
biomarcadores de estadiamento, prognóstico ou resposta ao tratamento.
Estudos longitudinais em longo prazocom image, anatômicos, com RMf e
moleculares são os próximos passos críticos para a compreensão da
fisiopatologia e da progressão de doença no TB.
REFERÊNCIAS
Adler CM, Holland SK, Schmithorst V, et al. (2004a) Changes in neuronal
activation in patients with bipolar disorder during performance of a working
memory task. Bipolar Disord 6(6):540–549.
Adler CM, Holland SK, Schmithorst V, et al. (2004b) Abnormal frontal white
matter tracts in bipolar disorder: a diffusion tensor imaging study. Bipolar
Disord 6(3):197–203.
Adler CM, Adams J, DelBello MP, et al. (2006) Evidence of white matter
pathology in bipolar disorder adolescents experiencing their first episode of
mania: a diffusion tensor imaging study. Am J Psychiat 163(2):322–324.
Ahn KH, Lyoo IK, Lee HK, et al. (2004) White matter hyperintensities in
subjects with bipolar disorder. Psychiat Clin Neuros 58(5):516–521.
Almeida JRC de, Versace A, Mechelli A, et al. (2009a) Abnormal amygdala-
prefrontal effective connectivity to happy faces differentiates bipolar from
major depression. Biol Psychiat 66(5):451–459.
Almeida JRC, Mechelli A, Hassel S, et al. (2009b) Abnormally increased
effective connectivity between parahippocampal gyrus and ventromedial
prefrontal regions during emotion labeling in bipolar disorder. Psychiat Res
174(3):195–201.
Almeida JRC, Versace A, Hassel S, et al. (2010) Elevated amygdala activity
to sad facial expressions: a state marker of bipolar but not unipolar
depression. Biol Psychiat 67(5):414–421.
Altshuler LL, Bookheimer SY, Proenza MA, et al. (2005a) Increased
amygdala activation during mania: a functional magnetic resonance imaging
study. Am J Psychiat 162(6):1211–1213.
Altshuler LL, Bookheimer SY, Townsend J, et al. (2005b) Blunted activation
in orbitofrontal cortex during mania: a functional magnetic resonance
imaging study. Biol Psychiat 58(10):763–769.
Altshuler L, Bookheimer S, Townsend J, et al. (2008) Regional brain changes
in bipolar I depression: a functional magnetic resonance imaging study.
Bipolar Disord 10(6):708–717.
Altshuler LL, Curran JG, Hauser P, et al. (1995) T2 hyperintensities in
bipolar disorder: magnetic resonance imaging comparison and literature
meta-analysis. Am J Psychiat 152(8):1139–1144.
Anand A, Li Y, Wang Y, Lowe MJ, et al. (2009) Resting state corticolimbic
connectivity abnormalities in unmedicated bipolar disorder and unipolar
depression. Psychiat Res 171(3):189–198.
Anticevic A, Brumbaugh MS, Winkler AM, et al. (2013) Global prefrontal
and frontoamygdala disconnectivity in bipolar I disorder with psychosis
history. Biol Psychiat 73(6):565–573.
Aylward EH, Roberts-Twillie JV, Barta PE, et al. (1994) Basal ganglia
volumes and white matter hyperintensities in patients with bipolar disorder.
Am J Psychiat 151(5):687–693.
Banati RB (2002) Visualising microglial activation in vivo. Glia 40(2):206–
217. Bechdolf A, Wood SJ, Nelson B, et al. (2012) Amygdala and insula
volumes prior to illness onset in bipolar disorder: a magnetic resonance
imaging study. Psychiat Res 201(1):34–39.
Becking K, Boschloo L, Vogelzangs N, et al. (2013) The association between
imune activation and manic symptoms in patients with a depressive disorder.
Transl Psychiat 3(10):e314.
Beesdo K., Lau JYF, Guyer AE, et al. (2009) Common and distinct
amygdala-function perturbations in depressed vs anxious adolescents. Arch
Gen Psychiat 66:275–285.
Benes FM, Matzilevich D, Burke RE, et al. (2006) The expression of
proapoptosis genes is increased in bipolar disorder, but not in schizophrenia.
Mol Psychiat 11(3):241–251.
Bermpohl F, Dalanay U, Kahnt T, et al. (2009) A preliminary study of
increased amygdala activation to positive affective stimuli in mania. Bipolar
Disord 11(1):70–75.
Beumer W, Gibney SM, Drexhage RC, et al. (2012) The immune theory of
psychiatric diseases: a key role for activated microglia and circulating
monocytes. J Leukocyte Biol 92:1–17.
Beyer JL, Young R, Kuchibhatla M, et al. (2009) Hyperintense MRI lesions
in bipolar disorder: a meta-analysis and review. Int Rev Psychiatr 21(4):394–
409.
Biederman J, Mick E, Faraone SV, et al. (2000) Pediatric mania: a
developmental subtype of bipolar disorder? Biol Psychiat 48(6):458–466.
Birmaher B, Axelson D, Monk K, et al. (2009) Lifetime psychiatric disorders
in school-aged offspring of parents with bipolar disorder: the Pittsburgh
Bipolar Offspring study. Arch Gen Psychiat 66:287–296.
Bitter SM, Mills NP, Adler CM, et al. (2011) Progression of amygdala
volumetric abnormalities in adolescents after their first manic episode. J Am
Acad Child Adolesc Psy 50(10):1017–1026.
Blond BN, Fredericks CA, and Blumberg HP (2012) Functional
neuroanatomy of bipolar disorder: structure, function, and connectivity in an
amygdala-anterior paralimbic neural system. Bipolar Disord 14(4):340–355.
Blumberg HP, Leung H-C, Skudlarski P, et al. (2003) A functional magnetic
resonance imaging study of bipolar disorder: state- and trait-related
dysfunction in ventral prefrontal cortices. Arch Gen Psychiat 60(6):601–609.
Braffman BH, Zimmerman RA, Trojanowski JQ, et al. (1988) Brain MR:
pathologic correlation with gross and histopathology. 2. Hyperintense white-
matter foci in the elderly. AJR. Am J Roentgenol 151(3):559–566.
Brotman MA, Rich BA, Guyer AE, et al. (2010) Amygdala activation during
emotion processing of neutral faces in children with severe mood
dysregulation versus ADHD or bipolar disorder. Am J Psychiat 167:61–69.
Brotman MA, Tseng W-L, Olsavsky AK, et al. (2013) Fronto-limbic-striatal
dysfunction in pediatric and adult patients with bipolar disorder: impact of
face emotion and attentional demands. Psychol Med 44:1639–1651.
Caligiuri MP, Brown GG, Meloy MJ, et al. (2003) An fMRI study of
affective state and medication on cortical and subcortical brain regions during
motor performance in bipolar disorder. Psychiat Res 123(3):171–182.
Chai XJ, Whitfield-Gabrieli S, Shinn AK, et al. (2011) Abnormal medial pré-
frontal cortex resting-state connectivity in bipolar disorder and schizophrenia.
Neuropsychopharmacology 36(10):2009–2017.
Chang K, Adleman NE, Dienes K, et al. (2004) Anomalous prefrontal-
subcortical activation in familial pediatric bipolar disorder: a functional
magnetic resonance imaging investigation. Arch Gen Psychiat 61:781–792.
Che Y, Wang J-F, Shao L, et al. (2010) Oxidative damage to RNA but not
DNA in the hippocampus of patients with major mental illness. J Psychiat
Neurosci 35(5):296–302.
Chen C-H, Lennox B, Jacob R, et al. (2006) Explicit and implicit facial affect
recognition in manic and depressed States of bipolar disorder: a functional
magnetic resonance imaging study. Biol Psychiat 59(1):31–39.
Chen C-H, Suckling J, Ooi C, et al. (2010) A longitudinal fMRI study of the
manic and euthymic states of bipolar disorder. Bipolar Disord 12(3):344–347.
Chepenik LG, Raffo M, Hampson M, et al. (2010) Functional connectivity
between ventral prefrontal cortex and amygdala at low frequency in the
resting state in bipolar disorder. Psychiat Res 182(3):207–210.
Chimowitz MI, Estes ML, Furlan AJ, et al. (1992) Further observations on
the pathology of subcortical lesions identified on magnetic resonance
imaging. Arch Neurol 49(7):747–752.
Chung K-H, Huang S-H, Wu J-Y, et al. (2013) The link between high-
sensitivity C-reactive protein and orbitofrontal cortex in euthymic bipolar
disorder. Neuropsychobiology 68(3):168–173.
Cunha AB, Andreazza AC, Gomes FA, et al. (2008) Investigation of serum
highsensitive C-reactive protein levels across all mood states in bipolar
disorder. Eur Arch Psy Clin N 258(5):300–304.
De Groot JC, De Leeuw F-E, Oudkerk M, et al. (2002) Periventricular
cerebral White matter lesions predict rate of cognitive decline. Ann Neurol
52(3):335–341.
De Groot JC, De Leeuw FE, Oudkerk M, et al. (2001) Cerebral white matter
lesions and subjective cognitive dysfunction: the Rotterdam Scan Study.
Neurology 56(11):1539–1545.
De Leeuw FE, De Groot JC, Achten E, et al. (2001) Prevalence of cerebral
whitematter lesions in elderly people: a population based magnetic resonance
imaging study. The Rotterdam Scan Study. J Neurol Neurosur Psychiatr
70(1):9–14.
Delaloye C, Moy G, de Bilbao F, et al. (2011) Longitudinal analysis of
cognitive performances and structural brain changes in late-life bipolar
disorder. Int J Geriatr Psych 26(12):1309–1318.
Dickerson F, Stallings C, Origoni A, et al. (2007) Elevated serum levels of C-
reactive protein are associated with mania symptoms in outpatients with
bipolar disorder. Prog Neuro-Psychoph 31(4): 952–955.
Doorduin J, de Vries EF, Dierckx RA, et al. (2008) PET imaging of the
peripheral benzodiazepine receptor: monitoring disease progression and
therapy response in neurodegenerative disorders. Curr Pharm Design
14(31):3297–3315.
Doorduin J, de Vries EFJ, Willemsen ATM, et al. (2009) Neuroinflammation
in schizophrenia-related psychosis: a PET study. J Nucl Med 50(11):1801–
1807.
Duffy A, Alda M, Hajek T, et al. (2010) Early stages in the development of
bipolar disorder. J Affect Disorders 121:127–135.
Duffy A, Horrocks J, Doucette S, et al. (2013) Childhood anxiety: an early
predictor of mood disorders in offspring of bipolar parents. J Affect
Disorders 150:363–369.
Dupont RM (1995) Magnetic resonance imaging and mood disorders:
localization of white matter and other subcortical abnormalities. Arch Gen
Psychiat 52(9):747.
Dupont RM, Jernigan TL, Butters N, et al. (1990) Subcortical abnormalities
detected in bipolar affective disorder using magnetic resonance imaging.
Clinical and neuropsychological significance. Arch Gen Psychiat 47(1):55–
59.
Dupont RM, Jernigan TL, Gillin JC, et al. (1987) Subcortical signal
hyperintensities in bipolar patients detected by MRI. Psychiat Res 21(4):357–
358.
Elliott R, Ogilvie A, Rubinsztein JS, et al. (2004) Abnormal ventral frontal
response during performance of an affective go/no go task in patients with
mania. Biol Psychiat 55(12):1163–1170.
Fazekas F, Kleinert R, Offenbacher H, et al. (1993) Pathologic correlates of
incidental MRI white matter signal hyperintensities. Neurology 43(9):1683–
1689.
Figiel GS, Krishnan KR, Rao VP, et al. (1991) Subcortical hyperintensities
on brain magnetic resonance imaging: a comparison of normal and bipolar
subjects. J Neuropsych Clin N 3(1):18–22.
Fleck DE, Eliassen JC, Durling M, et al. (2010) Functional MRI of sustained
attention in bipolar mania. Mol Psychiatr 17:325–336.
Folkersma H, Boellaard R, Yaqub M, et al. (2011) Widespread and prolonged
increase in (R)-(11)C-PK11195 binding after traumatic brain injury. J Nucl
Med 52(8):1235–1239.
Frangou S, Kington J, Raymont V, et al. (2008) Examining ventral and dorsal
pré-frontal function in bipolar disorder: a functional magnetic resonance
imaging study. Eur Psychiat 23(4):300–308.
Fusar-Poli P, Howes O, Bechdolf A, et al. (2012) Mapping vulnerability to
bipolar disorder: a systematic review and meta-analysis of neuroimaging
studies. J Psychiatr Neurosci 37:110061.
Gehrmann J, Matsumoto Y, and Kreutzberg GW (1995) Microglia: intrinsic
immuneffector cell of the brain. Brain Res Rev 20(3):269–287.
Geller B, Harms MP, Wang L, et al. (2009) Effects of age, sex, and
independent life events on amygdala and nucleus accumbens volumes in
child bipolar I disorder. Biol Psychiat 65:432–437.
Glahn DC, Robinson JL, Tordesillas-Gutierrez D, et al. (2010) Fronto-
temporal dysregulation in asymptomatic bipolar I patients: a paired associate
functional MRI study. Hum Brain Mapp 31(7):1041–1051.
Gogtay N, Ordonez A, Herman DH, et al. (2007) Dynamic mapping of
cortical development before and after the onset of pediatric bipolar illness. J
Child Psychol Psyc 48(9):852–862.
Goswami U, Sharma A, Khastigir U, et al. (2006) Neuropsychological
dysfunction, soft neurological signs and social disability in euthymic patients
with bipolar disorder. Brit J Psychiat 188(4):366–373.
Gruber SA, Rogowska J, and Yurgelun-Todd DA (2004) Decreased
activation of the anterior cingulate in bipolar patients: an fMRI study. J
Affect Disorders 82(2):191–201.
Gruber O, Tost H, Henseler I, et al. (2010) Pathological amygdala activation
during working memory performance: evidence for a pathophysiological trait
marker in bipolar affective disorder. Hum Brain Mapp 31(1):115–125.
Gunde E, Novak T, Kopecek M, et al. (2011) White matter hyperintensities
in affected and unaffected late teenage and early adulthood offspring of
bipolar parents: a twocenter high-risk study. J Psychiat Res 45:76–82.
Haarman BCM, Riemersma-Van der Lek RF, Burger H, et al. (2014a)
Relationship between clinical features and inflammation-related monocyte
gene expression in bipolar disorder—towards a better understanding of
psychoimmunological interactions. Bipolar Disord 16(2):137–150.
Haarman BC, Riemersma-Van der Lek RF, Burger H, Netkova M, Drexhage
RC, Bootsman F, Mesman E, Hillegers MH, Spijker AT, Hoencamp E,
Drexhage HA, Nolen WA (2014) Relationship between clinical features and
inflammation-related monocyte gene expression in bipolar disorder - towards
a better understanding of psychoimmunological interactions. Bipolar Disord
16:137–150.
Hajek T, Gunde E, Slaney C, et al. (2009) Striatal volumes in affected and
unaffected relatives of bipolar patients—high-risk study. J Psychiat Res
43:724–729.
Hajek T, Kopecek M, Kozeny J, et al. (2009) Amygdala volumes in mood
disorders—meta-analysis of magnetic resonance volumetry studies. J Affect
Disorders 115(3): 395–410.
Hajek T, Novak T, Kopecek M, et al. (2010) Subgenual cingulate volumes in
offspring of bipolar parents and in sporadic bipolar patients. Eur Arch
Psychiat Clin N 260:297–304.
Hamilton LS, Altshuler LL, Townsend J, et al. (2009) Alterations in
functional activation in euthymic bipolar disorder and schizophrenia during a
working memory task. Human Brain Mapp 30(12):3958–3969.
Hariri AR, Bookheimer SY, and Mazziotta JC (2000) Modulating emotional
responses: effects of a neocortical network on the limbic system. Neuroreport
11(1):43–48.
Hassel S, Almeida JR, Frank E, et al. (2009) Prefrontal cortical and striatal
activity to happy and fear faces in bipolar disorder is associated with
comorbid substance abuse and eating disorder. J Affect Disorders 118(1–
3):19–27.
Hassel S, Almeida JR, Kerr N, et al. (2008) Elevated striatal and decreased
dorsolateral prefrontal cortical activity in response to emotional stimuli in
euthymic bipolar disorder: no associations with psychotropic medication
load. Bipolar Disord 10(8):916–927.
Haznedar MM, Roversi F, Pallanti S, and Baldini-Rossi N (2005)
Frontothalamostriatal gray and white matter volumes and anisotropy of their
connections in bipolar spectrum illnesses. Biol Psychiat 57:733–742.
Horn NR, Dolan M, Elliott R, et al. (2003) Response inhibition and
impulsivity: na fMRI study. Neuropsychologia 41(14):1959–1966.
Hsu J-W, Lirng J-F, Wang S-J, et al. (2014) Association of thalamic
serotonin transporter and interleukin-10 in bipolar I disorder: a SPECT study.
Bipolar Disord 16(3): 241–248.
Jenkins MM, Youngstrom EA, Washburn JJ, et al. (2011) Evidence-based
strategies improve assessment of pediatric bipolar disorder by community
practitioners. Prof Psychol: Res PR Am Psychol Assoc 42:121–129.
Jogia J, Haldane M, Cobb A, et al. (2008) Pilot investigation of the changes
in cortical activation during facial affect recognition with lamotrigine
monotherapy in bipolar disorder. Brit J Psychiat 192(3):197–201.
Kaladjian A, Jeanningros R, Azorin J-M, et al. (2009) Remission from mania
is associated with a decrease in amygdala activation during motor response
inhibition. Bipolar Disord 11(5):530–538.
Kalmar JH, Wang F, Chepenik LG, et al. (2009) Relation between amygdala
structure and function in adolescents with bipolar disorder. J Am Acad Child
Adolesc Psy 48:636–642.
Karchemskiy A, Garrett A, Howe M, et al. (2011) Amygdalar, hippocampal,
and thalamic volumes in youth at high risk for development of bipolar
disorder. Psychiat Res 194:319–325.
Kato T, Fujii K, Kamiya A, et al.1. Mais rápidos
2. Aumento da
gravidade
3. Aumento da
cronicidade
4. Contínuos
5. Psicose
6. Parâmetros
iniciais
distímicos ou
hipertímicos
persistem
A. Mania aguda
Ausência de resposta a:
1. Lítio
2. Anticonvulsivantes
3. Antipsicóticos
atípicos
4. Outros
5. ECT
A.
Funcionalmente
incapaz
B. Depressões
1. Quantidade
2. Ciclagem rápida
(CR)
3. Ciclagem
ultrarrápida
4. Ciclagem
ultradiana
B. Estressores
1. Separação
2. Divórcio
3. Perda do
emprego
4. Perda de
moradia
5. Perda de seguro
6. Jurídicos
7. Prisão
B. Depressão
Ausência de resposta a:
1. Lítio
2. Anticonvulsivantes
3. Antipsicóticos
atípicos
4. Outros
5. ECT
6. Antidepressivos
7. EMTr
8. Adjuntos: folato,
D3, T3, Li, NAC
B. Incapaz
C. Estado misto C. Comorbidades C. Profilaxia C. Sem-teto
1. Quantidade
2. Ciclagem rápida
(CR)
3. Ciclagem
ultrarrápida
4. Ciclagem
ultradiana
D. D-M-I
E. M-D-I
Novo
início/progressão
1. Uso de
substância
a. Álcool
b. Maconha
c. Estimulantes
d. Opiatos
e. Alucinógenos
f. Outros
2. Transtorno de
ansiedade a-h
(ver estágio III)
3. Disfunção
cognitiva
4. Síndrome
médica
Ausência de resposta a:
1. Lítio
2. Anticonvulsivantes
3. Antipsicóticos
atípicos
4. Outros
5. ECT
6. Antidepressivos
7. EMTr
8. Adjuntos: folato,
D3, T3, Li, NAC
D. Agentes duais
Ausência de resposta a:
E. Combinação
complexa de
medicamentos
D. Casa de
passagem
E.
Hospitalização
crônica ou
cárcere
F. Incapacidade
médica
G. Demência
H. Morte
prematura por:
1. Suicídio
2. Doença
médica
3. Acidente
4. Outro
CACNA1C, subunidade alfa da di-hidropiridina do canal de cálcio; Idade de início ______ (preencher com a idade).Duração ______
(preencher com a duração do episódio); E/EA = esquizofrenia/esquizoafetivo; PCR = proteína C-reativa; TOD = transtorno de
oposição desafiante; TDDH = transtorno disfórico de desregulação do humor; TB = transtorno bipolar; UP = unipolar; BCSE = baixa
condição socioeconômica; TB-I = transtorno bipolar tipo I; TB-II = transtorno bipolar tipo II; TB SOE = transtorno bipolar sem outra
especificação; TAG = transtorno de ansiedade generalizada.
A DEFESA DE MÚLTIPLOS ESTÁGIOS E
SUBCATEGORIAS
Assim como no caso de progressão tumoral, sugerimos a utilidade de iniciar
de forma mais abrangente e de multiplicar modelos de estágios e subdivisões
para a progressão da doença afetiva, o que oferece diversas vantagens sobre
os modelos de estadiamento mais seccionados, apesar de que estes seriam,
inicialmente, mais fáceis de validar. Contar com mais estágios desde o
primeiro momento permitiria que diversos grupos de investigadores falassem
uma língua comum em suas pesquisas futuras, e categorias provisórias,
posteriormente, poderiam ser combinadas ou, caso os dados justifiquem,
simplificadas. Mais estágios e subcategorias também contemplariam a
complexidade do transtorno bipolar em si, o qual apresenta maior número de
comorbidades psiquiátricas e médicas, padrões e subtipos de episódios e
frequências de recorrência do que os outros transtornos psiquiátricos.
Caso se comece com apenas alguns estágios distintos, ou simplesmente
com a dicotomia inicial-tardio, conforme o campo amadurece mais distinções
serão criadas, o que levará à elaboração de múltiplos modelos de
estadiamento. Esse seria, especificamente, o caso, já que modelos de
estadiamento teriam muitos usos e implicações diferentes.
Conforme já implícito nas primeiras ideias de estadiamento e explícito nas
propostas mais recentes, a noção de estágios é mais convincente ao se
considerarem intervenções de tratamento diferentes como uma função do
estágio da doença, com a premissa de que o tratamento antecipado seria mais
eficaz do que o tratamento posterior e talvez menos complexo (Berk et al.,
2010). A caracterização da condição de risco antes da doença nos estágios I
(vulnerabilidade) e II (intervalo de eutimia) desde o início permitirá a
integração de marcadores genéticos e de outros marcadores neurobiológicos
no processo de estadiamento, o que, por fim, facilitará o desenvolvimento de
uma intervenção precoce e até mesmo de uma profilaxia primária para
indivíduos em risco extremamente elevado (Post et al., 2013).
Da mesma forma, incluir subcategorias, por exemplo, que envolvam
presença ou ausência de ansiedade e de transtornos por uso de substâncias no
momento atual ou ao longo da vida permitirá que se delineiem seus efeitos
sobre o curso da doença, sobre a resposta ao tratamento e, em última análise,
a execução de experimentos clínicos mais específicos para avaliar as
abordagens ideais para essas comorbidades, as quais complicam o tratamento
e anunciam um resultado desfavorável. O desenvolvimento de algoritmos de
tratamento e a aplicação de medicina personalizada provavelmente
dependerão de uma combinação entre atributos clínicos, estágios e, por fim,
seus correlatos neurobiológicos.
O exame de correlatos neurobiológicos do estágio da doença e a tentativa
de validar estágios como uma função do grau de anormalidade
neurobiológica também variam enormemente. Em alguns casos, apenas
distinções grosseiras como fases iniciais em contraposição a fases tardias
podem ser adequadas (Kauer-Sant’Anna et al., 2009), mas medidas
biológicas mais aprimoradas com variáveis contínuas podem ser mais
apropriadas para a alocação a múltiplos estágios ou quantidade, tipo ou
complexidade dos episódios. A presença dessas várias categorias detalhadas
de estágios já definidas desde o início irá facilitar a coleta desses dados e a
comparação de um grupo de pesquisa com outro, com a visão de que os
estágios podem ser ainda mais subcategorizados conforme a necessidade ou
facilmente encurtados e abreviados caso os dados assim o exijam.
Como indicado, uma série de variáveis, incluindo disfunção cognitiva,
resposta ao tratamento e anormalidades neurobiológicas, já foi associada ao
número de episódios anteriores. Portanto, lidar apenas com um primeiro
episódio em contraposição a um episódio recorrente, por exemplo, não
permitiria a análise de relações mais detalhadas que seriam possíveis com a
representação total do número de episódios. Ademais, a capacidade de usar
variáveis contínuas em vez de dicotomias aumenta a probabilidade de
encontrar relações estatisticamente significativas.
No estadiamento do câncer de colo, diferenças sutis no grau de invasão da
membrana basal ou a distância de propagação a outros órgãos revelaram
implicações prognósticas notáveis. Embora não estejam tão bem resolvidos,
os estágios de câncer de colo também têm implicações fisiopatológicas em
termos do desenvolvimento progressivo de mutações somáticas que
envolvem tanto a perda sucessiva de fatores supressores do tumor quanto a
aquisição de mutações de função em processos oncogênicos e de proliferação
de células (Vogelstein et al., 2013). Suporíamos que uma progressão
semelhante de alterações sucessivas na expressão genética ocorreria em uma
base epigenética no transtorno bipolar e, de forma análoga, envolveria tanto
supressão de alterações neurobiológicas adaptativas positivas quanto
intensificação das alterações patológicas primárias (Post, 2007). O aumento
da proporção de alterações patológicas para alterações adaptativas,
hipoteticamente, conduziria fases de doença e fases de eutimia, aceleração da
ciclagem, incapacidade de alcançar um intervalo de eutimia e, por fim,
ausência de resposta ao tratamento.
Os mecanismos fisiopatológicos potenciais no transtorno bipolar foram
examinados nos últimos 50 anos em diversos níveis, cada vez mais
aprofundados e analisados em vários domínios. Os estudos evoluíram: das
vias de transdução de sinais de neurotransmissores a receptores, a segundos
mensageiros, quinases, fatores de transcrição, genes precoces imediatos e
modificações epigenéticas; no tipo de tecido examinado a partir de amostras
de sangue, líquido cerebrospinal e medidas encefálicas endócrinas, de
citocinas e de estresse oxidativo; e de observação estática para imagens
cerebrais funcionais de diversos tipos. Portanto, a definição clínica e
detalhada(2000) White matter hyperintensity detected
by magnetic resonance imaging and lithium response in bipolar disorder: a
preliminar observation. Psychiatry Clin Neuros 54(1):117–120.
Killgore WDS, Gruber SA, and Yurgelun-Todd DA (2008) Abnormal
corticostriatal activity during fear perception in bipolar disorder. Neuroreport
19(15):1523–1527.
Kim P, Thomas LA, Rosen BH, et al. (2012) Differing amygdala responses to
facial expressions in children and adults with bipolar disorder. Am J Psychiat
169:642–649.
Krabbendam L, Honig A, and Wiersma J (2000) Cognitive dysfunctions and
White matter lesions in patients with bipolar disorder in remission. Acta
Psychiat Scand 101:274–280.
Kreisl WC, Lyoo CH, McGwier M, et al. (2013) In vivo radioligand binding
to translocator protein correlates with severity of Alzheimer’s disease. Brain
136(Pt 7):2228–2238.
Kronhaus DM, Lawrence NS, Williams AM, et al. (2006) Stroop
performance in bipolar disorder: further evidence for abnormalities in the
ventral prefrontal cortex. Bipolar Disord 8(1):28–39.
Lagopoulos J, Hermens DF, Hatton SN, et al. (2013) Microstructural white
matter changes in the corpus callosum of young people with bipolar disorder:
a diffusion tensor imaging study. PLoS ONE 8:e59108.
Lagopoulos J, Ivanovski B, and Malhi GS (2007) An event-related functional
MRI study of working memory in euthymic bipolar disorder. JPN J Psychiat
Neur 32(3):174–184.
Lagopoulos J and Malhi GS (2007) A functional magnetic resonance imaging
study of emotional Stroop in euthymic bipolar disorder. Neuroreport
18(15):1583–1587.
Lawrence NS, Williams AM, Surguladze S, et al. (2004) Subcortical and
ventral pré-frontal cortical neural responses to facial expressions distinguish
patients with bipolar disorder and major depression. Biol Psychiat 55(6):578–
587.
Lisy ME, Jarvis KB, DelBello MP, et al. (2011) Progressive neurostructural
changes in adolescent and adult patients with bipolar disorder. Bipolar Disord
13(4):396–405.
Lyoo IK, Dager SR, Kim JE, et al. (2010) Lithium-induced gray matter
volume increase as a neural correlate of treatment response in bipolar
disorder: a longitudinal brain imaging study. Neuropsychopharmacology
35(8):1743–1750.
Macritchie KAN, Lloyd AJ, Bastin ME, et al. (2010) White matter
microstructural abnormalities in euthymic bipolar disorder. Brit J Psychiat
196(1):52–58.
Maes M, Smith R, and Scharpe S (1995) The monocyte-T-lymphocyte
hypothesis of major depression. Psychoneuroendocrinology 20(2):111–116.
Mahon K, Burdick KE, and Szeszko PR (2010) A role for white matter
abnormalities in the pathophysiology of bipolar disorder. Neurosci Biobehav
R 34(4):533–554.
Malhi GS, Lagopoulos J, Sachdev PS, et al. (2004) Cognitive generation of
affect in hypomania: an fMRI study. Bipolar Disord 6(4):271–285.
Malhi GS, Lagopoulos J, Sachdev PS, et al. (2005) An emotional Stroop
functional MRI study of euthymic bipolar disorder. Bipolar Disord 7(Suppl
5):58–69.
Malhi GS, Lagopoulos J, Sachdev PS, et al. (2007) Is a lack of disgust
something to fear? A functional magnetic resonance imaging facial emotion
recognition study in euthymic bipolar disorder patients. Bipolar Disord
9(4):345–357.
Manolio TA, Kronmal RA, Burke GL, et al. (1994) Magnetic resonance
abnormalities and cardiovascular disease in older adults. The Cardiovascular
Health Study. Stroke 25(2):318–327.
Marchand WR, Lee JN, Thatcher GW, et al. (2007a) A functional MRI study
of a paced motor activation task to evaluate frontal-subcortical circuit
function in bipolar depression. Psychiat Res 155(3):221–230.
Marchand WR, Lee JN, Thatcher J, et al. (2007b) A preliminary longitudinal
fMRI study of frontal-subcortical circuits in bipolar disorder using a paced
motor activation paradigm. J Affect Disorders 103(1–3):237–241.
Matsuo K, Kopecek M, Nicoletti MA, et al. (2012) New structural brain
imaging endophenotype in bipolar disorder. Mol Psychiatr 17:412–420.
Mazzola-Pomietto P, Kaladjian A, Azorin J-M, et al. (2009) Bilateral
decrease in ventrolateral prefrontal cortex activation during motor response
inhibition in mania. J Psychiat Res 43(4):432–441.
McDonald WM, Tupler LA, Marsteller FA, et al. (1999) Hyperintense
lesions on magnetic resonance images in bipolar disorder. Biol Psychiat
45(8):965–971.
McIntyre RS, Alsuwaidan M, Goldstein BI, et al. (2012) The Canadian
Network for Mood and Anxiety Treatments (CANMAT) task force
recommendations for the management of patients with mood disorders and
comorbid metabolic disorders. Ann Clin Psychiat 24:69–81.
Meda SA, Gill A, Stevens MC, et al. (2012) Differences in resting-state
functional magnetic resonance imaging functional network connectivity
between schizophrenia and psychotic bipolar probands and their unaffected
first-degree relatives. Biol Psychiat 71(10):881–889.
Mesman E, Nolen WA Reichart CG, et al. (2013) The Dutch bipolar
offspring study: 12-year follow-up. Am J Psychiat 170(5):542–549.
Minzenberg MJ, Laird AR, Thelen S, et al. (2009) Meta-analysis of 41
functional neuroimaging studies of executive function in schizophrenia. Arch
Gen Psychiat 66(8):811–822.
Modabbernia A, Taslimi S, Brietzke E, et al. (2013) Cytokine alterations in
bipolar disorder: a meta-analysis of 30 studies. Biol Psychiat 74(1):15–25.
Monks PJ, Thompson JM, Bullmore ET, et al. (2004) A functional MRI
study of working memory task in euthymic bipolar disorder: evidence for
task-specific dysfunction. Bipolar Disord 6(6):550–564.
Moore PB, Shepherd DJ, Eccleston D, et al. (2001) Cerebral white matter
lesions in bipolar affective disorder: relationship to outcome. Brit J Psychiat
178:172–176.
Moorhead TW, McKirdy J, Sussmann JE, et al. (2007) Progressive gray
matter loss in patients with bipolar disorder. Biol Psychiat 62(8):894–900.
Moreno C, Laje G, Blanco C, et al. (2007) National trends in the outpatient
diagnosis and treatment of bipolar disorder in youth. Arch Gen Psychiat
64:1032–1039.
Myint AM, Kim Y-K, Verkerk R, et al. (2007) Tryptophan breakdown
pathway in bipolar mania. J Affect Disorders 102(1–3):65–72.
Nery FG, Monkul ES, and Lafer B (2013) Gray matter abnormalities as brain
structural vulnerability factors for bipolar disorder: a review of neuroimaging
studies of individuals at high genetic risk for bipolar disorder. Aust NZ J
Psychiat 47(12):1124–1135.
Nimmerjahn A, Kirchhoff F, and Helmchen F (2005) Resting microglial cells
are highly dynamic surveillance of brain parenchyma in vivo. Science
308(5726):1314–1318.
Nortje G, Stein DJ, Radua J, et al. (2013) Systematic review and voxel-based
metaanalysis of diffusion tensor imaging studies in bipolar disorder. J Affect
Disorders 150(2):192–200.
Olsavsky AK, Brotman MA, Rutenberg JG, et al. (2012) Amygdala
hyperactivation during face emotion processing in unaffected youth at risk
for bipolar disorder. J Am Acad Child Adolesc Psy 51:294–303.
Ongur D, Lundy M, Greenhouse I, et al. (2010) Default mode network
abnormalities in bipolar disorder and schizophrenia. Psychiat Res 183(1):59–
68.
Padmos RC, Hillegers MHJ, Knijff EM, et al. (2008) A discriminating
messenger RNA signature for bipolar disorder formed by an aberrant
expression of inflammatory genes in monocytes. Arch Gen Psychiat
65(4):395–407.
Persaud R, Russow H, Harvey I, et al. (1997) Focal signal hyperintensities in
schizophrenia. Schizophr Res 27(1):55–64.
Pfeifer JC, Welge J, Strakowski SM, et al. (2008) Meta-analysis of amygdala
volumes in children and adolescents with bipolar disorder. J Am Acad Child
Adolesc Psy 47(11):1289–1298.
Pompili M, Ehrlich S, De Pisa E, et al. (2007) White matter hyperintensities
and their associations with suicidality in patients with major affective
disorders. Eur Arch Psy Clin N 257(8):494–499.
Rao JS, Harry GJ, Rapopor SI, et al. (2010) Increased excitotoxicity and
neuroinflammatory markers in postmortem frontal cortex from bipolar
disorder patients. Mol Psychiatr 15(4):384–392.
Rasic D, Hajek T, Alda M, et al. (2013) Risk of mental illness in offspring of
parentes with schizophrenia,de estágios desde o início facilitaria a análise de diversas medidas
distintas, as quais apenas cresceriam em quantidade com o decorrer do
tempo. Assim que forem replicáveis e consistentes, os achados
neurobiológicos poderão ser acrescidos às definições clínicas de estágios
(assim como nos estágios IIa, b e c do câncer de colo), bem como
examinados quanto a implicações de tratamento e relações prognósticas.
De forma semelhante, no estágio relativamente tardio VII (resistência ao
tratamento), a presença de subcategorias precisas do grau de resistência ao
tratamento com lítio, anticonvulsivantes estabilizadores do humor,
antipsicóticos atípicos, estimulação magnética transcraniana (EMT) e
eletroconvulsoterapia, ou sua combinação, permitirá uma análise dessas
gradações na resistência ao tratamento em relação ao resultado funcional, à
cognição e à neurobiologia.
Descrever e definir estágios no transtorno bipolar também traria outros
benefícios e ajudaria na percepção pública de que a doença é potencialmente
progressiva e necessita de esforços planejados no tratamento e na prevenção.
Uma definição mais detalhada dos correlatos neurobiológicos da progressão
em estágios da doença também seria de grande ajuda para sua
desestigmatização. Esforços para uma intervenção precoce na tentativa de
prevenir ou retardar o desenvolvimento da síndrome totalmente manifesta
têm mais de uma década de estudos no caso da esquizofrenia em comparação
ao transtorno bipolar, em parte devido à definição criteriosa do estágio de
“em risco” ou prodrômico (McGorry et al., 2006).
A identificação de que aproximadamente um quarto dos adultos nos -
Estados Unidos desenvolveu doença bipolar antes dos 13 anos de idade e
cerca de dois terços, antes dos 19 anos (Perlis et al., 2004; Post et al., 2013), e
que esses inícios precoces são um fator prognóstico desfavorável, coloca
ênfase na importância de definições de estadiamento pertinentes a crianças.
Esse estadiamento pode ajudar a abreviar a longa demora até o primeiro
tratamento, o que, em si, é um fator independente de contribuição para um
resultado desfavorável na idade adulta (Post et al., 2010), além de encorajar
um estudo mais profundo da intervenção precoce com o objetivo de
desenvolver estratégias preventivas eficazes e bem-toleradas (Post et al.,
2013).
Parece prudente e útil encarar o estadiamento do transtorno bipolar em seu
contexto histórico de forma que o próprio exercício de estadiamento possa ser
visto como um processo iterativo e de evolução progressiva. Construir uma
estrutura abrangente para o estadiamento do transtorno bipolar que permita
máxima flexibilidade para incorporar novos dados e conceitos pode ser a
forma ideal de seguir adiante.
REFERÊNCIAS
Antelman SM, Eichler AJ, Black CA, et al. (1980) Interchangeability of
stress and amphetamine in sensitization. Science 207(4428):329–331.
Ballenger JC and Post RM (1978) Kindling as a model for alcohol
withdrawal syndromes. Brit J Psychiat 133:1–14.
Berk M, Brnabic A, Dodd S, et al. (2011) Does stage of illness impact
treatment response in bipolar disorder? Empirical treatment data and their
implication for the staging model and early intervention. Bipolar Disord
13(1):87–98. doi: 10.1111/j.1399–5618.2011.00889.x
Berk M, Hallam K, Malhi GS, et al. (2010) Evidence and implications for
early intervention in bipolar disorder. J Ment Health 19(2):113–126.
Birmaher B, Axelson D, Goldstein B, et al. (2009) Four-year longitudinal
course of children and adolescents with bipolar spectrum disorders: the
Course and Outcome of Bipolar Youth (COBY) study. Am J Psychiat
166(7):795–804.
Davanzo PA, Krah N, Kleiner J, et al. (1999) Nimodipine treatment of an
adolescente with ultradian cycling bipolar affective illness. J Child Adoles
Psychopharmacol 9(1):51–61.
Dienes KA, Hammen C, Henry RM, et al. (2006) The stress sensitization
hypothesis: understanding the course of bipolar disorder. J Affect Disorders
95(1–3):43–49.
Dunner DL, Murphy D, Stallone F, et al. (1979) Episode frequency prior to
lithium treatment in bipolar manic-depressive patients. Compr Psychiat
20(6):511–515.
Geller B, Williams M, Zimerman B, et al. (1998) Prepubertal and early
adolescente bipolarity differentiate from ADHD by manic symptoms,
grandiose delusions, ultra-rapid or ultradian cycling. J Affect Disorders
51(2):81–91.
Kalivas PW and Stewart J (1991) Dopamine transmission in the initiation and
expression. of drug- and stress-induced sensitization of motor activity. Brain
Res Ver 16(3):223–244.
Kapczinski F, Dias VV, Kauer-Sant’Anna M, et al. (2009) Clinical
implications of a staging model for bipolar disorders. Expert Rev Neurother
9(7):957–966. doi: 10.1586/ern.09.31
Kauer-Sant’Anna M, Kapczinski F, Andreazza AC, et al. (2009) Brain-
derived neurotrophic factor and inflammatory markers in patients with early-
vs. late-stage bipolar disorder. Int J Neuropsychoph 12(4):447–458. doi:
10.1017/S1461145708009310
Kendler KS, Thornton LM, and Gardner CO (2000) Stressful life events and
previous episodes in the etiology of major depression in women: an
evaluation of the ‘kindling’hypothesis. Am J Psychiat 157(8):1243–1251.
Kendler KS, Thornton LM, and Gardner CO (2001) Genetic risk, number of
previous depressive episodes, and stressful life events in predicting onset of
major depression. Am J Psychiat 158(4):582–586.
Kessing LV, Andersen PK, and Mortensen PB (1998) Predictors of
recurrence in affective disorder. A case register study. J Affect Disorders
49(2):101–108.
Kraepelin E (1921) Manic-depressive Illness and Paranoia. Edinburgh: ES
Livingstone.
Kramlinger KG and Post RM (1996) Ultra-rapid and ultradian cycling in
bipolar affective illness. Brit J Psychiat 168(3):314–323.
Kupka RW, Luckenbaugh DA, Post RM, et al. (2005) Comparison of rapid-
cycling and non-rapid-cycling bipolar disorder based on prospective mood
ratings in 539 outpatients. Am J Psychiat 162(7):1273–1280.
McGorry PD, Hickie IB, Yung AR, et al. (2006) Clinical staging of
psychiatric disorders: a heuristic framework for choosing earlier, safer and
more effective interventions. Aust NZ J Psychiat 40(8):616–622.
Pazzaglia PJ, Post RM, Ketter TA, et al. (1993) Preliminary controlled trial of
nimodipine in ultra-rapid cycling affective dysregulation. Psychiat Res
49(3):257–272.
Perlis RH, Miyahara S, Marangell LB, et al. (2004) Long-term implications
of early onset in bipolar disorder: data from the first 1000 participants in the
systematic treatment enhancement program for bipolar disorder (STEP-BD).
Biol Psychiat 55(9):875–881.
Post RM (1992) Transduction of psychosocial stress into the neurobiology of
recurrent affective disorder. Am J Psychiat 149(8):999–1010.
Post RM (2007) Kindling and sensitization as models for affective episode
recurrence, cyclicity, and tolerance phenomena. Neurosci Biobehav R
31(6):858–873. doi: 10.1016/j.neubiorev.2007.04.003
Post RM (2010) Mechanisms of illness progression in the recurrent affective
disorders. Neurotoxicol Res 18(3–4):256–271.
Post RM, Chang K, and Frye MA (2013) Paradigm shift: preliminary clinical
categorization of ultrahigh risk for childhood bipolar disorder to facilitate
studies on prevention. J Clin Psychiat 74(2):167–169.
Post RM, Fleming J, and Kapczinski F (2012) Neurobiological correlates of
illness progression in the recurrent affective disorders. J Psychiatr Res
46(5):561–573.
Post RM and Leverich GS (2008) Treatment of Bipolar Illness: A Casebook
for Clinicians and Patients. New York: W.W. Norton and Company.
Post RM, Leverich GS, Kupka RW, et al. (2010) Early-onset bipolar disorder
and treatment delay are risk factors for poor outcome in adulthood. J Clin
Psychiat 71(7):864–872.
Post RM and Miklowitz D (2010) The role of stress in the onset, course, and
progression of bipolar illness and its comorbidities: implications for
therapeutics. In: Miklowitz D and Cicchetti D, eds. Bipolar Disorder: A
Developmental Psychopathology Approach. New York: Guilford Press, pp.
370–416.
Post RM, Weiss SR, andPert A (1987) The role of context and conditioning
in behavioral sensitization to cocaine. Psychopharmacol Bull 23(3):425–429.
Scott J, Leboyer M, Hickie I, et al. (2013) Clinical staging in psychiatry: a
crosscutting model of diagnosis with heuristic and practical value. Br J
Psychiatry 202(4):243–245.
Slavich GM, Monroe SM, and Gotlib IH (2011) Early parental loss and
depression history: associations with recent life stress in major depressive
disorder. J Psychiatr Res 45(9):1146–1152.
Vogelstein B, Papadopoulos N, Velculescu VE, et al. (2013) Cancer genome
landscapes. Science 339(6127):1546–1558.
SISTEMAS DE ESTADIAMENTO
DO TRANSTORNO BIPOLAR
Ralph W. Kupka
Manon H. J. Hillegers
Jan Scott
INTRODUÇÃO
Neste capítulo, analisamos alguns dos sistemas de estadiamento empregados
em medicina e destacamos a forma como esses modelos estão sendo
gradativamente introduzidos na psiquiatria de forma geral. Passamos, então, a
nos concentrar nos sistemas de estadiamento que foram descritos
especificamente para uso no transtorno bipolar e resumimos algumas das
premissas básicas do modelo de estadiamento. A fim de estabelecer o
cenário, fornecemos um breve panorama das características básicas e dos
sistemas atuais de classificação utilizados para os transtornos bipolares.
O transtorno bipolar é um transtorno do humor grave e crônico que se
caracteriza por episódios recorrentes de mania, hipomania e depressão,
intercalados por intervalos de eutimia de duração mais curta (dias a semanas)
ou longa (meses a anos) (Fig. 2.1). Estima-se que a prevalência do transtorno
bipolar seja de 2,4% da população mundial (Merikangas et al., 2011), estando
entre as 10 doenças mais onerosas em todo o mundo (OMS, 2001).
FIGURA 2.1 Padrões heterogêneos de curso longitudinal da doença e diversos
graus de resistência ao tratamento em quatro pacientes ambulatoriais com
transtorno bipolar tipo I que foram tratados; episódios
maníacos/hipomaníacos aparecem acima da linha de base; episódios
depressivos, abaixo da linha de base (exemplos de Registros de Vida
prospectivos com pontuação diária da Stanley Foundation Bipolar Network,
dados coletados a partir de Post et al., 2003; Kupka et al., 2005).
No Manual diagnóstico e estatístico de transtornos mentais, 5ª edição
(DSM-5) (APA, 2013), o transtorno bipolar e os transtornos relacionados são
deliberadamente colocados entre os transtornos do espectro da esquizofrenia
e os transtornos depressivos em reconhecimento a seu local como elo entre
essas classes diagnósticas em termos de sintomatologia compartilhada,
história familiar e suscetibilidade genética. No sistema do DSM, o transtorno
bipolar tipo I corresponde às descrições clássicas de doença maníaco-
depressiva com a ocorrência durante a vida de episódios maníacos e
depressivos que satisfazem todos os critérios sindrômicos, com ou sem
características psicóticas. O transtorno bipolar tipo II exige a ocorrência
durante a vida de pelo menos um episódio depressivo maior e de pelo menos
um episódio hipomaníaco, mas sem episódios sindrômicos de mania. No
transtorno ciclotímico, há vários episódios subsindrômicos de mania e
depressão, sendo que nenhum deles satisfaz os critérios formais para um
episódio maníaco, hipomaníaco ou depressivo. Além dessas síndromes
descritas de forma mais específica, diversas outras subcategorias são
definidas e, tomadas em conjunto, todas essas apresentações são referidas
como o espectro bipolar (Tab. 2.1).
TABELA 2.1
Classificação do DSM-5 de transtorno bipolar e transtornos relacionados
(dados da APA, 2013)
Código Definição Episódio Especificador
(com...)
296.xx Transtorno bipolar tipo
I
Maníaco
Hipomaníaco
Depressivo
Não especificado
Sintomas ansiosos
Características mistas
Ciclagem rápida
Características
melancólicas
Características
atípicas
Características
psicóticas
Catatonia
Início no periparto
Padrão sazonal
296.89 Transtorno bipolar tipo
II
Hipomaníaco
Depressivo
Como no transtorno
bipolar tipo I
301.13 Transtorno ciclotímico n/a Sintomas ansiosos
296.89 Outro transtorno bipolar
e transtorno relacionado
especificado
n/a n/a
296.80 Transtorno bipolar e
transtorno relacionado
não especificado
n/a n/a
293.83 Transtorno bipolar e
transtorno relacionado
devido à outra condição
médica
n/a Características
maníacas
Episódio tipo maníaco
ou hipomaníaco
Características mistas
___.__ Transtorno bipolar e
transtorno relacionado
induzido por
substância/medicamento
Início durante a
intoxicação
Início durante a
abstinência
n/a = não aplicável
O transtorno bipolar em geral fica evidente durante a adolescência e no
início da idade adulta (Goodwin e Jamison, 2007). Os critérios diagnósticos
do DSM-5 são aplicáveis a adolescentes e adultos, mas em alguns países
também são aplicados a crianças. O debate sobre a validade do diagnóstico de
mania em crianças, contudo, já dura mais de meio século (Carlson e
Glovinsky, 2009). Entre 1994 e 2003, nos Estados Unidos, a prevalência do
diagnóstico de transtorno bipolar pediátrico em clínicas ambulatoriais
aumentou 40 vezes (Moreno et al., 2007). Possíveis explicações para esse
fato incluem parcialidade na amostragem (p. ex., mais filhos de pais bipolares
são levados para avaliações clínicas), mudanças na conceitualização do
transtorno (p. ex., a introdução de transtorno bipolar “juvenil” ou
“pediátrico”) e a aplicação inadequada do diagnóstico de transtorno bipolar
(p. ex., para crianças pequenas com períodos breves de hiperatividade e
expressão de ideias grandiosas ou irritabilidade crônica). Uma questão
principal era se as crianças e os adolescentes com irritabilidade grave, não
episódica, e com sintomas de transtorno de déficit de atenção/hiperatividade
(TDAH) deviam ser considerados como apresentando um diagnóstico de
transtorno bipolar. Estudos longitudinais demonstraram que essas crianças e
adolescentes com irritabilidade grave, não episódica, são diferentes daqueles
com transtorno bipolar no que se refere a curso, história familiar e tarefas de
desempenho associadas à patologia, e não são significativamente mais
propensos do que casos de “grupo de controle” a manifestar transtornos
bipolares na idade adulta (Brotman et al., 2006; Birmaher et al., 2012).
Consequentemente, o diagnóstico de transtorno bipolar deve ser reservado
para crianças e adolescentes que têm história de um ou mais episódios
distintos de mania ou hipomania que satisfazem totalmente os critérios do
DSM-5 – ou seja, o diagnóstico deve ser estabelecido com base em uma
avaliação longitudinal, em vez de uma avaliação transversal. Essa premissa é
importante, pois foi demonstrado que um suposto fenótipo precoce para
transtorno bipolar (desregulação grave do humor) antecipa depressão
unipolar, mas não transtorno bipolar. Com a finalidade de reduzir a confusão
entre desregulação grave do humor e irritabilidade não episódica com
transtorno bipolar sem outra especificação (SOE) ou espectro bipolar, uma
nova categoria diagnóstica foi incluída no DSM-5: transtorno disruptivo da
desregulação do humor. Contudo, esse tipo de abordagem evidencia as
dificuldades existentes no sistema de classificação atual – ou seja, confere
ênfase exagerada em confiabilidade. Atualmente, esse “novo” diagnóstico-
não tem respaldo de estudos empíricos para o transtorno proposto no DSM-5,
e a utilidade diagnóstica nas populações clínicas ainda é incerta (Axelson et
al., 2012; Copeland et al., 2013).
Em meio ao grupo de pacientes diagnosticados com transtorno bipolar, há
uma grande variedade de apresentações clínicas, histórias de doenças e
tratamentos anteriores, respostas a tratamento e graus de sintomas residuais
com prejuízo cognitivo ou funcional. Além disso, os pacientes podem ou não
apresentar história familiar de transtornos do humor, biografia pessoal
complicada por eventos de vida traumáticos, transtorno de ansiedade,
transtorno de abuso de substância ou transtorno da personalidade
comórbidos. Ainda assim, a prática de tratamento, as diretrizes de tratamento
e os experimentosclínicos tendem a desconsiderar essa heterogeneidade e a
reunir os pacientes sob o diagnóstico compartilhado de transtorno bipolar
apenas para que sejam diferenciados em subcategorias amplas como
transtorno bipolar tipo I, transtorno bipolar tipo II ou transtorno bipolar SOE.
Embora as síndromes clínicas transversais de mania, hipomania e depressão
possam apresentar semelhanças entre pacientes, é na progressão longitudinal
da doença que as diferenças individuais se tornam aparentes. Portanto, não
causa surpresa que a resposta ao tratamento e o resultado variem
consideravelmente dentro de um grupo de pacientes bipolares, seja em um
programa de tratamento ambulatorial, seja em um experimento clínico
formal. Em uma época na qual a intervenção desde cedo e o tratamento
personalizado se tornam questões de interesse crescente, o estadiamento
clínico de transtornos psiquiátricos é uma abordagem que lida com diferenças
individuais referentes à progressão da doença, além de complementar a
classificação tradicional.
ESTADIAMENTO NA MEDICINA E NA
PSIQUIATRIA
O exemplo prototípico de sistemas de estadiamento na medicina é o sistema
TNM em oncologia. Esse esquema de classificação, cujo propósito era
abranger todos os aspectos do câncer em termos de tumor primário (T),
linfonodos regionais (N) e metástase distante (M), foi introduzido pela
primeira vez pela International Union Against Cancer (UICC), em 1958, para
uso mundial. Acrescentaram-se números para indicar o tamanho e o grau de
envolvimento do tumor; por exemplo, 0 indica indetectável; e 1, 2, 3 e 4, um
aumento progressivo em tamanho ou envolvimento. Assim, um tumor pode
ser descrito como T1, N2, M0. O sistema TNM de estadiamento é um
“modelo de compartimentos”; os fatores prognósticos do TNM são utilizados
para criar uma separação mutuamente excludente e precisa dos pacientes, de
forma que cada paciente se encontra em um compartimento específico, e
esses compartimentos são agrupados em compartimentos maiores chamados
de estágios ou estádios (Burke e Henson, 1993). Os estágios começam em 0
(carcinoma in situ), passam por I, II e III (que indicam doença
progressivamente extensa com maior tamanho do tumor e/ou difusão do
câncer, além do órgão onde se desenvolveu inicialmente, para linfonodos
e/ou tecidos ou órgãos próximos adjacentes à localização do tumor primário)
até o estágio IV (que indica que o câncer se espalhou para tecidos ou órgãos
distantes). A utilidade do sistema resulta de sua capacidade de ordenar os
pacientes em uma probabilidade decrescente de sobrevivência. Ele pode ser
utilizado para selecionar pacientes para terapia e para fornecer uma
estimativa de prognóstico ao paciente. O sistema TNM é adaptado para
diversos tipos de tumores sólidos, mas não se aplica a todas as formas de
câncer.
Na área da cardiologia, um sistema de estadiamento utilizado pelo
American College of Cardiology/American Heart Association para gradação
de insuficiência cardíaca é definido por quatro estágios (Hunt et al., 2009),
são eles: estágio A (alto risco de insuficiência cardíaca, mas sem doença
cardíaca estrutural nem sintomas de insuficiência cardíaca); estágio B
(doença cardíaca estrutural, mas sem sintomas de insuficiência cardíaca);
estágio C (doença cardíaca estrutural e sintomas de insuficiência cardíaca); e
estágio D (insuficiência cardíaca refratária que exige intervenções
especializadas). Sistemas de estadiamento são utilizados em diversas outras
áreas da medicina, como reumatologia, neurologia, endocrinologia e
nefrologia.
Sistemas de estadiamento em psiquiatria são dificultados pelo fato de que
a fisiopatologia da doença psiquiátrica ainda é, em grande parte,
desconhecida, e a identificação de marcadores estruturais ou neurobiológicos
atualmente está engatinhando. Os transtornos são definidos por sua
sintomatologia clínica e, em menor grau, por seu curso clínico longitudinal.
Além disso, há uma sobreposição considerável entre a fenomenologia de
diversas categorias diagnósticas. Mesmo assim, há necessidade de identificar
a tempo, de aplicar tratamentos eficazes e de estabelecer um prognóstico
razoavelmente confiável. Neste capítulo, abordamos a forma como o
estadiamento complementa as abordagens diagnósticas tradicionais aos
transtornos bipolares. Atribuem-se a Fava e Kellner (1993) as primeiras
tentativas de criar modelos de estadiamento para a psiquiatria. Suas primeiras
propostas incluíram esboços para a esquizofrenia, a depressão, o transtorno
bipolar e o transtorno de pânico. No artigo original, eles descrevem um
modelo de estadiamento de mania com quatro fases: (1) prodrômico, ou seja,
aumento de autoconfiança, energia e humor elevado; (2) hipomania; (3)
episódio maníaco sem características psicóticas; e (4) episódio maníaco com
características psicóticas. Seu modelo de mania se restringia a um único
episódio maníaco e, portanto, não se referia ao transtorno bipolar, muito
menos a seu curso longitudinal. Recentemente, Cosci e Fava (2013)
revisaram a literatura sobre estadiamento em vários transtornos mentais e
produziram um gabarito com os seguintes estágios: (1) fase prodrômica, (2)
manifestações agudas, (3) fase residual e (4) transtorno recorrente ou crônico.
Os críticos dessa abordagem destacam que o modelo não incorpora a fase
“em risco”, que é típica dos modelos médicos (Hickie et al., 2013; Scott et
al., 2013). Conforme o resumo apresentado na Tabela 2.2, outros
pesquisadores, especialmente McGorry e colaboradores (2006, 2010),
propuseram um modelo para psicose e transtornos graves do humor que vai
desde um estágio assintomático em risco (estágio 0) até uma doença grave e
persistente (estágio 4). Esses autores têm uma abordagem mais
transdiagnóstica ao estadiamento, ao contrário da abordagem específica para
o transtorno assumida neste capítulo.
TABELA 2.2
Modelo de estadiamento “combinado” ou transdiagnóstico proposto
para transtornos psicóticos e transtornos do humor graves (dados de
Scott et al., 2013; McGorry et al., 2006, 2010)
Estágio Definição de estágio (psicose ou transtorno do humor grave)
0 Risco aumentado de transtorno psicótico ou transtorno do humor grave.
Atualmente sem sintomas.
Ia Sintomas leves ou não específicos (incluindo déficits neurocognitivos
sutis) de psicose ou transtorno do humor grave. Leve alteração ou
declínio funcional.
Ib Risco ultraelevado: sintomas moderados, mas sublimítrofes, com
alterações neurocognitivas e declínio funcional tendendo para
constituição de um “caso” (GAFinício da idade adulta, o processo de doença pode
interferir de forma significativa no desenvolvimento educacional, vocacional
e interpessoal. Há evidências de que episódios repetidos de mania
(especialmente quando acompanhados por características psicóticas) podem
conduzir a um declínio neurocognitivo e, com os efeitos debilitantes dos
sintomas subsindrômicos interepisódios, supõe-se que os indivíduos
desenvolvam cicatrizes tanto neurobiológicas quanto
emocionais/psicossociais. Essas evidências de declínio no funcionamento
psicobiossocial destacam a necessidade de intervenção (o mais) cedo
(possível) e, portanto, a identificação de fatores de risco, de sintomas
prodrômicos, além de um diagnóstico eficaz de episódios da doença em seu
início. Modelos de estadiamento, portanto, geralmente começam antes que a
doença se manifeste. Atualmente, dois modelos de estadiamento
complementares “específicos para bipolaridade” foram descritos: um deles
está voltado sobretudo para episódios da doença (Berk et al., 2007), e o outro
está voltado sobretudo para o funcionamento entre episódios (Kapczinski et
al., 2009a) (Tab. 2.3). Outros pesquisadores (p. ex., McNamara et al., 2010)
propuseram modelos semelhantes, mas nos debruçamos, neste capítulo, sobre
os dois sistemas originais publicados.
TABELA 2.3
Comparação dos modelos de estadiamento complementares do
transtorno bipolar conforme dados de Berk e colaboradores (2007) com
ênfase na recorrência de episódios e de Kapczinski e colaboradores
(2009a) com ênfase no funcionamento interepisódico;o momento e a
numeração dos estágios não correspondem totalmente devido a enfoques
diferentes
Estágio Modelo de
estadiamento de Berk e
colaboradores
Estágio Modelo de estadiamento de
Kapczinski e colaboradores
0 Risco aumentado de
transtorno bipolar
Latente Risco aumentado de transtorno
bipolar
1a Sintomas leves ou não
específicos do transtorno
do humor
Sintomas de humor ou ansiedade
sem critérios que ultrapassem o
limiar do transtorno bipolar
1b Características
prodrômicas: risco
ultraelevado
2 Primeiro episódio de
humor acima do limiar
1 Períodos definidos de eutimia sem
sintomas psiquiátricos manifestos
3a Recorrência de sintomas
do humor abaixo do
limiar
3b Primeira recaída limiar 2 Sintomas em períodos
interepisódios relacionados a
comorbidades
3c Recaídas múltiplas 3 Prejuízo acentuado na cognição e
no funcionamento
4 Doença persistente sem
remissão
4 Incapacidade de viver de forma
autônoma devido ao prejuízo
cognitivo e funcional
O modelo de estadiamento de Berk e colaboradores
O modelo de estadiamento do transtorno bipolar conforme a proposta de Berk
e colaboradores (2007) se baseia no modelo de McGorry descrito
anteriormente (Tab. 2.3 e Fig. 2.2). A progressão da doença é definida
principalmente pela ocorrência, remissão e recorrência de episódios de
humor.
FIGURA 2.2 Representação gráfica do modelo de estadiamento do transtorno
bipolar conforme proposto por Berk e colaboradores (2007).
Mania/hipomania acima da linha de base, depressão abaixo da linha de base.
O primeiro episódio pode ser de depressão ou (hipo)mania, ou bifásico, mas
o transtorno bipolar pode ser diagnosticado apenas depois de um episódio
(hipo)maníaco (ver texto).
Reimpressa de Bipolar Disorders, 9: Berk et al., Setting the stage: from
prodrome to treatment resistance in bipolar disorder, pp. 671-8, Direitos
reservados (2007), com permissão de John Wiley & Sons Ltd.
Pessoas em risco (estágio 0) são principalmente aquelas com história
familiar de transtorno bipolar. Contudo, na prática, o clínico também
reconhece a contribuição de fatores de risco psicossociais adicionais,
incluindo abuso físico ou sexual durante a infância, morte de um parente
próximo e abuso de substância. Durante os estágios prodrômicos (1a e 1b),
ocorrem sintomas leves e não específicos, como labilidade do humor,
ansiedade, perturbações no sono, irritabilidade, agressividade e hiperatividade
(Reichart et al., 2005; Skjelstad et al., 2010). Sintomas não específicos
podem evoluir para transtorno do humor subsindrômico (distimia ou
ciclotimia) como sinal de risco ultraelevado ou podem se resolver sem
avanço na progressão (Hickie et al., 2013). O estágio 2 é definido pela
ocorrência do primeiro episódio de humor que satisfaz os critérios
diagnósticos tradicionais. Caso seja um episódio nitidamente maníaco, o
diagnóstico formal de transtorno bipolar é estabelecido. Contudo, o primeiro
episódio de mania pode se apresentar com características psicóticas
significativas, e o diagnóstico diferencial entre psicose afetiva e não afetiva
pode ser difícil. No caso de primeiro episódio hipomaníaco, ele pode não ser
reconhecido como um estado patológico. Na maioria dos indivíduos, o
transtorno bipolar inicia com um episódio depressivo. A avaliação
retrospectiva do primeiro episódio em 495 pacientes com transtorno bipolar
tipo I ou tipo II revelou que, em mais da metade dos pacientes, a depressão
antecedeu a (hipo)mania, frequentemente, em vários anos (Kupka et al.,
2005) (Fig. 2.3).
FIGURA 2.3 Idade de início em 495 pacientes com transtorno bipolar tipo I ou
tipo II, conforme avaliação retrospectiva na Stanley Foundation Bipolar
Network. Em pacientes com depressão como primeiro episódio, um
diagnóstico definitivo de transtorno bipolar será retardado (dados de Kupka
et al., 2005).
Avaliações prospectivas de filhos de pais bipolares demonstram que, em
praticamente todos os pacientes, um episódio depressivo antecede a
ocorrência do primeiro episódio hipomaníaco ou maníaco em anos (Hillegers
et al., 2005; Duffy et al., 2010; Mesman et al., 2013). Em todos esses casos,
um diagnóstico de transtorno depressivo é estabelecido, o qual pode ou não
evoluir para transtorno bipolar dependendo da incidência posterior de
(hipo)mania. Em caso positivo, a idade de início do transtorno bipolar é,
tecnicamente, a idade do primeiro episódio depressivo. Os pacientes
frequentemente têm de 2 a 4 depressões antes de um episódio (hipo)maníaco.
Esse curso clínico demonstra as inadequações dos sistemas atuais, visto que o
indivíduo será inicialmente diagnosticado com depressão recorrente em vez
de transtorno bipolar. Ele também mostra que o sistema de “estadiamento” é
imperfeito, uma vez que, em um sistema de estadiamento para depressão, o
paciente será colocado no estágio 3, enquanto em um sistema de transtorno
bipolar, ele será colocado no estágio 2 (essa questão é abordada em outra
seção deste livro).
Portanto, de um ponto de vista prospectivo, há limitações ao modelo de
Berk e colaboradores, especialmente quando a identificação e a intervenção
precoces são destinadas ao transtorno bipolar, e não aos transtornos do humor
em geral. A ocorrência de um ou mais episódios depressivos em um jovem
em risco de transtorno bipolar (i.e., que se encontra no estágio 0 ou 1a/b)
deve, portanto, ser vista com mais cautela. Caso o transtorno bipolar seja um
resultado potencial em longo prazo, um dos dilemas clínicos pode ser o
momento em que se deve iniciar o tratamento profilático de longo prazo.
Quando os sintomas de humor ou episódios de humor ocorrem novamente,
o paciente adentra no estágio 3. Estudos longitudinais fornecem fortes
evidências de que o transtorno bipolar tem um curso recorrente na maioria
dos casos (Goodwin e Jamison, 2007). Pacientes ambulatoriais com
transtorno bipolar que receberam acompanhamento prospectivo em estudos
naturalistas passaram, em média, metade do tempo sintomáticos, apesar do
tratamento (Judd et al., 2002, 2003; Kupka et al., 2007). A depressão
subsindrômica constitui um fator de risco para recorrência de qualquer tipo
de episódio do transtorno bipolar. Sintomas depressivos residuais também
podem explicar o grau considerável de prejuízo funcional em pacientes nos
estágios 3 e 4.
No estágio 4, os sintomas se tornam crônicos, frequentemente
manifestados na forma de depressão persistente ou ciclagem rápida (Fig. 2.1).
Post e colaboradores (2003) relataram que aproximadamente 25% dos
pacientes bipolares em uma coorte