Sinalização Celular: Moléculas e Receptores

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Sinalização Citoplasmática
Princípio Geral
Seres unicelulares influenciam a vida de outro. Ex: leveduras
Existem vários tipos de moléculas sinalizadoras: pequenos peptídeos, nucleotídeos, esteróides, retinóides, derivados de a. graxos
Moléculas podem se secretadas por exocitose ou difusão pela membrana
Moléculas de Sinalização são reconhecidas por receptores nas células alvo.
Célula alvo responde por receptores
De membrana
intracelulares
Concentração baixa e alta afinidade
Tipos de sinalização
Paracrina
Sináptica
Sinalização rápida
Concentração alta
Endocrina
Sinalização mais lenta
Concentração baixa
Autócrina: coordena grupo de células idênticas
Desenvolvimento
Eicosanóides: contração muscular, agregação de plaquetas
Junções abertas 
Pequenos mediadores intracelulares: Ca2+ e AMP cíclico 
Cada célula esta programada para responder a combinações de moléculas de sinalização
Diferentes células podem responder diferentemente ao mesmo sinal
Oxido nítrico
Acetilcolina relaxa o músculo liso por liberar NO pelo endotélio dos vasos
Macrófago e neutrófilos tb liberam NO
Deaminação do aa argenina pela NO sintetase
Ativa a guamilil ciclase que produz GMP cíclico
Tempo de meia vida pequeno: rapidamente degradado pela fosfodiesterase
Hormônios esteróides, tireoidianos, retinóicos e vitamina D se ligam a receptores intracelulares
São pequenas moléculas hidrofóbicas
Passam pela membrana 
Superfamília da receptores intracelulares
Complexo inibidor com Hsp90
Hormônios esteróides: cortisol, hormônios sexuais, vitamina D são feitos a partir de colesterol
3 classes de proteínas receptoras:
Ligados a canis de íons
Ligados a proteína-G
Ligados a enzimas
Receptores ativados disparam adição de grupos fosfato a cadeia de proteínas intracelulares
Proteínas que se tornam fosforiladas por quinases
Proteínas que se ligam a GTP
As cascatas de fosforilação são mediadas por 2 tipos principais de proteína quinase
Serina/treonina quinase 
Tirosina quinase
A resposta de alguma ação da célula é dada pelo conjunto de sinalização que ela recebe: proliferação, viver ou morrer...
Sinalização via receptores de superfície ligados a proteína G
Receptores ligados a proteína G compõem a maior família de receptores
Várias moléculas: hormônios, neurotransmissores e mediadores locais
Uma mesma molécula pode ativar diversos receptores: ex. serotonina (15)
Todos os receptores ligados a proteína G são similares: cadeia simples de peptídeos que transpassa 7 vezes pela membrana
Proteínas triméricas ligadas a GTP: 
GTP ativada
GDT inativada
Alteram a concentração de outras pequenas moléculas de sinalização (segundo mensageiro)
Segundo mensageiro:
AMP cíclico
Ca++
AMP cíclico
Adenilato ciclase: a mais alterada
Fosfodiesterase AMP cíclico
Proteína G é desarranjada quando ativada
Proteína G inibitória: inibe adenilato ciclase para diminuir AMP cíclico
Proteína quinase dependente de AMP cíclico: quinase A: transfere P do ATP para serina/treonina
Fosafatase serina/treonina reverte rapidamente o efeito da quinase A
Ca ++ sinalizador intracelular
Níveis de Ca++ citosólico baixo
Bomba de Ca++ na membrana citoplasmática: 2 tipos
Bomba de Ca++ no RE
Ca++ funciona como um mensageiro ubíquo
Ativação elétrica: influxo de Ca++ na terminação nervosa e liberação de neurotransmissor
Moléculas de sinalização extracelular, liberação de Ca++ do RE por outro mensageiro: inositol Trifosfato
Fosfatidilinositol:
Fosfatidilinositol fosfato
Fosfatidilinositol difosfato
Fosfolipase C-
Inositol trifosfato: liberação de Ca++ do RE
Diacilglicerol
Pode ser clivado em ácido aracdônico, que pode ser um mensageiro ou sintetizar eicosanóides
Ativa proteína quinase C (PKC)
Calmodulina é uma proteína Ca++ dependente que é ativada com o aumento de concentração de Ca++
Proteína quinase dependentes de Ca-calmodulina (CaM-kinase)
Interação entre AMP cíclico e Ca++
Os dois se influenciam
Sinais extracelulares são amplificados por uso de mediadores intracelulares e cascatas enzimáticas
Sinalização via receptores de superfície ligados a enzima
São proteínas do tipo transmembrana que possui atividade enzimática ou esta associada a uma enzima
5 classes:
Guanilil ciclase
Tirosina quinase
Receptores associados a tirosina quinase
Receptores tirosina fosfatase
Receptores serina/treonina quinase
Guanilil ciclase
Peptídeo natriurético atrial
GMP cíclico que se liga e ativa proteína quinase dependente de GMP cíclico
Tirosina quinase
Receptor de EGF
Qdo ativado transfere um fosfato do ATP para si mesmo e um proteína alvo
Dimerização
autofosforilação
Resíduos de tirosina fosforilados são reconhecidos por proteínas com domínio SH2
Proteína ativada- GTPase
Fosfolipase C-
Proteína tirosina quinase não receptor semelhante a Src
Proteína Ras, pertence a superfamília Ras de GTPases monoméricas que possuí 2 subfamílias: 
Rho e Rac (citoesqueleto) 
família Rab (transporte vesicular)
Ras envolvido na proliferação e diferenciação celular
Ativada: GTP
Inativada: GDP
Proteínas reguladoras de Ras:
Proteínas ativadas GTPases (GAPs): inativa
Proteína liberadora de nucleotídeos de guanina (GNRP): ativa
Ras ativa cascata de fosforilação serina/treonina que ativa MAP quinase
Proteinoquinase com atividade mitogênica (MAP quinases)
Existem receptores que não se encaixam em nenhum descrito até agora, incluindo os de citocinas
Funcionam através de associação com tirosina quinase (Receptores associados a tirosina quinase)
As quinases são da família Src e Janus
Família Src: src, yes, fgr, fyn,lck, lynhck e blk
Família Janus: JAK 1 e 2 e Tyk2 
Alguns receptores são proteína tirosina fosfatase
Superfamilia TGF- ativa proteína Serina/treonina quinase