FARMACOLOGIA - Insulina e Hipoglicemiantes

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FARMACOLOGIA III
Insulinoterapia
INTRODUÇÃO
DIABETES MELLITUS TIPO 1
O diabetes tipo 1 (DM1) caracteriza-se basicamente
pela destruição seletiva (auto-imune) das células
beta pancreáticas com deficiência grave ou absoluta
de insulina.
Nos indivíduos com diabetes tipo 1, a terapia de
reposição com insulina é necessária para manutenção
da vida. A farmacologia da insulinoterapia no paciente
DM1 visa abranger as diferentes preparações de
insulina, suas características farmacocinéticas e
farmacodinâmicas, bem como os seus possíveis efeitos
adversos.
DIABETES MELLITUS TIPO 2
O diabetes tipo 2 (DM2) caracteriza-se por resistência
insulínica, com deficiência relativa na secreção do
hormônio.
A dieta (principalmente restrição de carboidratos) e
atividade física são parte importante do tratamento do
DM2, constituindo o que chamamos de mudança de
estilo de vida (MEV).
A farmacoterapia do DM2 aborda antidiabéticos
orais e injetáveis, sua farmacocinética e
farmacodinâmica, bem como a avaliação clínica para a
indicação de cada fármaco deste grupo.
PÂNCREAS
O pâncreas é formado por duas porções:
Porção exócrina: formada pelos ácinos, que secretam
suco digestivo no duodeno
Porção endócrina: formada pelas ilhotas pancreáticas,
constituída por diversos tipos celulares, entre eles:
● Célula β (65%): produz insulina, um hormônio
HIPOglicemiante, que sinaliza os tecidos alvos para
os transportadores de glicose (GLUT), que carreiam
glicose para o interior de células
insulinodependentes;
● Célula α (20%): produz glucagon, hormônio
HIPERglicemiante, que estimula a quebra de
glicogênio hepático para obtenção de glicose nos
momentos de jejum
SECREÇÃO DE INSULINA
Existem diversos fatores que alteram a secreção de
insulina, seja estimulando-a ou inibindo-a.
FATORES QUE
ESTIMULAM SECREÇÃO
DE INSULINA
FATORES QUE INIBEM
SECREÇÃO DE INSULINA
Hiperglicemia (principal)
Aminoácidos
Ácidos graxos de cadeia
longa
Hormônios gastrointestinais
(incretinas)
Sulfoniluréias
Alfa adrenérgicos
Estresse
Diuréticos
Beta bloqueadores
INCRETINAS
Ao se alimentar, as células L do trato gastrointestinal
liberam as incretinas, também chamadas de hormônios
gastrointestinais: GLP1 e GIP.
Estas incretinas vão no pâncreas, encontram
receptores nas células beta e os ativam, fazendo com
que a célula secrete insulina. Simultaneamente, as
incretinas ativam receptores nas células alfa
pancreáticas, reduzindo a liberação de glucagon.
Estes hormônios têm meia vida curta (1 a 3 minutos),
pois a enzima DPP-4 os degrada rapidamente.
➔ São chamados de incretinas pois eles incrementam a
secreção de insulina.
➔ Pacientes diabéticos têm deficiência das incretinas.
SISTEMA NERVOSO AUTÔNOMO SIMPÁTICO
O pâncreas possui inervação do sistema nervoso
autônomo, e o mais relevante é a inervação simpática.
Há um receptor alfa 2, que toda vez que é ativado,
reduz a secreção de insulina.
E há um receptor beta 2, que toda vez que é ativado,
aumenta a secreção de insulina.
➔ Betabloqueador (ex: propranolol) pode piorar o perfil
glicêmico, pois ao bloquear o receptor beta2 na
célula pancreática, reduz a secreção de insulina.
Mesmo com essa ação, não é contraindicação usar
betabloqueador em pacientes diabéticos.
➔ Medicamentos alfa-adrenérgicos podem piorar o
perfil glicêmico pois ao ligar ao receptor alfa2, reduz
a secreção de insulina.
ESTRESSE
Em situações de estresse (cirurgias, sepse,
politraumas), há liberação de um hormônio
contrarregulador, o qual realiza estimulação simpática
por meio da noradrenalina, a qual ativa o receptor alfa 2,
reduzindo a secreção de insulina.
DIURÉTICOS
Diuréticos tiazídicos e de alça são depletores de
potássio, assim, fazem com que as células beta
pancreáticas percam potássio, Assim, não haverá
despolarização da membrana e abertura dos canais de
Ca2+, reduzindo a secreção de insulina.
➔ Mesmo com esse efeito, diuréticos não são
contraindicados em pacientes diabéticos.
Sulfoniluréia: grupo de antidiabéticos orais que inibem canais
de potássio,aumentando a secreção de insulina.
Greicielle Ramos
FISIOLOGIA DA SECREÇÃO DE INSULINA
O principal estímulo para a secreção de insulina é o
aumento da glicemia (hiperglicemia).
A glicose é transportada para dentro da célula beta
pancreática via GLUT, e é metabolizada por algumas
enzimas, gerando ATP.
O aumento dos níveis de ATP inibe os canais de
potássio (K+) da membrana, aumentando o potássio
intracelular e levando à despolarização da membrana.
Isso abre canais de cálcio, aumentando o cálcio
intracelular, o cálcio contrai o sistema de microtúbulos
provocando exocitose e liberação de insulina na
circulação sanguínea.
MECANISMO DE AÇÃO
A insulina ativa o receptor tipo tirosinocinase nos
tecidos alvos: músculo, tecido adiposo e fígado.
Ela liga na face externa do receptor, mudando a
conformação do mesmo, causando sua fosforilação e
gerando substrato intermediário que ativa proteínas
intracelulares e vias que geram o efeito final:
translocação dos receptores GLUT para a membrana
celular, possibilitando a entrada de glicose na célula.
➔ Resistência à insulina: pode ocorrer por dificuldade
de ligação ao receptor ou problema na via intrínseca.
IMPORTÂNCIA DO EXERCÍCIO FÍSICO
O exercício contribui para a perda de peso, melhorando
a sensibilidade dos tecidos à insulina (reduzindo a
resistência à insulina), e ativa vias intracelulares
aumentando a exposição de GLUT na membrana e
promovendo maior utilização da glicose,
consequentemente reduzindo os níveis de glicose
circulante.
EFEITOS FISIOFARMACOLÓGICOS DA INSULINA
Os efeitos fisiológicos ocorrem quando há liberação
endógena de insulina, e os efeitos farmacológicos
quando se está administrando insulina exógena no
paciente.
A insulina é o principal hormônio responsável pelo
metabolismo de carboidratos, proteínas e lipídeos - ela
sinaliza os tecidos para fazer anabolismo (síntese), e
simultaneamente inibe o catabolismo (quebra).
AÇÕES ANABÓLICAS
As ações anabólicas são as de síntese e
armazenamento.
A insulina estimula:
● Incorporação (armazenamento) de glicose no
músculo e no tecido adiposo
● Lipogênese (síntese de lipídeos)
● Glicogênese (síntese de glicogênio)
● Síntese de proteínas
● Incorporação de íons na célula (potássio e
fosfato)
INIBIÇÃO DE AÇÕES CATABÓLICAS
A insulina inibe as ações catabólicas, ou seja, impede
a quebra. Ela inibe os seguintes processos:
● Gliconeogênese - formação de glicose a partir de
material não glicídico
● Glicogenólise
● Lipólise
● Cetogênese - formação de corpos cetônicos
● Proteólise
No paciente diabético, há predomínio de ações
catabólicas (quebra), e redução de ações anabólicas
(síntese) - deixando de fazer reserva e está com
catabolismo acelerado.
CLASSIFICAÇÃO DAS INSULINAS (DROGA)
As insulinas utilizadas atualmente são insulinas
humanas sintéticas, tendo menos efeitos adversos que
as utilizadas antigamente (provenientes de bois e
suínos).
No tratamento de manutenção, a via de administração
é subcutânea, já na emergência é geralmente
endovenosa. Existem diversas preparações de insulina,
que são classificadas de acordo com sua cinética.
Greicielle Ramos
INSULINA DE AÇÃO ULTRA RÁPIDA
(curva rosa)
● LISPRO
● ASPARTE/ASPARTATO
ADMINISTRAÇÃO: via subcutânea, pré prandial (1 a 10
minutos antes da alimentação)
É para terapia de manutenção, e a administração é pré
prandial para controlar o pico glicêmico que ocorre após
a refeição.
➔ São preparações mais novas e, portanto, de maior
custo.
INSULINA DE AÇÃO RÁPIDA
(curva cinza)
● INSULINA REGULAR/SIMPLES)
ADMINISTRAÇÃO: via subcutânea, pré prandial (30 a
45 minutos antes da alimentação)
É para terapia de manutenção, e a administração é pré
prandial para controlar o pico glicêmico que ocorre após
a refeição.
➔ É uma preparação mais antiga, de menor custo, e
bem utilizada no Brasil.
➔ Pode ser usada via EV pois é uma solução,
diferentemente das outras preparações, que são
suspensões.
COMA HIPERGLICÊMICO OU CETOACIDOSE
(emergências diabéticas) - deve ser revertido
rapidamente com administração de insulina regularvia
endovenosa.
A insulina, neste caso, vai rapidamente inibir a
produção hepática de glicose, inibindo a glicogenólise e
gliconeogênese, mas principalmente a cetogênese,
diminuindo a produção de corpos cetônicos corrigindo a
cetoacidose apresentada pelo paciente.
INSULINA DE AÇÃO INTERMEDIÁRIA
(curva azul)
● NPH (neutra com protamina)
ADMINISTRAÇÃO: via subcutânea, 1 a 2x ao dia
(geralmente pela manhã e à noite)
É para terapia de manutenção, e o modo de
administração visa ‘imitar’ a liberação basal de insulina.
Demora mais para ser absorvida, pois a protamina é
uma proteína que retarda a absorção.
➔ Tem um custo baixo, e está disponível no SUS.
INSULINA DE AÇÃO LONGA / PROLONGADA
(curva vermelha)
● GLARGINA
ADMINISTRAÇÃO: via subcutânea, 1x ao dia.
É para terapia de manutenção, e o modo de
administração visa ‘imitar’ a liberação basal de insulina.
Este tipo de insulina não dá pico (diferente de todas as
outras), pois é absorvida e mantém o nível plasmático
efetivo sem variação (sem picos) durante todo o dia,
havendo menor risco de hipoglicemia.
➔ É uma preparação mais nova (maior custo).
ESQUEMA DE TRATAMENTO
No perfil insulínico normal (fisiológico), há um nível
basal de insulina, pois o pâncreas fica liberando uma
certa quantidade constantemente, e, a partir do
momento da alimentação, em que há uma alta carga de
carboidrato, a glicemia sobe rapidamente, provocando
um pico de liberação de insulina. Ela exerce seu
efeito, vai sendo metabolizada e eliminada, retornando
aos níveis basais.
No paciente diabético que necessita de insulina
exógena, deve-se tentar reproduzir o perfil insulínico ao
máximo perto da fisiologia (diferente para cada
paciente).
Pode-se associar 2 preparações diferentes:
● Uma para manter os níveis basais: insulina de
ação intermediária ou longa
● Uma para conter o pico glicêmico: insulina de
ação ultra rápida ou rápida - administradas no
momento pré prandial (antes de se alimentar)
Nem todo paciente vai usar uma associação: tem
paciente que tem hiperglicemia persistente pós carga
(após refeições), mas no jejum está boa. Há outro, que
mesmo no jejum, a glicemia está alta.
Os dispositivos existentes para aplicação da insulina
são: seringa, canetas (reutilizáveis, descartáveis),
bomba de infusão.
INDICAÇÕES
A insulinoterapia é indicada nos seguintes casos:
● DM tipo I
● DM tipo II
● Diabetes gestacional
● Cetoacidose diabética
● Coma hiperglicêmico
● Controle perioperatório
Greicielle Ramos
O que é mais seguro para tratar diabetes na gestação
é a insulina. Se tomava antidiabético oral, interrompe e
introduz a insulina. Uma das únicas drogas que pode ser
mantida (se a paciente já for diabética e já utilizar droga
via oral), junto com a insulina, é a metformina (usar se
não for possível usar somente insulina).
REAÇÕES ADVERSAS
HIPOGLICEMIA (principal efeito adverso, comum) -
ocorre por: dose além da necessidade, atraso de
refeição, atividade física exagerada ou não habitual.
O paciente em hipoglicemia apresenta confusão
mental e rebaixamento de consciência.
Tratamento da hipoglicemia:
● Paciente consciente e deglutindo → fornecer
qualquer alimento contendo açúcar
● Paciente inconsciente → administrar glicose via
endovenosa
ALERGIA E RESISTÊNCIA - Atualmente é difícil
ocorrer alergia, pois as preparações são com insulina
humana sintética (antigamente era proveniente do porco
e do boi). Se ocorrer, trocar a preparação.
LIPODISTROFIA - pois a insulina faz reserva no tecido
adiposo, podendo formar nódulos de gordura no tecido
adiposo subcutâneo devido à injeção repetida no mesmo
local. Por isso é importante fazer rodízio dos locais de
administração.
INDICAÇÕES DO USO DE INSULINA NO DM2
O uso de insulina é indicado no tratamento do diabetes
tipo 2 (resistente à insulina), nos seguintes casos:
● Descompensação cetótica e não cetótica
● Hiperglicemia apesar do tratamento oral
combinado
● Gravidez - insulina é o tratamento mais seguro neste
caso
● Glicemia de jejum ≥ 250 mg/dL - neste caso, a meta
de redução não consegue ser atingida somente com
o uso de drogas antidiabéticas, sendo necessário
insulinoterapia
Greicielle Ramos
FARMACOLOGIA III
Hipoglicemiantes
DIABETES TIPO 2
No diabetes tipo 2, o principal mecanismo é a
resistência periférica à insulina, devido a vários
mecanismos. Mas essa insulino-resistência a também
pode vir acompanhada de insulinodeficiencia, conforme
ocorre o declínio / exaustão das células beta
pancreáticas.
ANTIDIABÉTICOS ORAIS
SULFONILURÉIAS
MECANISMO DE AÇÃO: se ligam aos canais de
potássio na célula beta pancreática, mantendo-os
fechados e impedindo a saída de potássio;assim ocorre
despolarização, com abertura de canais de cálcio, e
conforme o cálcio adentra a célula vai provocando a
secreção de insulina.
São medicamentos considerados secretagogos, pois
estimulam a secreção de insulina.
1ª GERAÇÃO - uso está sendo abandonado, visto que
possui mais efeitos colaterais.
● CLORPROPAMIDA
2ª GERAÇÃO
● GLIBENCLAMIDA
2ª GERAÇÃO MELHORADA - dar preferência à esta
geração, pois as drogas são mais seguras e o risco de
hipoglicemia é menor
● GLICLAZIDA
● GLIMEPIRIDA
REAÇÕES ADVERSAS
Hipoglicemia - risco menor com as drogas mais novas,
e maior com as mais antigas.
Ganho de peso (até 7% do peso corporal) - não é a
melhor opção para pacientes diabéticos que já são
obesos. Provoca esse ganho por estimular a secreção
de insulina, que é um hormônio de ‘reserva’ /
anabolismo.
Intolerância ao álcool - pois tem efeito dissulfiram
(acumula acetaldeído). Recomendar ao paciente que
não beba!
CONTRAINDICAÇÕES
● Gestação - tem efeito teratogênico e provoca
hipoglicemia fetal
● Insuficiência hepática e renal - não é contraindicação
absoluta, mas tem que ter cautela (acompanhar
laboratorialmente). Pois o metabolismo da droga é
reduzido, e a droga fica mais tempo ativa, podendo
causar hipoglicemia.
○ TFGde GLUT) - tanto no tecido adiposo quanto no
músculo.
É agonista de PPAR-gama (droga que mexe com
transcrição gênica) - demora de 6 a 12 semanas para ter
efeito máximo.
Esta droga está sendo usada também para tratar
esteatose hepática (doença hepática gordurosa) e
síndrome metabólica.
AÇÕES
● Aumento da captação de glicose
● Melhora do perfil lipídico
REAÇÕES ADVERSAS
Aumento na volemia - Favorece reabsorção de sódio
nos túbulos renais, reabsorvendo água e aumentando a
volemia
Edema
Aumento de peso - Pelo aumento da captação de
glicose.
Hepatotoxicidade
CONTRAINDICAÇÕES
● Insuficiência cardíaca congestiva III e IV -
contraindicação absoluta, pois a droga aumenta a
volemia e descompensa a ICC
● Insuficiência hepática - monitorar função hepática
de 6 em 6 meses
● Gestação
INIBIDORES DAS ALFA GLICOSIDASES INTESTINAIS
Reduzem a absorção intestinal de carboidratos.
● ACARBOSE (Glucobay)
MECANISMO DE AÇÃO: inibição da alfa glicosidase,
reduzindo a absorção de carboidratos (polissacarídeo
não é quebrado, e não consegue ser absorvido).
Este bloqueio não é de 100%, e é efetivo apenas
quando a pessoa se alimenta, sendo um antidiabético de
uso pré prandial, para controle da glicemia de pico.
As glicosidases (maltase, sacarase, amilase) são
enzimas presentes na borda intestinal em escova, que
fazem digestão de polissacarídeos (carboidratos
complexos: maltose, sacarose, amido), os quais não
podem ser absorvidos inteiros, devido ao seu tamanho.
REAÇÕES ADVERSAS: flatulência, diarreia, distensão
abdominal - ocorrem devido ao acúmulo de
polissacarídeos no trato gastrointestinal.
CONTRAINDICAÇÕES: gravidez.
NOVOS ANTIDIABÉTICOS
INIBIDORES DO SGLT2 (GLIFLOZINAS)
● DAPAGLIFLOZINA
● CANAGLIFLOZINA
● EMPAGLIFLOZINA
MECANISMO DE AÇÃO: inibem a reabsorção renal de
glicose.
Nos túbulos renais, há o cotransportador SGLT2, que é
responsável por reabsorver mais de 90% da glicose
filtrada. Este transportador pega a glicose e joga de volta
para a corrente sanguínea, o que contribui para manter o
quadro de hiperglicemia. - diabéticos têm uma maior
expressão de SGLT2.
A droga bloqueia o SGLT2, reduzindo a reabsorção
de glicose nos túbulos renais, e permitindo sua excreção
na urina (glicosúria), reduzindo a glicemia.
Greicielle Ramos
AÇÕES
● Ao bloquear o SGLT2, causa glicosúria e natriurese
(excreção de sódio na urina).
● Redução discreta de peso e pressão arterial
sistêmica (pois excreta sódio também)
● Reduz a progressão da doença renal crônica e
insuficiência cardíaca congestiva
● Redução da mortalidade
É uma classe padrão ouro para o tratamento de ICC.
REAÇÃO ADVERSA: aumento discreto de infecções de
trato urinário.
CONTRAINDICAÇÕES: Clearance