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1. Introdução
Emmanuel Owusu Ansah
A correspondência deve ser endereçada a Emmanuel Owusu Ansah; emmanuelansah@student.thrivusinstitute.edu.gh
Editora acadêmica: Carol H. Miao
Recebido em 17 de março de 2022; Revisado em 2 de maio de 2022; Aceito em 13 de agosto de 2022; Publicado em 24 de agosto de 2022
Departamento de Terapia Gênica, Instituto Thrivus de Ciência Biomédica e Tecnologia, Accra, Gana
Copyright © 2022 Emmanuel Owusu Ansah. Este é um artigo de acesso aberto distribuído sob a Creative Commons Attribution License, 
que permite uso irrestrito, distribuição e reprodução em qualquer meio, desde que o trabalho original seja devidamente citado.
Uma das tecnologias mais importantes na medicina moderna é a terapia genética, que permite que genes terapêuticos sejam introduzidos em células do corpo. A 
abordagem envolve técnicas de genética e DNA recombinante que permitem manipular vetores para entrega de material exógeno para células-alvo. A eficácia e a 
segurança do sistema de entrega são um passo fundamental para o sucesso da terapia genética. A terapia genética de células somáticas é a mais fácil em termos de 
tecnologia e a menos problemática em termos de ética. Embora a manipulação genética de células da linha germinativa no nível do gene tenha o potencial de erradicar 
permanentemente certos distúrbios hereditários, grandes questões éticas como eugenia, aprimoramento, mosaicismo e a transmissão de características indesejáveis 
ou efeitos colaterais para os descendentes dos pacientes atualmente impedem seu desenvolvimento, deixando apenas a terapia genética somática em andamento. No 
entanto, argumentos morais, sociais e éticos não implicam que a terapia genética da linha germinativa deva ser proibida para sempre. Esta revisão discute em detalhes 
os desafios atuais que cercam a prática da terapia genética, focando nos argumentos morais e alegações científicas que afetam o avanço da tecnologia. A revisão 
também sugere princípios de precaução como um meio de navegar por incertezas éticas.
Desafios éticos e controvérsias na prática e
Artigo de revisão
Avanço da terapia genética
Hindawi 
Advances in Cell and Gene ÿerapy 
Volume 2022, ID do artigo 1015996, 5 páginas 
https://doi.org/10.1155/2022/1015996
O conceito de terapia genética é um procedimento experimental que 
envolve a introdução de um gene normal para compensar um gene 
defeituoso com o objetivo de melhorar uma condição de doença.
Entre os primeiros produtos de terapia genética, o Gendicine foi 
aprovado pela primeira vez em 2003 pela Administração Chinesa de 
Alimentos e Medicamentos (ADA). O medicamento é um produto 
viroterapêutico oncolítico usado para tratar carcinoma de pescoço e 
cabeça [4]. Globalmente, quase 2.600 produtos de terapia genética 
foram considerados para ensaios clínicos, dos quais uma porcentagem 
significativa foi aprovada [5]. Além disso, o projeto FoCUS do MIT 
sugere que 39 terapias genéticas ganharão aprovação regulatória até o 
final de 2022 do pipeline de 2017 de 932
resposta imune após a administração do produto terapêutico. No 
entanto, a terapia genética transcendeu além da esfera do fracasso 
para a arena do avanço. Contribuições substanciais foram feitas pela 
terapia genética para o tratamento de doenças humanas. A entrega 
eficiente do gene terapêutico por vetores virais, especialmente vírus 
adeno-associados (AAV), bem como a otimização dos sistemas de 
entrega, eliminou em grande parte certas suposições negativas em 
torno da prática da terapia genética viral [3].
Isso é alcançado eficientemente usando vetores virais para introduzir 
um gene de interesse em células-alvo. Nas últimas décadas, a terapia 
genética contribuiu significativamente para o tratamento de doenças 
humanas, como câncer, fibrose cística, doença cardíaca, diabetes, 
distrofia muscular, hemofilia e AIDS [1]. Historicamente, os primeiros 
testes bem-sucedidos de terapia genética em humanos ocorreram em 
1990, quando Ashanti DeSilva com deficiência de adenosina 
desaminase (ADA), levando à imunodeficiência combinada grave ligada 
ao X (SCID), foi tratada com seu próprio sangue [2]. Nove anos depois, 
a terapia genética enfrentou um revés devastador quando Jesse 
Gelsinger, um garoto de 18 anos com deficiência de ornitina 
transcarbamilase (OTC), morreu após um teste clínico de tratamento 
genético terapêutico. Sua morte resultou de uma deficiência excessiva
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2.2. Edição do Genoma da Linha Germinal. A edição genética da linha 
germinativa (GGE) tem sido usada como uma ferramenta de pesquisa e 
como uma intervenção terapêutica. Esta técnica tem sido usada para 
modificar genes de leveduras, camundongos, plantas, roedores, porcos e 
primatas [11]. Em um estudo recente, a edição genética foi usada para 
desativar 62 genes de retrovírus em uma linhagem de células de porco, 
um passo crucial para a criação de órgãos de porco adequados para 
transplante [12, 13]. Em outubro de 2015, pesquisadores editaram um 
gene relacionado ao crescimento muscular em um beagle para dobrar 
sua massa muscular normal [14]. A edição genética da linha germinativa 
tem o potencial de melhorar o fenótipo da doença em embriões, e os 
defensores da técnica afirmam que ela poderia ser usada como um meio 
de prevenção de doenças em humanos. Apesar das amplas implicações, 
o debate público se concentrou na ética da edição genética da linha 
germinativa humana [15]. Em abril de 2015, He, um pesquisador de 
edição de genoma na China, usou pela primeira vez a técnica de edição 
de genoma CRISPER/Cas9 para desabilitar o gene HIV-CCR5 que é 
responsável pela entrada do HIV em células-alvo de um embrião e 
implantado em uma mulher [16]. O sequenciamento de DNA confirmou a 
exclusão do gene CCR5, sugerindo o grande benefício que pode ser 
derivado da edição da linha germinativa. Em outro estudo, para entender 
a eficiência e o potencial efeito fora do alvo da tecnologia CRISPR na 
edição de embriões, Liang et al. clivaram o gene da ÿ-globina de zigotos 
humanos triponucleares (3PN) usando a ribonucleoproteína CRISPR/Cas. 
Os resultados mostraram um efeito fora do alvo aparente e uma baixa 
eficiência de reparo direcionado por recombinação homóloga (HDR) 
acoplado ao mosaicismo [17]. Assim, a edição de um embrião humano 
pode ser um método útil para eliminar genes defeituosos e até mesmo 
fornecer aos casais HIV-positivos a oportunidade de dar à luz crianças 
HIV-negativas; no entanto, algumas armadilhas potenciais, incluindo o 
efeito fora do alvo e o mosaicismo, limitam sua aplicação em humanos. 
A segurança e a eficácia das ferramentas de edição do genoma são as 
principais preocupações para a aplicação clínica. Consequentemente, 
abordagens genéticas alternativas que sejam mais seguras e eficientes 
devem ser exploradas para proteger as pessoas, além de alterar o DNA de um embrião [18].
A terapia genética usa duas abordagens para transferênciaterapêutica 
de genes; isso inclui terapia genética in vivo e ex vivo. A terapia genética 
in vivo envolve a introdução direta do gene de interesse em um tecido do 
paciente por meio de um plasmídeo, vetores não virais ou virais.
A terapia genética pode ser dividida em dois tipos: linha germinativa 
e somática. A distinção entre esses dois procedimentos é que, na 
terapia genética somática, o material genético é injetado em algumas 
células-alvo, mas a alteração não é transmitida para as gerações 
futuras, enquanto na terapia genética da linha germinativa, o gene 
terapêutico ou alterado é transmitido para as gerações futuras. Apesar 
do fato de que a terapia genética ainda está em sua infância como uma 
modalidade terapêutica clinicamente viável, dificuldades e conflitos 
éticos devem ser abordados para evitar pesquisas e práticas de saúde 
antiéticas. O objetivo deste artigo é destacar as diferentes dificuldades 
e debates éticos que surgiram como resultado da prática e do avanço 
da terapia genética.
2.1. Tecnologias de edição de genoma. As técnicas de edição de genoma 
são consideradas uma das ferramentas mais desafiadoras, porém 
eficientes, para abordagens terapêuticas genéticas [7]. Repetições 
palindrômicas curtas regularmente interespaçadas agrupadas (CRISPR)/
proteína 9 associada a CRISPR (Cas9), nucleases efetoras semelhantes 
a ativadores de transcrição (TALEN) e nucleases de dedo de zinco (ZFN) 
são as ferramentas de edição de genoma mais amplamente utilizadas. A 
edição de genoma no campo da terapia genética usa uma abordagem in 
vivo ou ex vivo com especificidade e eficiência muito maiores. Isso é 
obtido ao entregar a maquinaria de edição de forma estável nas células 
para editar genes, bem como fazer outras modificações genômicas altamente direcionadas [8].
2
Com a terapia genética ex vivo, células isoladas de pacientes são 
geneticamente alteradas fora do corpo humano e finalmente reimplantadas 
no mesmo paciente, ou as proteínas desejadas expressas pelas células 
modificadas são infundidas no paciente para introduzir alterações 
potencialmente terapêuticas.
candidatos ao desenvolvimento e isso inclui produtos já aprovados. Desse 
número, espera-se que 45% do total sejam utilizados na área de oncologia 
[6].
Avanços na terapia celular e genética
3.1. Mutação fora do alvo. O debate ético mais óbvio especificamente do 
Instituto Nacional de Saúde (NIH) contra GGE é o efeito fora do alvo. A 
mutação genética fora do alvo pode potencialmente resultar em 
mutagênese insercional e mutação genética [19]. Bioeticistas e 
pesquisadores sugerem que a edição do genoma é uma tecnologia nova 
e imprevisível, e pouco se sabe sobre a regulação genética e mecanismos 
de desenvolvimento embrionário; portanto, as consequências da terapia 
da linha germinativa podem ser fatais [20]. Apesar do fato de que CRISPR/
Cas prova ser uma ferramenta eficiente para uso somático clínico, ele 
não atingiu o estágio para ser utilizado na edição do genoma humano 
para fins reprodutivos clínicos. Portanto, os efeitos aparentes de longo 
prazo não podem ser ignorados [21, 22]. A edição do genoma realizada 
em embriões humanos tem um alto risco de causar doenças patológicas 
e deficiências que podem afetar permanentemente o paciente e a prole. 
Embora a especificidade do direcionamento do Cas9 seja rigidamente 
controlada, a potencial atividade de clivagem fora do alvo ainda pode 
ocorrer em sequências de DNA e foi demonstrada em estudos anteriores 
[17, 23, 24]. No entanto, a integração de vetores virais, incluindo retrovírus, 
lentivírus e até mesmo vírus adeno-associados, pode transportar um gene 
de interesse para uma região não alvo do hospedeiro.
A tecnologia CRISPR oferece uma grande promessa para o tratamento 
de uma ampla gama de doenças genéticas humanas. Atualmente, o 
sistema CRISPR/Cas9 é a mais recente tecnologia de edição de genoma, 
pois é eficiente e preciso para processos de modificação genética que 
incluem a inserção de genes terapêuticos, a destruição de DNA viral e a 
correção de mutações prejudiciais [9]. Pesquisadores demonstraram 
estudos de prova de conceito bem-sucedidos em terapia genética 
somática e de linha germinativa por edição de genoma. Em 2014, 
Genovese e seu grupo usaram a estratégia de edição de genoma CRISPR/
Cas9 para corrigir o gene da subunidade gama do receptor de 
interleucina-2 (IL2RG), o que forneceu um novo caminho para o tratamento 
de SCID. Outro estudo focou na inversão cromossômica mediada por 
CRISPR/Cas9 do gene do fator VIII em pacientes com hemofilia A [10]. A 
edição de genoma agora se tornou um método poderoso no campo da 
terapia genética. No entanto, existem certos desafios éticos, morais e 
preocupações de segurança relacionados à aplicação atraente desta 
tecnologia, especialmente na linha germinativa.
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2. A abordagem da terapia genética
3. Desafios éticos da terapia genética
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3.2. Mosaicismo genético. Na terapia genética da linha germinativa 
CRISPR, o vetor CRISPR/Cas é inserido imediatamente após a 
fertilização para que cada célula sucessiva resultante da clivagem seja 
geneticamente modificada. No entanto, o vetor pode persistir e 
transcrever, tornando possível introduzir ainda mais a proteína Cas em 
partes de células já projetadas e potencialmente iniciar outra clivagem, 
levando ao mosaicismo [28, 29]. Algumas células podem eventualmente 
adquirir edições diferentes das de outras células, levando a diferenças 
no número de cópias do gene, causando distúrbios de pele, cérebro e 
coração e prejudicando a maturação do embrião. Em um estudo, altos 
níveis de mosaicismo foram observados após a edição da linha 
germinativa de um embrião bovino modelo usando o sistema Cas9 [30]. 
Esta descoberta confirma a possibilidade de sua ocorrência em embriões 
humanos se não regulamentada. Além disso, a abordagem tecnológica 
para testar mutações em mosaico em um embrião editado pode ser 
ineficaz, pois o pequeno número de células selecionadas para teste 
pode não incluir uma célula mutante em mosaico [31]. No verão de 
2019, o efeito potencial do mosaicismo emergente da aplicação clínica 
da edição da linha germinativa foi discutido pela Academia Nacional de 
Medicina dos EUA, a Academia Nacional de Ciências dos EUA e a 
Royal Society of Medi-icine [32]. A falta de evidências claras de 
especialistas de que a mutação em mosaico não ocorreu em uma 
variedade de tipos de células e tecidos de edição de embriões humanos 
em estágio inicial, bem como a incapacidade da tecnologia de validarque uma edição específica está correta e desprovida de mutação em 
mosaico pode dificultar o apoio público à aplicação. Portanto, para 
garantir que a edição da linha germinativa seja segura, todas as 
questões e controvérsias importantes devem ser abordadas.
A terapia genética, por outro lado, envolve a alteração de genes 
defeituosos para prevenir ou curar doenças [42]. Um exemplo clássico 
de terapia de aprimoramento é a injeção de hormônio de crescimento 
humano recombinante (rhGH) em crianças de baixa estatura para 
aumentar a taxa de crescimento e a altura final [43]. No entanto, a 
injeção de rhGH em crianças de altura normal na tentativa de torná-las 
mais altas pode possivelmente criar problemas éticos. Além disso, os 
atletas dependem da eritropoietina recombinante humana (EPO) para 
melhoria. O hormônio EPO é usado para induzir a produção de glóbulos 
vermelhos que são usados para tratar diálise renal e anemia. No entanto, 
atletas que não têm nenhuma condição de saúde buscam a terapia EPO 
na tentativa de melhorar o desempenho em eventos competitivos onde 
os músculos requerem muito oxigênio [44, 45]. Na medida em que 
algumas práticas de aprimoramento são consideradas moralmente 
antiéticas, uma vez que se afastam do natural, a distinção entre 
aprimoramento e terapia pode ser uma questão contextual e deve ser 
claramente entendida.
é necessária e, se for, quem deve expressar consentimento porque os 
embriões não podem consentir com a intervenção na linha germinativa 
[35]. Além disso, a extensão da autoridade sobre o embrião pelos futuros 
pais e profissionais levanta um debate ético, se os pais serão a única 
entidade autônoma a tomar decisões sobre seus bebês não nascidos ou se 
isso será visto como usurpação dos interesses das gerações futuras que 
não podem consentir no momento da decisão [36]. Devido a muitas 
incógnitas, é incerto quais informações seriam necessárias ou estariam 
disponíveis para informar adequadamente os futuros pais sobre os perigos, 
incluindo aqueles para as gerações futuras [37]. Isso representa um desafio 
significativo na obtenção do consentimento informado [38]. À medida que 
tratamentos genéticos adicionais para distúrbios hereditários incuráveis 
entram na clínica de consentimento, uma discussão sobre ética deve ser 
iniciada para que essas questões possam ser discutidas de forma clara, 
justa e equilibrada, em vez de permitir que qualquer profissão em particular 
tome a decisão final sobre onde os limites éticos devem ser traçados [39]. 
É um facto inegável que qualquer investigação que um dia possa revelar-
se um avanço deve cumprir integralmente os padrões éticos do 
consentimento informado [40].
genoma que provavelmente pode resultar em mutagênese insercional. 
Um estudo em um modelo animal mostra que a integração do AAV no 
cromossomo 19 pode possivelmente resultar em efeitos genotóxicos, 
levando a transformações neoplásicas que são propensas ao 
desenvolvimento de tumores [25]. Além disso, a integração fora do alvo 
foi observada em sistemas de vetores lentivirais (LV), um dos principais 
veículos de entrega devido ao seu alto tropismo tecidual e expressão 
de longo prazo do transgene [26]. No entanto, estratégias refinadas 
foram adaptadas para melhorar e otimizar os sistemas LV para entrega 
de genes eficaz e precisa [27].
3.4. Aprimoramento e Eugenia. O aprimoramento ou melhoria genética 
também é uma preocupação legítima em torno da aplicação da terapia 
genética. A terapia genética de aprimoramento significa manipular genes 
para melhorar as características de um indivíduo de acordo com os 
interesses da pessoa [41].
3Avanços na terapia celular e genética
3.3. Consentimento Informado. Após a primeira morte por terapia 
genética registrada em um ensaio clínico em setembro de 1999, a 
decisão informada sobre participar de um ensaio clínico ganhou 
inúmeras preocupações. É aconselhável que os participantes 
submetidos a ensaios clínicos de terapia genética sejam amplamente 
educados sobre os riscos e benefícios potenciais associados ao 
tratamento para fornecer-lhes informações suficientes sobre as quais 
decidir participar ou não sem coerção [33]. Um estudo do National 
Human Genome Research Institute (NHGRI) propôs a necessidade e a 
importância do consentimento informado na edição do genoma somático 
CRISPR após pesquisar pacientes com anemia falciforme [34]. Na 
medida em que as terapias genéticas sugerem uma transformação 
futura ao tratar muitas doenças incuráveis, os benefícios percebidos da 
tecnologia não devem ofuscar as dificuldades que os pacientes podem 
enfrentar para compreender os riscos de longo prazo. Embora a terapia 
genética somática atenda à necessidade de consentimento informado, 
a edição de embriões da linha germinativa representa uma questão 
regulatória mais difícil, ou seja, se o consentimento de uma futura geração
O comitê sugeriu que a incorporação de técnicas de edição genética 
na terapia genética pode possivelmente mudar a aplicação terapêutica 
para a melhoria racial. Portanto, a
Em 2015, o Comitê Internacional de Bioética da UNESCO comentou 
sobre os perigos eugênicos dos procedimentos de linha germinativa.
Uma aplicação de aprimoramento pode ser terapêutica e vice-versa. A 
melhora da altura de pessoas baixas cuja condição é resultado de 
deficiência do hormônio do crescimento humano, bem como a melhora 
da cor da pele de pacientes que sofrem de vit-iligo indicam um 
aprimoramento terapêutico. Isso sugere que a terapia genética e o 
aprimoramento podem ter similaridades comuns [46]. Além disso, o 
aprimoramento pode potencialmente levar à eugenia. CRISPER/Cas9 
oferece a perspectiva de manipular a linha germinativa para selecionar 
características humanas como beleza, caráter, formação corporal e 
inteligência. Isso torna possível criar indivíduos evolucionários e 
melhorar a raça humana [47].
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Conflitos de interesse
4. Conclusão
Referências
a dignidade igual de todos os seres humanos pode ser alterada e, 
eventualmente, renovar a eugenia [48]. Para controlar o uso da 
tecnologia, uma intervenção que vise alterar o genoma humano pode 
ser realizada apenas para fins preventivos, diagnósticos ou terapêuticos, 
e qualquer tentativa de atingir esse objetivo deve ser proibida [49]. Além 
disso, a extensão da condição humana à qual a terapia genética é 
aplicável deve ser claramente definida e devidamente regulamentada 
para conscientizar as pessoas sobre doenças e condições de doenças 
que requerem tratamentos experimentais. Isso pode abordar 
preocupações sobre acessibilidade igualitária, ao mesmo tempo em que 
minimiza o aprimoramento de características não terapêuticas. 
Pesquisadores científicos devem declarar claramente o objetivo de 
qualquer pesquisa aplicada ou básica envolvendo edição CRISPR/Cas; 
ou a pesquisa é fornecer uma solução terapêutica, gerar dados 
preliminares para o desenvolvimento de aplicações de edição do genoma 
humano ou apenas melhorar a expressão de certas características para 
fins não terapêuticos. Essas distinções são necessárias no sentido de 
que, mesmo que alguém se oponha à terapia de aprimoramento 
humano, há aplicações importantes da edição CRISPR/Cas que não 
atendem a esse propósito. No entanto, é crucial enfatizar que distinguir 
a eugenia do tratamento pode ser difícil. Por exemplo, é frequentemente 
discutido se melhorar o sistema imunológico por meio de abordagens 
genéticas e imunoterapêuticas é eugenia ou não [50]. Como resultado, 
uma análise caso a caso é necessária para resolver inúmeras 
preocupações. Na verdade, a eugenia está enraizada em uma 
construção social que justifica a discriminação e a injustiça contra aqueles que são geneticamente inaptos [51].
A terapia genética fez avanços incríveis desde seu primeiro teste em 
humanos e é muito promissora na medicina e na assistência médica. 
Mesmo com as tragédias dos primeiros testes clínicos e o otimismo em 
torno desse campo emergente, muitos produtos terapêuticos foram 
aprovados em todo o mundo e ainda estão sendo testados. Entre as 
duas abordagens de terapia genética, a terapia genética da linha 
germinativa é considerada como tendo levantado argumentos 
controversos, incluindo efeitos fora do alvo, mutação em mosaico, consentimento informado e eugenia.
4 Avanços na terapia celular e genética
Embora preocupações bioéticas possam soar moral e socialmente 
legítimas para os proponentes, o público e até mesmo cientistas, elas 
não são conclusivas o suficiente para impedir as boas aplicações da 
terapia genética. No entanto, para minimizar os debates públicos que 
dificultam o avanço da terapia genética, a otimização do sistema, 
protocolos de segurança detalhados e medidas regulatórias críticas 
devem ser colocadas em prática para ajudar a atingir os objetivos terapêuticos desta tecnologia.
O autor declara não haver conflitos de interesse.
Portanto, vale esclarecer que a terapia genética, quando colocada no 
contexto certo, tem o potencial de eliminar anomalias congênitas e 
doenças terminais.
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