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1 MEDICINA 97 
GENOMA DE EUCARIONTES 
 Organização cromossômica: 
A estrutura cromossômica sempre existe, mesmo em interfase. O DNA sempre estará associado a 
proteínas. 
 Cromatina = DNA + proteína (em interfase – descondensado). 
 A dupla hélice, sem proteínas associadas, não existe na célula. 
1º Nível: de interação – DNA – proteína: Fibra de nucleossomo  octâmero de histonas. 
Entre dois nucleossomos há uma molécula de histona H1+. 
2º Nível: fibras solenoides (interação entre nucleossomos)  giram formando espiral (estrutura helicoidal). 
3º Nível: formação das alças dependentes das proteínas  organizam dobras entre pontas afins de 
solenoides e proteínas. 
Nível Funcional. 
 
 
PADRÃO DE BANDAS 
 Cada um dos nossos 23 cromossomos do nosso genoma pode ser identificado de modo inequívoco, não há 
mais confusão. 
 Cromossomos homólogos têm bandas idênticas. 
 Com o bandeamento a região em que uma alteração ocorre pode ser definida com exatidão (ex: deleção). 
 Duas pessoas normais ( ) podem ser diferenciadas através do cariótipo. 
 Referências e bandeamento devem citar a técnica empregada e a fase divisional no momento do processo. 
 
Genoma Humano: 23 moléculas de DNA  23 cromossomos - 22 autossômicos e 1 sexual. 
 “Conteúdo de DNA de uma célula n” 
Nas células somáticas, terão “pares” homólogos (mesmo tamanho, mesma posição do centrômero e mesma 
sequência de lócus gênico). 
50% das alterações cromossômicas geram abortos espontâneos precoces (antes da 8ª semana de gestação). 
Infertilidades e abortos recorrentes. 
 
Cariótipos “especiais”: indivíduos fenoticamente normais, mas incapazes de produzir gametas saudáveis. 
 
ALTERAÇÕES NO DNA 
 Quanto ao tamanho: 
Genômica e cromossômica detecção e diagnósticos por análise citogênica. 
Gênica – Mutações – análise de DNA (técnicas de genética molecular). Não podem ser detectadas por 
análise cromossômica. 
Ninguém sobrevive com monossomia de cromossomos autossômicos. 
 
MOSAICISMO: criança polimalformadas. 
 
GENÔMICA: 
 Conjunto cromossômico “n” a mais ou a menos. 
 Muito raras; 
 Abortos espontâneos e precoces; 
 Raríssimos casos de gestação que chega ao termo (associados com mosaicismo). 
 Mosaicismo 10% - Uma em cada dez células é anormal (n, 3n). 
 
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 Embriões 3n – triploides – provavelmente tem origem na DISPERMIA, falhas na meiose (I ou II) gerando 
gametas diploides. 
 Embriões 4n – tetraploide – provavelmente, ocorreu erro nas primeiras clivagens do zigoto: 1ª clivagem- 
100% células 4n; a partir da 2ª: mosaicismo. 
 
CROMOSSÔMICA: 
Distúrbios genéticos mais comuns. 
 Alterações numéricas: ANEOPLOIDIAS. 
Números diferentes de 2n para células somáticas ou de “n” para células gaméticas. 
 
 Alterações estruturais- modificações de mais de 5MB. 
A ordem e/ou a quantidade dos locos gênicos é alterada. 
Ex: deleções, duplicações, inversões e translocações. 
No caso de alterações na ordem, o individuo terá fenótipo normal e possivelmente nenhuma anormalidade. 
Aneuploidias e alterações estruturais do tipo deleção e duplicação modificam a dosagem de gene em geral, 
estão associadas a grandes alterações fenotípicas. 
Para funcionamento normal, células somáticas precisam de duas cópias de cada gene (um alelo em cada 
cromossomo homólogo). 
Alterações cromossômicas estruturais, como a inversão e a translocação, não alteram a dosagem gênica, 
são classificadas como MODIFICAÇÕES BALANCEADAS. 
Em geral, provocam menor prejuízo no funcionamento celular ou não alteram o fenótipo. Genes em 
quantidade... 
 
ALTERAÇÕES ESTRUTURAIS NÃO BALANCEADAS (na próxima geração) 
 Deleção Terminal: perde-se a porção telomérica fica uma “extremidade adesiva” capaz de se religar por 
proteínas de reparo, através de ligação fosfodiéster, se a quebra for recente, senão tornas-e permanente. O 
cromossomo fica definitivamente incompleto. 
 Deleção Intersticial: ocorre quando há duas quebras simultâneas. Quando chegou o sistema de reparo, a 
parte intermediária havia se afastado e a parte telomérica se aproximando, sendo religada na nona porção. 
 
Resultam em algum grau de alteração fenotípica. É possível prever quais serão, aproximadamente, as 
alterações fenotípicas, desde que se saiba qual parte, exatamente, foi perdida. 
 
ALTERAÇÕES ESTRUTURAIS BALANCEADAS 
 Inversão: como não há alterações fenotípicas, poderá ser detectado somente na nova geração: abortos, mal 
formações. 
 Translocação Recíproca: cariótipo anormal, mas fenótipo normal. Também pode ser descoberto através da 
prole. O pareamento dos homólogos na meiose I terá gametas normais, terá gametas com a mesma 
translocação e irá gerar filhos com alterações fenotípicas. 
“Mães idosas tem maior probabilidade de filhos com alterações CROMOSSÔMICAS NUMÉRICAS” 13, 
18 e 21 (óvulos velhos) 
“Pais idosos, tem maior probabilidade de filhos com alteração GÊNICA, pois á grande quantidade de 
espermatogêneses ao longo da vida começa gerar mutações”. 
 
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Meiose II só ocorre se houver fecundação. 
NÃO-DISJUNÇÃO: separação dos homólogos se dá de forma errada. O termo NÃO-DISJUNÇÃO 
descreve o resultado final, observado no gameta (ausência / excesso de cromossomo) 
O que aconteceu durante a gametogênese pode ter sido: 
 Realmente uma não-disjunção; 
 Um retardo anafásico (problema nas proteínas das fibras dos fusos). 
 
Os óvulos em Prófase Estacionária por um longo tempo começam (mães idosas) a ter as proteínas dos 
fusos degradadas, o que resulta na NÃO-DISJUNÇÃO. 
 
 
 
ANEUPLOIDIAS OBSERVADAS EM NATIVIVOS: 
 Para cromossomos autossômicos: trissomias completas do 13, 18, 21 apenas. 
 Para cromossomos sexuais: monossomia XO turner 
 Trissomias: XXY XYY 
 X – pode ocorrer de XO a XXXXX (ou mais, erro na clivagem) 
 
Alterações em cromossomos sexuais são mais aceitas pelo organismo, que lida melhor com a situação. No 
caso do X, por exemplo, só um X mantem-se ativo, os demais formam corpúsculo de Bahr. A inativação 
dos X é aleatória. 
 
ANALISE DE CÉLULAS FETAIS 
 Objetivos: obtenção de cariótipo (cromossomo) 
 Analise bioquímica 
 Diagnostico molecular (DNA) 
 Cariotipagem: indicado para gestante com mais de 35 anos. 
Coleta das células fetais e coleta de vilosidades coriônicas  métodos invasivos 
 Punção de vilosidades coriônicas: 
7ª a 12ª semanas antes da nona, observa-se maior problema nos membros. Antes disso não é possível, pois 
o CÓRION FRONDOSO atrapalha. Tecido com alta taxa de divisão celular - permite análise 
cromossômica imediata, sem necessidade de cultivo das células. 
A desvantagem é o “falso positivo”: 1 em cada 100 indivíduos, pois não são células do futuro indivíduo. 
Ex: mostra mosaicismo, mas o individuo é normal. 
Risco de abortamento e infecções. 
 Amniocentese: 
14ª e 16 ª semanas após inicio do funcionamento renal, é mais demorada, pois essas células não estão em 
divisão e precisam ser reproduzias em laboratório. (1 a 3 semanas) 
 
TRIAGEM ATRAVÉS DE TRANSLUCÊNCIA NUCAL (TN): 
Medida da espessura máxima da região de translucência entre a pele e o tecido que reveste as vértebras 
cervicais. 
Método não invasivo, através de ultrassonografia. 
 
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Usado como referência, não como diagnostico final. É um indicativo. 
A espessura normal é de 2 a 2,5mm, o aumento, pode ser, entre outros casos, aneuploidias ou cardiopatias, 
síndrome de Tunner, até mesmo Down. O edema também pode estar presente nas mãos e pés; esse edema 
consiste no acumulo de linfa. 
Realizado entre a 11ª e a 14ª semana, período em que há relativa uniformidade nos desenvolvimentos 
fetais. 
Importante pararealização de pesquisas e triagens em mães com menos de 35 anos. 
As limitações (quase sempre erro humano) são geradoras de: falsos positivos (3 a 4%) e falsos negativos. 
 
GENOMA HUMANO 
Genoma eucarionte  características gerais em comum 
 Distribuição não uniforme de genes: 
A posição dos genes nos cromossomos humanos não é determinada pelo acaso, ou seja, não é aleatória. 
A evolução do genoma explica (e justifica) o local onde os genes se encontram e o padrão de maior ou 
menor densidade de genes nos cromossomos. 
A distribuição de genes é diferente: 
 Entre os diferentes cromossomos; 
 Entre as diferentes regiões cromossômicas. 
 Cromossomos: com muitos genes (grande densidade gênica): cromossomo X; com poucos genes: 
cromossomos Y. 
 Região cromossômica: que não possui gene estrutural – telômero e centrômero – com poucos genes 
estruturais – próximo aos centrômeros. 
 Consequências: efeitos de uma alteração cromossômica dependerão da área. 
 
 GENES ORGANIZADOS EM FAMÍLIAS: 
Sequência de nucleotídeos semelhantes ou sequência de aminoácidos semelhantes são indicativos de 
“parentesco”. 
Ex: genes para cadeias de globina da hemoglobina dividida em 2 ramos: 
Alfa – globinas (cromossomo 16) 
Beta – globinas (cromossomo 11) 
Dentro de cada “ramo” ou subfamília os genes são mais semelhantes. 
 Como saber se 2 genes são “parentes”? 
Semelhanças nas sequências de nucleotídeos, na estrutura 1ª das proteínas codificadas e na organização 
geral. 
 
 PRESENÇA DE PSEUDOGÊNES: 
Genes que não são transcritos, genes sem função. 
Todas as características de um gene, mas não é codificado: 
 Presença de regiões regulatórias (incompletas) 
 Sequências correspondentes a éxons e íntrons (com modificações). 
 PSEUDOGÊNES PROCESSADOS: ausência de sequências correspondentes aos íntrons / criados por 
retroelementos (elementos de transposição) = cópias do RNAm processado são incluídas no genoma. 
 
 
 
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Tipos de sequências dos genomas eucariontes: em relação ao número de cópias por genoma haploide. 
 DNA cópia única: maioria dos genes estruturais. 
Definição restrita: a sequência de nucleotídeos que aparece uma vez por genoma haploide. 
Definição ampliada: sequência de nucleotídeos presentes uma ou algumas vezes por genoma haploide. 
 DNA repetitivo: sequências presentes de centenas a milhares de vezes por genoma haploide. 
 
Menos de 10% do nosso DNA é gene estrutural e a maioria dos genes é cópia única. 
 
 FAMÍLIAS DE DNA REPETITIVO: 
Várias formas de classificar: 
 REGIÕES AGRUPADAS OU DNA SATÉLITES: em geral conjuntos (motivos) com poucos pares de 
bases, repetidos em tandem. Cada família é caracterizada através da sequência repetida (motivo), do 
tamanho da unidade repetida, do número de repetições em cada região da distribuição no genoma. 
Ex: unidades de repetições pequenas (pentanucleotídeos) presentes nas regiões heterocromáticas - no 
bandeamento – nos braços longos proximais – perto do centrômero – dos cromossomos 1, 9 e 16 e no braço 
longo do cromossomo Y. 
Ex: família alfa satélite  unidades de repetição com aproximadamente 171pb, nas regiões centroméricas 
dos cromossomos humanos. 
CENTRÔMEROS HUMANOS: constituídos por famílias alfa satélite (região não-codificante que cumpre 
a função de reconhecimento de proteínas que se ligam ao centrômero). 
Ex: VNTR (variable number of tandem repeat) 
*identificação de qual cromossomo é da mãe e qual cromossomo é do pai - tem origem diferente 
vários blocos de VNTR. 
Repetições em tandem são variáveis em número de copias de indivíduo para indivíduo, serve para 
identificação (DNA). 
Lócus de VNTR muitos e com vários alelos  dificilmente indivíduos não parentes compartilham 
os mesmos números de repetições. 
“TESTE DE PATERNIDADE – número de repetições”. 
 
 REGIÕES DISPERSAS: duas grandes famílias: família Alu / família Li. 
Elementos repetitivos dispersos não aparecem em Tandem. 
 Sequência repetitiva - nucleotídeos dispersos - sequência repetitiva... 
Estão alojados em regiões não-codificantes dos genes e fora dos genes, estão associados com mutações da 
recombinação. 
Origem: derivados de elementos transponíveis. 
*elementos transponíveis trocam de local no gene naturalmente, os elementos repetitivos dispersos seriam 
originários dos transponíveis já silenciados. Quando o elemento repetitivo disperso troca de lugar causa 
mutações e danos aos indivíduos... 
 
TIPOS - Lines, Sines, retrotransposons LTR e transposons. 
 Lines: 
Mais comum: tamanho de uma cópia completa – 6Kb 
 Contem um promotor; 
 2 molduras abertas de leitura; 
A maioria das cópias é incompleta. 
 
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Os lines correspondem a 20% do nosso genoma. 
A grande maioria das cópias de Lines é TRUNCADA (incompleta): 
 Possuem um Kb (são incompletas) 
 Ou tem substituições que geram STOP CÓDONS PRECOCES. 
 A transcrição não resultará em tradução de cadeias polipeptídicas. 
 
 Sines: 
Mais comum: 13% do genoma humano (360Mb) 
Maior número de cópias, menores, sem potencial codificador (com promotor de RNA polimerase III). 
EXS: famílias Alu, MIR e MIR3. 
Não se movimentam sozinhos, precisam de LINCs para transposição. 
Alu - único tipo de SINE ativo em nosso genoma. 
 
FAMÍLIA DE GENES: 
Acidentes podem causar duplicação de genes. 
Ex: recombinação desigual durante a meiose I. 
Os genes duplicados - logo depois do evento de duplicação - podem ser idênticos, mas com o passar do 
tempo – milhões de anos, vão se tornando diferentes, por acumulo de mutações. Mutações modificam a 
sequência de nucleotídeos. 
 Comparações entre 2 sequencias de DNA de mesma origem: 
1- Ambas as cópias são funcionais e codificam a mesma cadeia polipeptídica. 
2- Ambas as cópias continuam funcionais, mas codificando para cadeias polipeptídicas que são diferentes. 
3- Uma cópia é inativa surge um pseudogene após a duplicação. 
 
Características que foram mantidas nos membros da família das globinas: 
 Padrão de éxons e íntrons; 
 O número de íntrons é idêntico (dois); 
 A posição delas é semelhante. 
 
Pseudogenes Processados: ausência de sequências correspondentes aos íntrons, RNAs prontos para sair no 
núcleo. 
Criados por retroelementos (elementos de transposição). Antigamente existiam vírus que se instalavam em 
células gaméticas. Algumas pessoas sobreviveram com esses retroelementos, pois eles se instalavam em 
partes não-codificantes, sendo transmitido pelas gerações, mas não transcritos. 
Copias do RNAm processado são incluídos no genoma – geralmente ficam separados da família. 
 
 Pseudogênese: era um gene no passado, se transformou em pseudogênese por acaso. Resistência evolutiva 
ocasional. Só existe na forma não funcional, sem transcrito. 
 Não confundir com ORFs – podem ter forma funcional em algum indivíduo, porém não se sabe ainda. 
 
 
 
 
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COMPARANDO GENOMAS HUMANOS 
O que foi comparado: Sequências homólogas a mesma região da dupla hélice. 
No mesmo ponto do genoma pode existir: 
A’ o mesmo par de bases (similaridade entre genomas); 
B’ pares de bases diferentes (diferença entre os genomas); 
 Há um grande número de variações – Polimorfismos – de nucleotídeos únicos ou SNP (single nucleotide 
polymorphisn) 
 
Resultado do Projeto Genoma Humano: 
 Somos muito parecidos (99,9%), mas somos diferentes (0,1% = frequência de polimorfismos). 
Análise dos 0,1%: 
 Parentes em 1º grau: 50% genes em comum (pais. Filhos, irmãos); 
 Parentes em 2º grau: 25% genes em comum (tios, sobrinhos, avós e netos); 
 Gêmeos monozigóticos: 100% de DNA em comum. 
 
HUMANOS X PRIMATAS 
Como analisar as similaridades: Porbandeamento alterações de mais de 5 milhões de pb. 
 Há grande extensão de SINTENIA - blocos de genes homólogos aparecendo na mesma ordem. 
 
Comparação por analise de DNA: 
a’ hibridização entre DNAs (mais antiga, antes do genoma). 
b’ análise da sequência de nucleotídeos (sequenciamento). 
 Nosso genoma se equivale com o dos chipanzés em 98,8%. 
 
 Fenótipo: tudo que pode ser observado ou analisado (registrado), aparência, comportamento: 
morfoanatômicos, bioquímicos, comportamentais. 
Características fenotípicas são determinadas por PROTEÍNAS. 
 
 Genótipo: constituição gênica envolve letras que determinam características dominantes (maiúscula) e 
recessivas (minúscula). 
 
 Distúrbios genéticos geralmente são caracterizados como SÍNDROMES (vários sintomas associados). Um 
único gene determina várias características (PLEIOTROPIA) ou ainda associação de genes. 
 
 Fenótipos morfoanatômicos não são monogênicos, não seguem os padrões mendelianos de herança. 
Desenvolvimento de estruturas e órgãos depende de vários genes e também de fatores ambientais (como 
hormônios). 
 
HERANÇAS MULTIFATORIAIS = n gene + n fatores ambientais 
 Fenótipo bioquímico: erros inatos de metabolismo, grupos sanguíneos, intolerâncias alimentares, heranças 
raras. 
O 1º exemplo registrado na data de 1902 se trata da Alcaptonúria (urina negra - beterraba) que se trata de 
uma característica mendeliana, a urina oxida-se em contato com o ar tornando-se negra. 
 
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“Distúrbios genéticos NÃO tem cura, são amenizados com dietas e controle de sintomas, mas não há como 
evitar que mães passem para filhos problemas causados por seus distúrbios genéticos. Ex: acúmulo de 
substâncias tóxicas que passam pela placenta no caso da fenilcetonúria”. 
 
HERANÇAS RARAS: restritas a algumas famílias. 
Ex: Alcaptonúria, Fenilcetonúria e Albinismo. 
 Alcaptonúria: 
Não provoca nenhum dano; 
Urina negra é o único sintoma; 
Característica recessiva; 
Falta de uma enzima de conversão; 
Ocronose - deposição de pigmento em regiões de cartilagem (septo nasal e orelha). 
 Fenilcetonúria: 1 em cada 10.000 pessoas; 
Retardo neuromotor grave: retardo neurológico que interfere na capacidade motora  quando não tratada; 
Tratamento através de dieta: controle na ingestão de fenilalanina (aa); 
Incapacidade de transformar fenilalanina em tirosina; 
Doença detectada pelo Teste Do Pezinho; 
Ingestão equilibrada deste aminoácido para não haver acúmulo como ácido pirúvico. 
 Albinismo: 
Ausência de melanina; 
Existem dois tipos; 
Risco de tumores de pele (quando não se tem cuidado com a exposição ao sol - caso de agricultor albino) 
 
O que as 3 doenças têm em comum?? 
São raras, monogênicas recessivas e apresentam erro na mesma via metabólica. 
 
 
 
 
 
 Acumulo de fenilalanina  formação de ácidos fenilpirúvicos que não são eliminados pelo organismo. 
Possibilidade de formação de compostos derivados que se.. 
 
As principais vias metabólicas são evolutivamente conservadas em mamíferos. Com isso, é possível 
utilizar modelos animais para estudar alguns erros metabólicos humanos. A importância da pesquisa com 
animais é que nem sempre conhecer o defeito metabólico garante a solução do problema. Ex: 
Trimetilaminúria. 
TRIMETILAMINÚRIA: 
Síndrome do cheiro de peixe; 
Deficiência de uma enzima funcional produzida pelo fígado, que degrada substâncias de mau cheiro; 
Herança autossômica recessiva; 
Indivíduos com problemas hepáticos também podem apresentar o cheiro devido à redução de FMO3; 
É uma síndrome rara, motivo pelo qual não se investe em pesquisas. 
 
 
 
 
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 Fenótipos comportamentais, variações normais de comportamento. Nosso comportamento é definido pela 
associação de ambiente + locos gênicos variados. 
 
Herança monogênica e multifatorial: “filho de peixe peixinho é”. 
 
Herança Multifatorial: 
Base genética complexa (vários lócus envolvendo componentes ambientais importantes). 
HOJE: o diagnostico é parcial, em relação à capacidade de previsão. 
 
Herança Monogênica: 
Síndrome Gilles de la Yourette: Tiques motores ou verbais, Coprolaria (uso de palavrões excessivos ou 
afinidades para palavras que remetem a sujeira: merda, xixi,...) 
Ex: Comercial “chocolate, biscoito, caramelo”. 
Herança de manifestação (quase monogênica) dominante. 
 
CLASSIFICAÇÃO DOS DISTURBIOS COM ETIOLOGIA GENÉTICA (Grandes grupos de distúrbios) 
1- Alterações Cromossômicas; 
2- Heranças Monogênicas (um único local); 
3- Heranças Multifatoriais (número de genes + fatores ambientais); 
4- Síndrome de Genes Contíguos (micro deleções, maiores que 5MB); 
5- Heranças Mitocondriais (exclusivamente maternas); 
6- Alterações de células somáticas (distúrbios autoimunes – lúpus, vitiligo, psoríase – e câncer). 
 
 Só é possível conhecer o padrão de herança (recessivo, dominante, autossômico...) de uma característica se 
na população existem VARIANTES; 
 Nem toda variação fenotípica é hereditária; 
 Nem toda variação é útil para estudos genéticos. Ex: manifestações determinadas pelo meio ambiente, 
manifestações culturais como time de futebol, partido político... 
 
VARIAÇÕES HEREDITÁRIAS... 
 Geneticamente determinadas: quando existe mesmo que o meio não colabore para sua manifestação. Ex: 
enzimas: F = G + Ǿ. 
 Quando o ambiente colabora: fenótipo com influência, tendência, pré-disposição, suscetibilidade ou 
propensão genética: F = G + A. 
 
MALFORMAÇÕES CONGÊNITAS 
 Congênito é o que está presente no nascimento; 
 Podem ou não ser herdadas; 
 Podem ser múltiplas: 
Feto ou recém-nascido polimalformado; 
Deve-se pedir exame de cariotipagem; 
Não são consideradas sindrômicas quando não existir casos relatados com o conjunto de anomalias 
apresentadas. 
 Podem ser isoladas: 
Não se faz investigação cariotípica; 
São consideradas comuns ~ 1/1000; 
 
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Acaso; 
Efeito Fundador: um ancestral comum teria passado um alelo raro para seus descendentes e, 
consequentemente, uma população localizada, tornando comum o que deveria ser raro. 
 
Heranças Dominantes: 
Mutantes novos; 
Efeito de dose: a heterozigose é benéfica; 
Genótipos letais: valor adaptativo zero. 
 
Heranças Recessivas: 
Alelos raros; 
Casamentos consanguíneos; 
“Variabilidade Escondida”; 
A maioria dos alelos recessivos de uma população está nos portadores ou heterozigotos. 
 
Carga Genética: 
Proporções de genes recessivos deletérios em heterozigose; 
Atualmente acredita-se que cada indivíduo possui 100 alelos recessivos deletérios em heterozigose, porém, 
como cada família possui os seus 100 alelos dentro de uma abrangência de 30 mil, torna-se difícil dois 
indivíduos heterozigotos para o mesmo alelo deletério (fora das linhas consanguíneas) formarem pares 
reprodutivos e, consequentemente, essas doenças tornam-se muito raras. 
 
Herança Autossômica Recessiva 
Cruzamentos possíveis X Cruzamentos prováveis 
 
Grau de parentesco 
Parentes em 1º grau (pais-filhos, irmãos) = 30% de genes compartilhados; 
Parentes em 2º grau (avós-netos, tios-sobrinhos) = 25% de genes compartilhados; 
Parentes em 3º grau (primos em 1ºgrau) = 1/8 de genes compartilhados. 
 
Cálculo das Frequências Gênicas 
A probabilidade de alguém herdar um alelo dominante ou um alelo recessivo depende apenas das 
frequências desses alelos na população. 
A probabilidade de alguém ser: 
Homozigoto dominante = p
2 
(p do pai ou p da mãe); 
Homozigoto recessivo = q
2 
(q do pai ou q da mãe); 
Heterozigotos = 2pq (p ou q do pai ou p ou q da mãe); 
 
p
2
 + 2pq + q
2
 = 1Tendo-se o conhecimento de “q”, já que é o homozigoto recessivo, é possível de ser 
herdado na população. 
 
Como saber quando ocorreu a mutação: 
POUCOS INDIVÍDUOS: 
Homozigotos para o alelo dominante; 
Heterozigoto (mutante novo); 
Ancestral comum; 
 
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Surge o mutante novo, os filhos serão heterozigotos, não apresentaram a doença (1ª geração), como irmãos 
não reproduzem, a 3ª geração também não terá afetados; já na 4ª geração, poderá ocorrer reprodução entre 
primos e surgir afetados. 
 
Desvios nas Proporções Mendelianas Esperadas e Resultados Inesperados 
O que são Proporções Mendelianas Esperadas: 3:1 (no geral); 
Explicações possíveis; 
Acaso; 
Mutações novas; 
Heterogeneidade genética; 
Genótipos letais. 
 
“Malformações únicas ou isoladas são heranças multifatoriais e a investigação cariotípica não é 
informativa”; 
“Malformações surgem por causas cromossômicas, monogênicas, ambientais, idiopáticas e multifatoriais”. 
 
 IDIOPÁTICAS = sem causa conhecida, correspondem a 50% dos casos. 
 
 
 ETIOLOGIA DAS MALFORMAÇÕES 
Fatores ambientais “acidentes”- amputação por brida amniótica: o âmnio ao crescer para dar espaço ao 
feto teve alguns conjuntos de células que se multiplicaram exageradamente formando “cristais” para o 
interior da região que deveria ser reservada ao feto, além disto, essa massa de células tem a capacidade de 
cessar a mitose das células as quais estabelece contato, no caso pode ser do bebê que deixa de se 
desenvolver como esperado. 
A crença popular (mito) responsabiliza enrolamento pelo cordão umbilical como causa dos danos gerados. 
 
Fatores ambientais - agentes teratogênicos: qualquer elemento presente no período embrionário ou fetal, 
capaz de provocar alterações na estrutura ou na formação de órgãos ou sistemas, podem ser agentes físicos 
(radiações), químicos (medicamentos, álcool, cigarro, drogas), biológicos (vacinas ou a falta delas), estado 
de deficiência (alimentação sem ácido fólico). 
Para avaliar se o agente é teratogênico são necessários experimentos. Todo elemento é possivelmente 
teratogênico, mas poucos são viáveis nos testes, e um número muito menor mostram-se realmente 
teratogênico. 
Como os primeiros testes são feitos com animais, ainda há possibilidade de erro, pois alguns elementos são 
teratogênicos para eles e não para humanos, já outros são somente para humanos e não para animais. 
 
Fatores que interferem na identificação dos padrões de heranças monogênicas: 
 Mutações Monogênicas; 
 Genótipos Letais; 
 Acaso. 
 
 Nanismo Acondroplásico: 
 Indivíduos de estrutura normal são autossômicos recessivos; 
 Indivíduos afetados são autossômicos dominantes HETROZIGOTOS; 
 
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 Indivíduos autossômicos dominantes HOMOZIGOTO não chegam ao termo da gestação ou morrem antes 
de completar 1 ano de vida. 
 Efeito de Dose: só ocorre em condições dominantes. Quando em dose dupla (homozigose) é letal. 
É uma das varias osteocondroplasias humanas. 
É um problema no crescimento dos ossos longos. 
Mutações no gene para o receptor do fator de crescimento de fibrobrasto 3. (FGFR3), loco em 4p16.3 
(cromossomo 4, braço pequeno, loco em 16.3). 
 Mudanças novas: indivíduos de estatura normal (recessivos) geram filhos portadores de nanismo 
acondroplásico (dominante), esses filhos são chamados de casos únicos ou isolados, foram receptores de 
uma mutação nova e tornaram-se mutantes novos. 
80% dos portadores de nanismo acondroplásico são descendentes de pais normais (recessivos). O que 
comprova que esses indivíduos (portadores) tem seu valor adaptativo reduzido. 
 Porem em comunidades onde esses indivíduos estão isolados não se percebe diminuição do Valor 
Adaptativo. 
 
 Outros tipos de nanismo: VÁRIOS 
 Síndrome de Crouzon – problemas na mandíbula, nas mãos e nos pés. 
 Síndrome de Pfeiffer (tipo I e II) - cabeça em trevo, olhos saltados. 
 EXPLICAÇÕES PROVAVEIS: 
Para cada situação especifica haverá um conjunto de explicações mais provável. 
 
 Como identificar a presença de fatores de exceção que dificultam a identificação do padrão de herança 
mendeliana? 
 Estudo do caso, revisão de bibliografia; 
 Analise de várias famílias; 
 Quanto mais comum o fenótipo mais informações disponíveis. 
 
 
Fenótipo com maior 
frequência populacional  
 
Maior número de famílias (maior número 
de indivíduos com o fenótipo)  
Possibilidade de identificar 
variações: entre indivíduos de 
famílias diferentes e membros da 
mesma família. 
 
 Heterogeneidade Genética 
Fenótipos semelhantes (idênticos talvez) podem apresentar padrões de herança diferente (ex: em algumas 
famílias autossômico, em outras ligado ao X). 
Podem ser explicados por HETEROGENEIDADE DE LÓCUS. 
Ex: Polidactilia, com variação fenótipa (diferentes modelos de polidactilia). 
 
 Acaso, influencia do meio, variabilidade genética? 
Fenótipo semelhantes (nem sempre idênticos), mas com mesmo padrão de herança (ex: em algumas 
famílias é mais grave, em outas menos). Podem ser explicados por HETEROGENEIDADE ALÉLICA. 
Ex: Distrofia Muscular Duchene e Becker (defeito do loco da distrofia). 
 Surdez Congênita – heterogeneidade de lócus - 
Loco A ou B  recessivos; 
aaBB, AAbb  surdez congênita; 
AaBb, AABB  normal. 
 
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*congênita e normal, permite que surdos congênitos tenham filhos normais. 
Causas ambientais de surdez: rubéola, meningite, uso de drogas na gestação, trauma perinatal e 
prematuridade. 
 
Qual a importância de identificar Heterogeneidade Genética para um fenótipo? 
Facilitar previsões, prognósticos. Saber quais características o paciente vai apresentar, de acordo com sua 
situação, preparar um melhor tratamento e conhecer o padrão de transmissão. 
 
HERANÇAS ESPECIAIS 
 Ligadas ao X 
O cromossomo X: tem 5% de DNA total da célula; 
Tem 155 milhões de pares de base. 
 
O cromossomo Y: tem 0,38% do DNA total da célula; 
Tem 86 genes codificados em 23 proteínas; 
Tem 58milhões de pares de bases. 
 
Apenas através da região pseudoautossômica X e Y podem estabelecer pareamento e recombinação. 
A região pseudoautossômica é uma “relíquia” ancestral, testemunha da homogenia que deve existir no 
passado do cromossomo X com o Y. 
A região pseudoautossômica é representada, principalmente pelos braços pequenos. 
Até a 6ª semana embrionária o aparelho genital do feto é totipotente, pode originar homem ou mulher, é a 
proteína SRY, presente só pra quem tem o cromossomo Y, que determina a formação dos órgãos 
masculinos. 
 
 Inativação do X 
Hipótese de Lyon: Lionização (década de 60), se o número de cromossomos é maior, espera-se que haja 
maior produção proteica, porém isso não ocorria quando se analisava as proteínas derivadas do X, em vez 
das mulheres produzirem o dobro dos homens a produção era igual em ambos os sexos. 
Conclusão: o cromossomo X das mulheres transforma-se em Corpúsculo de Barr, tornando-se 
TRANSCRICIONALMENTE INATIVA. Isso ocorre por SUPERDOBRAMENTO ou condensação 
formando HETEROCROMATINA. 
O cromossomo fica tão dobrado, que é visualizado como heterocromático na interfase. 
Pode ser facilmente identificado como Corpúsculo de Barr, ( ) Cromatina Sexual. 
 
 Cromatina Sexual: 
O Corpúsculo de Barr havia sido descrito há muito tempo. 
O tema Cromatina Sexual está sendo substituído por cromatina X. A presença do cromossomo Y também 
pode ser determinada em células na interfase: Cromatina Y. 
 Solução de Quinacrina adere ao braço longo do Y, tornando-o visível pela fluorescência. 
 
 Cromatina X e Y: 
Servem apenas para definir quais são os cromossomos sexuais que estãopresentes na célula. 
Não devem ser usados para sexagem (definição de sexo). 
 
 
 
14 MEDICINA 97 
Características da Inativação do X 
Precoce, aleatória, definitiva. 
PRECOCE: pois inicia após a fertilização, mas se completa apenas durante a implantação (embriões em 
mórula + ou - 100 células, final da 1ª semana); 
 
ALEATÓRIA: o X de origem paterna e o X de origem materna têm igual probabilidade de serem inativos. 
Espera-se, portanto, que 50% inativem o X materno. 
 
DEFINITIVA: pois após a inativação de um dos cromossomos X, toda a descendência celular terá o 
mesmo X inativado. 
O embrião feminino passa a ter duas linhagens celulares: 
- células com X paterno ativo. 
- células com X materno ativo. 
 
 Como fica a produção de proteínas quando existe heterozigose para loco do cromossomo X? 
Haverá produção de proteína de forma normal e da forma anormal, serão Heterozigotas Manifestas. Caso 
das doenças recessivas para o cromossomo X. 
Ex: daltonismo. 
 
EXPRESSIVIDADE VARIADA 
Aparece nas 4 categorias de doenças genéticas: 
- autossômica dominante ou recessiva 
- ligada ao X dominante ou recessiva 
 
Modelo Mendeliano: um alelo = um fenótipo 
 Quem herda o mesmo alelo deve ter o mesmo fenótipo. 
Porém, para alguns distúrbios estudados em várias famílias, observam-se variações entre os indivíduos 
afetados: 
- entre famílias; 
- dentro da mesma família. 
 
Como explicar a variabilidade na manifestação fenotípica entre famílias? 
Famílias diferentes podem ter: 
- Alelos mutantes diferentes: 
 Distúrbio com heterogeneidade alélica. 
- o fenótipo pode ser causado por locos diferentes: 
 Distúrbio com heterogeneidade de loco. 
 
E quando a variabilidade na manifestação fenotípica for dentro da mesma família? 
O mesmo alelo está sendo transmitido de uma geração para outra, mas o fenótipo não é exatamente 
monogênico. 
Então, outros locos gênicos e/ou fatores ambientais influenciam, contribuem para o fenótipo final. 
 Quais são e como interagem com o loco principal? 
Motivo de estudo. 
 
 
 
15 MEDICINA 97 
 Polidactilia: Heterogeneidade de loco; 
Pode ser HLX, HAD, HAR, dependendo da família; 
Fenótipos variáveis dentro da mesma família; 
Não é possível prever quantos serão e onde estarão os dedos extranumerários, nem se irão existir. 
 
 Neurofibromatose I (doença de Recklinghausen): problemas com a Neurofibromina. 
 Proteína responsável pelo controle de tumores. 
 Associação com microtúbulos. 
 Vias de sinalização: 
Expressão mínima - manchas café com leite que aparecem por volta dos 5 anos, no máximo. 
Expressão média- pode aparecer ainda manchas no olho (benignas). 
Expressão Máxima: neurofibromas, manchas que crescem (benigna). 
 
Distúrbio com expressividade variada e informação genética: só é possível fazer previsões de 
probabilidade. 
 
 PENETRÂNCIA 
Capacidade de alelo DOMINANTE manifestar fenótipo. 
PENETRÂNCIA COMPLETA: 100% de manifestação: quem possui o alelo apresenta o fenótipo. 
PENETRÂNCIA INCOMPLETA: Manifestação menor que 100%, nem todos que possuem o alelo 
apresentarão o fenótipo. 
 
Porque algumas doenças são mais comuns em um sexo? 
 Ambiente hormonal; 
 Compensação de locos do cromossomo X. 
Oligohidrâmnio- Sequência de Potter 
Falta de líquido amniótico, insuficiência renal, face achatada, malformações nas mãos e, principalmente, 
pernas. 
Agenesia renal (não desenvolvimento dos rins) no feto por condição genética herdada dos pais ou mutação 
nova. 
 
PCR - REAÇÃO EM CADEIA DA POLIMERASE 
Etapas da reação: cada ciclo é formado por: 
 Desnaturação 
 Anelamento 
 Extensão 
 
O DNA pode ser desnaturado aplicando-se temperatura (T) entre 90 a 95ºC por, em média, 7 minutos. 
Após as fitas estarem separadas, desnaturadas, a T é baixada para, em média 50ºC. 
 
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Então segmentos de fita simples de DNA que estão presentes no tubo fazem hibridização com o início e 
com o final da região defeituosa. Esses segmentos, PRIMERS, são encomendados de acordo com a doença 
pesquisada. 
 
A DNA POLIMERASE faz a replicação da fita simples de DNA, completando as partes que não tiveram 
PRIMERS ligados. Isso é chamado de EXTENSÃO DO PRIMER e deve ocorrer a 75ºC. 
O PRIEMER fornece extremidade 3’OH livre para o sítio de polimerização do DNA polimerase. 
No final, por Eletroforese, analisam-se onde os PRIMERS ligaram-se (já que eles recebem coloração 
fosforescente), sendo assim, onde se encontra a marcação há as características procuradas e onde não se 
encontra a marcação, não há a característica. 
 
Como saber se a PCR funcionou? 
Aplica-se uma diferença de cargas em uma substância de consistência gelatinosa onde o DNA está 
dissolvido, se a PCR estiver funcionando as pequenas partículas de DNA migraram rapidamente para o 
polo positivo, senão, as moléculas de DNA serão grandes demais para migrarem. 
O DNA precisa ser corado para ser analisado. 
O funcionamento ou não, não pode ser avaliado por variação de volume.