ATEROSCLEROSE_VERSAO_FINAL_PUBLICADA_PDF_2011

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Aterosclerose: Aspectos Bioquímicos e 
Moleculares 
 
Mário Alberto Cardoso da Silva-Neto, 
Graduado em Ciências Biológicas pela Universidade Federal do Rio de Janeiro, 1989. 
Doutor em Ciências pela Universidade Federal do Rio de Janeiro, 1996. Realizou seu Pós-
Doutoramento no National Institutes of Health, NIH em Bethesda, USA, 2001. Atualmente 
é Professor Associado do Instituto de Bioquímica Médica da Universidade Federal do Rio 
de Janeiro e Pesquisador do Conselho Nacional de Desenvolvimento Científico e 
Tecnológico, CNPq 
 
Geórgia Corrêa Atella. 
Graduada em Ciências Biológicas pela Universidade Federal do Rio de Janeiro, 1988. 
Doutora em Ciências pela Universidade Federal do Rio de Janeiro, 1996. Realizou seu Pós-
Doutoramento no National Institutes of Health, NIH em Bethesda, USA, 2001. Atualmente 
é Professora Adjunta do Instituto de Bioquímica Médica da Universidade Federal do Rio de 
Janeiro e Pesquisadora do Conselho Nacional de Desenvolvimento Científico e 
Tecnológico, CNPq. 
 
Alan Barbosa da Silveira, 
Graduado em Farmácia pela Universidade Federal do Rio de Janeiro, 2001, Mestre em 
Química Biológica pela Universidade Federal do Rio de Janeiro, 2003. Doutorou-se em 
Ciências pelo Instituto de Bioquímica Médica da Universidade Federal do Rio de Janeiro, 
2008. 
 
Ana Maria Freire Tovar 
Graduada em Medicina pela Universidade Federal Fluminense, Doutora em Patologia pela 
Universidade Federal Fluminense, 1998. Professora aposentada da Universidade Federal 
Fluminense. Atualmente é Professora Visitante do Instituto de Bioquímica Médica da 
Universidade Federal do Rio de Janeiro e Professora do Curso de Especialização em 
Geriatria e Gerontologia / UnATI da Universidade do Estado do Rio de Janeiro. 
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1- Caso Clínico. 
 
Paciente do sexo masculino, eutrófico, 55 anos, comerciante, natural do Rio de 
Janeiro, com história de episódios de dor precordial em aperto com irradiação para o 
membro superior esquerdo há aproximadamente 4 meses. A primeira observação foi de um 
desconforto após intenso stress. Desde então vem observando certos episódios, com piora 
progressiva da dor, associando estes acontecimentos a esforços físicos mais vigorosos. 
Relata um episódio de dor precordial intensa ao levantar-se pela manhã, com duração de 
aproximadamente 30 min, que o fez procurar atendimento médico de emergência. Neste 
atendimento após exame físico, eletrocardiográfico e laboratorial o diagnóstico de infarto 
agudo do miocárdio foi afastado, sendo o paciente encaminhado para acompanhamento 
ambulatorial. Na história familiar relata que o avô materno morreu por doença do coração 
e que o pai sofreu cirurgia de revascularização miocárdica. Nega tabagismo e abuso de 
álcool. Exerce pouca atividade física. Dentro dos exames laboratoriais solicitados 
destacamos: glicemia - 100 mg/dL, colesterol total - 280 mg/dL, triglicerídeo -150 mg/dL, 
colesterol-HDL – 50 mg/dL e colesterol-LDL – 200 mg/dL. O ecocardiograma 
transtorácico com doppler colorido mostrou-se sem alterações. A cintilografia miocárdica 
(estudo de viabilidade de alteração isquêmica) mostrou alteração de captação de contraste 
na parede anterior, fazendo-se imperativa a investigação do leito coronariano. A AngioTC 
(angiotomografia computadorizada) das artérias coronárias revelou irregularidades 
parietais com placas de calcificação e placa aterosclerótica mista e lesão obstrutiva 
acentuada (70%) no terço proximal da artéria descendente anterior, placa calcificada não 
obstrutiva na artéria coronária esquerda e irregularidades parietais discretas com pontos de 
calcificação sem lesões significativas nas artérias coronária direita e circunflexa. 
Concluindo, presença de aterosclerose coronariana de grau importante, apresentando lesão 
obstrutiva acentuada (70%) no terço proximal da artéria descendente anterior. 
 
 
2- Epidemiologia da Aterosclerose. 
 
 Milhões de pessoas têm morrido no mundo todo desde tempos ancestrais até os dias 
de hoje de aterosclerose. Tal disfunção obstrui as artérias, acometendo principalmente as 
artérias elásticas (aorta, carótida e ilíacas) e as musculares de médio calibre (coronárias e 
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poplíteas). A Aterosclerose é de longe a maior causa das doenças coronarianas em nosso 
planeta. Segundo o National Cholesterol Education Program lançado em Novembro de 
1985 pelo National Heart, Lung, and Blood Institute (NHLBI) órgão americano que avalia 
o impacto de tal doença na população americana a aterosclerose é a principal doença do 
aparelho circulatório que contribui para óbitos relacionados às doenças do coração. O 
objetivo daquele painel é contribuir para reduzir esse enorme impacto através da 
diminuição dos níveis elevados de colesterol no plasma dos pacientes. No Brasil uma 
avaliação no período de 1980 a 2000, a partir de dados fornecidos pelo Sistema de 
Informações sobre a Mortalidade (SIM), revelou que a principal fonte de causas morte 
ainda são as doenças do aparelho circulatório. Em 2001 essas doenças representaram 27 % 
dos óbitos no Brasil, com uma variação que vai de 18 % na região Norte a 32 % na região 
Sudeste. 
 
3- Histórico. 
 
 O termo aterosclerose foi introduzido por F. Marchand em 1904 para descrever um 
distúrbio que começava na camada interna da artéria. Nessa época esse pesquisador já foi 
capaz de diferenciar as lesões ateroscleróticas de outros tipos de lesões em outras camadas 
das artérias. Sua maior contribuição foi a de colocar a aterosclerose como o principal 
processo responsável pela maioria das obstruções arteriais. O primeiro indício de que o 
colesterol poderia estar relacionado com essa patogenia surgiu no momento em que A. 
Windaus, em 1910, observou) que as lesões ateromatosas apresentavam seis vezes mais 
colesterol livre e vinte vezes mais colesterol esterificado do que a parede normal da artéria. 
Em 1908 A. I. Ignatowski sob a orientação de Nikolai Anitschkow, ambos trabalhando na 
Academia Militar de Medicina em São Petersburgo, induziram experimentalmente um 
quadro de aterosclerose em coelhos mantidos sob uma dieta de leite enriquecida com ovos 
de galinha. Em poucas semanas as aortas dos coelhos começaram a exibir as mesmas 
placas branco-acinzentadas observadas em artérias dissecadas de corações de pacientes 
humanos que sofriam de aterosclerose. Esse experimento pioneiro foi uma reprodução fac 
símile da placa aterosclerótica encontrada em humanos. Ignatowski na verdade tentava 
comprovar uma hipótese do ganhador do Nobel o microbiologista I. Metschnikow. 
Metschnikow propôs que o excesso de proteínas em uma dieta era potencialmente tóxico e 
acelerava o envelhecimento. Uma vez que a aterosclerose foi por muito tempo considerada 
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um marca do processo de envelhecimento, Ignatowski concluiu que seus achados 
confirmaram a hipótese de Metschnikow. 
 Por sugestão de Anitschkow, um outro pesquisador, N. W. Stuckey, repetiu a 
experiência, agora utilizando mais dois grupos de animais, um deles suplementado com 
clara de ovo e outro apenas com gema. Stuckey descobriu que somente o grupo 
suplementado com gema de ovo desenvolvia placas ateromatosas conforme anteriormente 
demonstrado por Ignatowski. Um outro estudante de Anitschkow, o pesquisador S. 
Chalatov examinou as lesões ateromatosas e percebeu que elas eram ricas em gotículas 
lipídicas que refratavam a luz polarizada. O fígado desses animais também apresentava tais 
gotículas. Anitschkow e Chatalov sabiam que os fosfolipídios e o colesterol, igualmente 
abundantes na gema de ovo, possuíam tais propriedades. Em seguida, eles repetiram o 
experimento, alimentando os coelhos com suplemento de colesterol puro e depois de 
algumas semanas os animais foram sacrificados. Suas artérias foram examinadas e o que os 
dois homens descobriram e revelaram ao mundo em 1913 tornou-se uma das maiores 
descobertas da medicina ocidental: o colesterol, longe de ser inofensivo,era efetivamente 
um dos fatores primordiais para o surgimento da aterosclerose. 
 Nos anos seguintes a sua descoberta inicial, Anitschkow e seus colegas 
estabeleceram os pontos a seguir: 
 
. nas lesões iniciais, a maior parte dos lipídios encontrados se depositava no interior das 
células em vacúolos e tais células foram chamadas de células espumosas. Tais células 
apresentavam-se positivas quando coradas com Sudan e continham cristais líquidos de 
ésteres de colesterol birrefringentes, conforme mencionado acima. No entanto, o endotélio 
vascular acima da lesão sempre se apresentava intacto; 
 
. no início as lesões surgiam na raiz da aorta e no arco aórtico e prosseguiam caudalmente; 
 
. em longos períodos de alimentação com a dieta rica em colesterol, havia a deposição de 
tecido conectivo ou seja a conversão da estria gordurosa para a placa fibrosa; 
 
. as lesões iniciais eram reversíveis; 
 
. a extensão das lesões era proporcional ao grau de aumento do colesterol plasmático e ao 
tempo de duração da dieta rica em colesterol. 
 5 
 
Além disso, já naquela época, Anitschkow especulou corretamente que: 
 
. a “colesterina”, nome como era chamado o colesterol na Europa naquela época, estava 
provavelmente se infiltrando a partir do sangue na parede da artéria; 
 
. as células carregadas de colesterol mencionadas acima eram provavelmente leucócitos 
sangüíneos. 
 
Apesar das limitações tecnológicas da época, todas as observações e proposições 
desse patologista estavam corretas. Se esses achados tivessem sido reconhecidos naquela 
época, provavelmente eles economizariam 30 anos do nosso esforço de compreensão da 
patogênese da aterosclerose e Anistchkow teria recebido o prêmio Nobel de Medicina e 
Fisiologia pelo seu trabalho. Ao contrário, uma abordagem científica objetiva da 
contribuição do colesterol só iria surgir a partir de 1940. Embora os elementos históricos 
dessa visão científica escapem ao escopo do presente capítulo, é fundamental mencionar 
três aspectos que contribuíram para esse atraso no reconhecimento do trabalho de 
Anistchkow. O primeiro é que os laboratórios que tentaram confirmar seu trabalho 
utilizaram ratos e cães como animais experimentais. O aumento do colesterol na dieta de 
tais animais não induz aterogênese na mesma velocidade que em coelhos. Uma das razões 
para isso é que os coelhos são herbívoros estritos e possuem níveis de colesterol próximos 
de zero em sua dieta. Ratos e cães, ao contrário dos coelhos, são extremamente eficientes 
na conversão do colesterol do sangue em ácidos biliares. Consequentemente, mesmo numa 
dieta rica em colesterol, o nível plasmático dessa molécula não aumentará apreciavelmente. 
O segundo é que os níveis observados de colesterol em coelhos hipercolesterolêmicos 
atingia valores da ordem de 500 a 1000 mg/dL ou mesmo acima. O argumento da época é 
que em humanos tais valores eram exorbitantes e jamais seriam atingidos. Após seus 
estudos originais, Anitschkow e seu grupo mostraram que incrementos mais sutis de 
colesterol plasmático também induzem o quadro de aterogênese, só que a longo prazo. Por 
fim, o último aspecto se trata da inércia científica que permeia a maior parte das grandes 
descobertas científicas. Na época a visão corrente era a da “hipótese da senescência” ou 
seja, haveria uma deterioração lenta e gradual do organismo ao longo de décadas. Como se 
poderia então mimetizar um processo patológico experimentalmente se ele não estivesse 
ligado ao envelhecimento natural do organismo? Ao invés de simplesmente refutar a 
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hipótese da hipercolesterolemia os pesquisadores da época deveriam ter formulado outras 
hipóteses, como por exemplo: Como o colesterol é carregado no sangue? Como ele se 
infiltra na parede das artérias? Quem são as células que se infiltram na parede da artéria 
levando consigo grandes quantidades de colesterol? Será que o tipo de dieta, especialmente 
aquela que contém grandes quantidades de colesterol, aumenta os níveis de colesterol em 
humanos? Em 1962, dois anos antes de sua morte, Anitschkow estabeleceu o Laboratório 
de Metabolismo de Lipídios no Instituto de Medicina Experimental em Leningrado. Lá, 
anos depois o Dr. Anatoly N. Klimov levou a cabo um experimento de proporções 
gigantescas, que estabeleceu definitivamente que a aterosclerose nos coelhos de 
Anisthchkow era um resultado direto do aumento de lipoproteínas no plasma e não uma 
conseqüência indireta da dieta rica em colesterol. O soro isolado de coelhos alimentados 
com dieta rica em colesterol, livre de uma partícula lipoprotéica chamada quilomícron, foi 
injetado em coelhos normais. Durante 5-7 meses os animais receberam então o equivalente 
a 14-25 g de colesterol intravenosamente e então desenvolveram lesões ateromatosas 
significativas. Dessa forma o colesterol do sangue, associado a duas outras partículas 
lipoprotéicas que discutiremos a seguir LDL e VLDL, foi capaz de induzir 
satisfatoriamente o desenvolvimento da aterosclerose. 
 
4- O Sistema de Lipoproteínas Plasmáticas. 
 
 Mas como o colesterol plasmático contribui para a aterosclerose? Iniciaremos aqui 
essa discussão pela apresentação do sistema de lipoproteínas plasmáticas responsável pelo 
transporte de lipídios no sangue. As lipoproteínas do plasma humano são agregados 
macromoleculares solúveis em água (partículas pseudomicelares) compostas de uma 
porção lipídica (triglicerídios, colesterol e fosfolipídios) e uma ou mais proteínas 
específicas, chamadas apolipoproteínas. As lipoproteínas são separadas em várias classes 
tendo-se como critério a densidade em que flutuam em um gradiente de ultracentrifugação 
(Tabela 1). Elas também podem ser separadas em termos do tamanho, mobilidade 
eletroforética ou migração em cromatografia de afinidade. Em geral podem ser agrupadas 
em) CINCO classes principais: 
 
Quilomícrons (d < 0,96 g/mL)- são as lipoproteínas de maiores dimensões (acima de 100 
nm de diâmetro). São sintetizadas no intestino, para o transporte de triglicerídios da dieta e 
do colesterol dos sítios de absorção do epitélio intestinal até os mais variados tecidos do 
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organismo. Os triglicerídios dessas partículas são hidrolisados pela ação da lipoproteína 
lípase que está aderida à superfície endotelial. Os ácidos graxos liberados durante a 
hidrólise são removidos pelos adipócitos e novamente estocados como triglicerídios. As 
partículas de lipoproteínas geradas pela ação das lipoproteínas lípase nos quilomícrons são 
chamadas de quilomícrons remanescentes; eles são partículas enriquecidas em colesterol e 
são removidas rapidamente pelo fígado (Figura 1). 
 
Lipoproteínas de densidade muito baixa ou VLDLs (do inglês, Very Low Density 
Lipoproteins, VLDL d < 1,006 g/mL) - São partículas na faixa de 30 a 90 nm de diâmetro 
que transportam tanto triglicerídios como colesterol a partir do fígado para sua 
redistribuição pelos vários tecidos do organismo. No compartimento plasmático os 
triglicerídios da VLDL são hidrolisados a ácidos graxos livres pela lipoproteína lípase e 
pela lipoproteína lípase hepática gerando uma série de partículas menores ricas em 
colesterol, chamadas de lipoproteínas de densidade intermediária, IDLs (do inglês, 
intermediate density lipoproteins, IDL, d = 1,006-1,019 g/mL) e as lipoproteínas de 
densidade baixa, LDL (do inglês, low density lipoproteins, LDL, d = 1,019-1,063 g/mL). 
As LDL representam o produto final do catabolismo das VLDL e são as principais 
lipoproteínas transportadoras de colesterol no plasma (Figura 1). 
 
Lipoproteínas de densidade alta ou HDLs (do inglês, High Density Lipoprotein, HDL d = 
1,063-1,21 g/mL) – essas partículas são sintetizadas em vários tecidos mas principalmente 
no intestino e no fígado. As HDL são as menores lipoproteínas (8-12 nm de diâmetro) e 
estão envolvidas em um processo fundamental chamado Transporte Reverso de Colesterol. 
Nesse processo as HDL adquiremcolesterol dos tecidos periféricos do organismo e o 
transporta direta ou indiretamente para a excreção hepática (Figura 1). A eficiência desse 
processo requer a presença de uma enzima) chamada lecitina:colesterol aciltransferase (do 
inglês, Lecithin:Cholesterol Acyltransferase, LCAT). Convém ressaltar que o colesterol, 
por ser uma molécula polar não-carregada, ocupa a superfície das HDL juntamente com os 
fosfolipídios. A LCAT catalisa a transferência de um ácido graxo (normalmente ácido 
linoleico) da posição β da lecitina (fosfatidilcolina) para a posição 3-β-hidroxi do 
colesterol. Os ésteres de colesterol gerados por tal reação são transferidos para a porção 
interna da HDL. De forma a evitar que a partícula fique com todo o seu volume preenchido 
por unidades de ésteres de colesterol estes são eventualmente transferidos para outras 
lipoproteínas através de proteínas acessórias no plasma. Dessa forma, esse mecanismo 
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libera a partícula de HDL para captação de mais unidades de colesterol dos tecidos extra-
hepáticos, aumentando a redistribuição e utilização do colesterol em excesso em alguns 
tecidos e suprindo aqueles carentes de tal molécula. 
 
 
Figura 1. Dinâmica da distribuição de lipídios no plasma mediado por lipoproteínas. 
 
 Apesar da função básica das lipoproteínas ser o transporte de lipídios no 
plasma, a montagem das mesmas e o seu metabolismo é altamente dependente das 
apoliporoteínas que as constituem. 
 Dessa forma existem três grandes funções desempenhadas por tais apoproteínas: 
 
1- Transporte e redistribuição das várias categorias de lipídios pelos vários tecidos do 
organismo – As apoproteínas Apo B-100 e apo-E medeiam a interação das 
lipoproteínas com receptores hepáticos e extra-hepáticos. 
 
2- Atuação como cofatores para as enzimas envolvidas no metabolismo lipídico. 
Como exemplos podemos citar que a lipoproteína lípase requer a presença de Apo-
CII na superfície de quilomícrons e VLDLs para ser ativa. A reação catalisada pela 
LCAT requer a presença da Apo-AI das HDLs. 
 
3- Estabilização da estrutura das lipoproteínas – várias lipoproteínas como Apo-B, 
Apo-A-1 e Apo-E parecem estabilizar a estrutura micelar das lipoproteínas e 
funcionam, juntamente com fosfolipídios da superfície da partícula, como uma 
fonte de cargas negativas essenciais à estrutura final da lipoproteína. 
 
 As dislipidemias são um nome genérico a um amplo grupo de distúrbios detectados 
no perfil e no conteúdo de lipídios associados às lipoproteínas mencionadas acima. Em 
geral tais distúrbios serão causados por algum defeito ou alteração transitória no 
metabolismo lipídico, podendo resultar em uma hiperlipidemia ou hipolipidemia. As 
hiperlipidemias são as mais freqüentes. As dislipidemias podem ser divididas em dois 
grupos: primárias e secundárias. As hiperlipidemias primárias serão o resultado de 
alterações em geral de natureza genética e as secundárias serão causadas por: 
hipotireodismo, doença renal, diabetes, uso de medicamentos (β-bloqueadores, 
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anticoncepcionais, corticoesteróides, anabolizantes ou diuréticos), ou pelo alcoolismo. 
A presença de um quadro de dislipidemia será um fator de risco isolado para 
coronariopatias ou acidente vascular cerebral decorrente de aterosclerose precoce. 
 Em geral as hiperlipidemias primárias podem ser agrupadas de modo simplificado 
segundo a classificação de Frederickson em 5 tipos principais: 
 
Tipo I ou hiperquilomicronemia – caracteriza-se por um aumento nos níveis de 
quilomícrons em função de um defeito molecular ou na lipoproteína lípase ou na Apo-
CII responsável por sua ativação. O resultado é um aumento nos níveis de 
triacilgliceróis totais em níveis superiores a 1500 mg/dL. 
 
Tipo IIa ou hipercolesterolemia familiar – caracteriza-se por um aumento nos níveis de 
LDL plasmática em função de defeitos moleculares na estrutura do receptor de LDL. 
Atualmente conhecem-se mais de 350 mutações nesse receptor, todas elas capazes de 
altera a depuração da partícula de LDL do plasma resultando em seu acúmulo. Nesse 
caso os níveis de colesterol estarão acima de 240 mg/dL. Essa doença será discutida em 
detalhe, uma vez que a compreensão de seu mecanismo molecular nos levou a visão 
atual do controle que o colesterol plasmático exerce sobre a expressão do receptor de 
LDL. 
 
Tipo IIb ou hiperlipidemia familiar ou mista – é uma variação do tipo IIa onde a 
hipercolesterolemia está associada tanto a um aumento de VLDL quanto de LDL e 
portanto do triglicerídio e colesterol plasmáticos. Os níveis de colesterol estarão em 
geral acima de 250 mg/dL e os de triglicerídio acima de 500 mg/dL. 
 
Tipo III ou disbetalipoproteinemia – nesse caso ocorre um aumento dos níveis de IDL 
circulantes no plasma em função de anormalidades da apo E (aumento da isoforma E2 
em relação a E3, normal). Assim o paciente apresentará um nível de colesterol e de 
triglicerídios ambos superiores a 300 mg/dL. 
 
Tipo IV ou hipertrigliceridemia isolada – nesse caso existe uma natureza poligênica e 
não há ainda uma identificação do defeito molecular preciso. Existe um aumento dos 
níveis de VLDL e, portanto de triglicerídios acima de 300 mg/dL por um aumento de 
sua síntese hepática ou um retardamento de sua depuração. 
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Tipo V ou hipertrigliceridemia familiar – existe um aumento dos triglicerídios 
circulantes no plasma tanto associados a VLDL quanto aos quilomícrons, os níveis 
totais atingem em geral valores superiores a 1500 mg/dL. O defeito molecular ainda 
não é conhecido, mas pode envolver um aumento da síntese de VLDL combinado com 
uma baixa atividade da lípase lipoprotéica. 
 
 Do ponto de vista clínico em geral, as dislipidemias primárias são encontradas com 
características poligênicas e sofrem a influência de vários fatores ambientais. Em uma 
pequena proporção de casos será possível uma identificação precisa de uma associação 
com uma fração do plasma. Mas em geral a apresentação fenotípica irá incluir além dos 
mencionados acima: pancreatite no caso de hipertriacilglicerolemia, vários tipos de 
xantomas eruptivos ou tendinosos e eventualmente arco córneo. 
 
 
5- Patologia e Histologia. 
 
As placas de ateroma se desenvolvem na camada íntima das artérias em função do 
acúmulo de lipídios circulantes no plasma e a conseqüente migração de células 
inflamatórias (macrófagos e linfócitos T) e células musculares lisas vasculares (VSMC) 
para o ponto da lesão. As placas em estágio avançado consistem de um núcleo rico em 
lipídios, separado de uma região luminal por uma capa fibrosa composta de VSMC, 
colágeno e matriz extracelular. A placa, por sua vez, está separada do plasma por uma 
camada de células endoteliais. O crescimento da placa pode levar a uma redução 
significativa da luz do vaso (estenose) acompanhada de angina. Estudos recentes sugerem 
que as síndromes coronarianas agudas (angina instável/infarto do miocárdio) são causadas 
pela lesão ou ruptura/erosão das placas com formação de trombos, ocorrendo mais 
frequentemente em placas pequenas e não estenóticas. Dessa forma, terapias devem ser 
desenvolvidas tanto para o bloqueio do desenvolvimento das placas quanto para sua 
estabilização e eventualmente para o bloqueio de seu rompimento. 
 
 
 
 
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6- Aterogênese: Uma visão geral do Processo. 
 
 A placa aterosclerótica ou ateroma é a personagem principal para o 
desenvolvimento da aterosclerose. Sua evolução pode ocorrer por décadas e iniciar-se com 
lesões precoces ainda na primeira infância. A velocidade de deposição irá depender de 
vários fatores de fundo genético e social como já mencionado. Uma vez iniciado o 
processo, uma mesma placa pode permanecer estável por muitos anos, causando sintomas 
eventuais como a angina pectoris estável. Mas alguns fatores podem alterar esse equilíbrio 
levando a formação de uma placa instável, resultando em eventos mais graves e até fataiscomo o infarto do miocárdio. 
 A ligação molecular entre as dislipidemias e o início do processo de deposição da 
placa de ateroma é a presença de fosfolipídios oxidados nas partículas de lipoproteínas, 
especialmente de LDL. Dados experimentais dos últimos anos demonstram que existe um 
aumento na expressão de moléculas de adesão e citocinas nos locais de deposição das 
placas em função da presença de fosfolipídios oxidados e lisofosfolipídios. Dentre esses 
lisofosfolipídios, temos principalmente a palmitoil-oxovaleoril-glicerofosfocolina ou 
lisofosfatidilcolina (LPC). 
 Do ponto de vista didático e mecanístico podemos dizer que um dos eventos 
precoces da deposição das placas seria a retenção da LDL por proteoglicanos presentes na 
matriz extracelular da camada íntima das artérias, tornando a lipoproteína mais susceptível 
a processos oxidativos e a outras modificações, gerando produtos lipídicos que agridem a 
célula endotelial. Em resposta a essa agressão ocorre a migração de leucócitos 
mononucleares (monócitos e linfócitos T) para a intima do vaso. Tal migração é mediada 
por várias citocinas produzidas por macrófagos entre outras células aí localizados na 
presença de fosfolipídios oxidados ou seus produtos como lisofosfolipídios (Figura 2). 
Além disso, a célula endotelial passa a expressar na superfície luminal proteínas de adesão, 
em especial da P-selectina, que medeia o contato e o rolamento dos leucócitos com o 
endotélio. Uma outra molécula importante nesse processo é a VCAM-1 (molécula de 
adesão celular vascular-1). VCAM-1 e P-selectina estão presentes em quantidades 
anormais em células endoteliais que recobrem as placas de ateroma humanas. O mesmo 
não ocorre, entretanto, com o endotélio sadio. Após a adesão, os leucócitos migram através 
da parede arteriais, guiados por várias moléculas quimioatratoras como a proteína 
quimoatratora de monócitos (MCP-1) (Figura1). O endotélio estimulado irá produzir 
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também o fator de estimulação da formação de colônias de macrófagos (MCSF), que irá 
aumentar a diferenciação dos monócitos recém chegados em macrófagos (Figura 2). 
 Após a migração dos monócitos para a intima do vaso, eles irão se diferenciar em 
macrófagos, endocitar lipoproteínas oxidadas e se transformar em células espumosas. O 
processo de reconhecimento e captação da lipoproteína modificada é feito por um receptor 
chamado de receptor scavenger. A principal característica desse receptor é não ter a sua 
expressão controlada pelo conteúdo celular de colesterol. Isso leva a um acúmulo de ésteres 
de colesterol pela célula que irá disparar uma resposta citotóxica com morte de células no 
local da infiltração. As células endoteliais e os monócitos em conjunto produzem ainda 
dentro desse quadro três moléculas que irão aumentar a velocidade de crescimento e 
complexidade da placa: o fator de crescimento derivado de plaquetas (PDGF), o fator de 
crescimento epidermal ligador de heparina e fatores de crescimento similares à insulina. 
Tais mediadores irão induzir a proliferação de células musculares lisas e aumentar a 
deposição de elementos da matriz extracelular como colágeno, elastina e proteoglicanos. A 
seguir iremos, a partir desse quadro geral discutido nessa seção, abordar pontos mais 
específicos do processo. 
 
 
Figura 2. Visão geral do processo de Aterogênese. 
 
7- Hipercolesterolemia. 
 
 A relação entre os aumentos na quantidade de colesterol no plasma e o 
desenvolvimento das lesões ateromatosas foram experimentalmente demonstradas por 
Anitschkow no século passado conforme já discutimos acima. Um simples aumento da 
quantidade de colesterol na ração de coelhos já é suficiente para disparar a expressão de 
moléculas de adesão no leito vascular. Mais recentemente com o acompanhamento dos 
pacientes portadores de hipercolesterolemia familiar e a disponibilidade de modelos 
animais passou-se a considerar a hipercolesterolemia uma causa suficiente para o início do 
processo. Em algumas espécies animais, como é o caso dos ratos ou cães, elevar os níveis 
plasmáticos de colesterol é um pouco mais difícil. Mas quando, os níveis de colesterol se 
elevam e atingem a faixa de 300-800 mg/dL esses animais desenvolvem a doença. 
 As evidências mais contundentes vêm da hipercolesterolemia induzida por 
manipulações genéticas, como os animais deficientes no receptor para LDL ou no 
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camundongo deficiente em Apo E. Nesse último caso, animais mantidos em uma dieta com 
baixos níveis de gorduras e colesterol possuem níveis de colesterol na faixa de 494 mg/dL, 
comparados com apenas 60 mg/dL nos animais controle. Quando submetidos a uma dieta 
rica em gorduras, os níveis de colesterol sobem para 1821 mg/dL, comparado com apenas 
132 mg/dL nos controles. Essa hipercolesterolemia acentuada é devida aos níveis elevados 
de VLDL e IDL que se utilizam da Apo E para serem removidos do plasma. Quando 
atingem 10 semanas de vida, esses camundongos já desenvolveram lesões acentuadas de 
caráter ateromatoso na aorta, artérias pulmonares e coronárias. É importante notar que 
outros fatores de risco estão ausentes nesses animais tais como o tabagismo, hipertensão, 
diabetes e obesidade. Não existe ainda nenhum marcador inflamatório ou infecção presente 
e mesmo assim somente o quadro hipercolesterolêmico dispara a deposição das placas de 
ateroma. Evidentemente, o quadro hipercolesterolêmico leva a um processo inflamatório 
como discutiremos a seguir, que certamente acelera a deposição das placas. Mas durante 
muito tempo vários grupos tentaram provar o oposto. Ou seja, será que a indução de um 
processo inflamatório na AUSÊNCIA de um quadro hipercolesterolêmico pode disparar a 
deposição das placas de ateroma? A resposta é não. A indução da sepsis ou injúria 
mecânica, cauterização ou outros danos quaisquer ao endotélio não foram capazes, na 
AUSÊNCIA de um quadro de hipercolesterolemia, de disparar a deposição das placas de 
ateroma. Algum grau de espessamento das paredes das artérias pôde ser observado, mas o 
processo clássico de aterosclerose não estava definitivamente presente. 
 Do ponto de vista molecular, foram os trabalhos de Joseph L. Goldstein e Michael 
S. Brown que descreveram os mecanismos moleculares que levam a aterosclerose humana. 
Por tais trabalhos eles receberam o prêmio Nobel de Medicina e Fisiologia em 1985. Tais 
pesquisadores associaram os defeitos no receptor de LDL, encontrados nos pacientes 
portadores de hipercolesterolemia familiar, com o progressivo acúmulo de colesterol no 
plasma e nas artérias. A bioquímica do receptor de LDL e sua participação no mecanismo 
aterogênico conforme descritos por Goldstein e Brown serão discutidos na seção a seguir. 
 
8- Bioquímica do Receptor de LDL e a Hipercolesterolemia Familiar. 
 
 As lipoproteínas podem ser separadas em aterogênicas e vasoprotetoras. Em geral 
as lipoproteínas aterogênicas serão aquelas contendo Apo-B como a VLDL, IDL, LDL e 
Lp (a), enquanto as vasoprotetoras serão aquelas contendo apo A-I, como as HDL. O 
catabolismo das lipoproteínas contendo Apo-B ocorre através da ação de enzimas como as 
 14 
lipoproteínas lipase e as lipases hepáticas e por endocitose mediada por receptor. O 
receptor mais importante para a entrada da LDL na maioria das células é chamado de 
receptor de LDL (LDLR). Esse receptor é uma proteína transmembrana composta de 860 
aminoácidos, codificada por um mRNA de 5,3 kb e cujo gene se encontra no cromossomo 
19. As partículas contendo Apo-B ou Apo-E são endocitadas por esse receptor a partir da 
superfície. Uma vez que o complexo ligante-receptor encontra o ambiente acídico dos 
endossomos, a lipoproteína se dissocia do LDLR e é então catabolizada em lisossomos 
secundários. O receptor por sua vez é reciclado várias vezes e atinge a membrana da célula 
em alguns minutos onde pode ser recrutado para outro ciclo de endocitose. A síntese do 
receptor é altamentecontrolada em função da quantidade de colesterol celular. Ou seja, 
quando o colesterol intracelular se eleva, a expressão do LDLR é bloqueada. O excesso de 
colesterol também bloqueia a expressão da enzima β-hidroxi-β-metilglutaril-CoA redutase 
(HMG-CoA redutase), que é a enzima que catalisa o passo limitante na biossíntese de 
colesterol e é também o principal alvo farmacológico para os fármacos redutores de 
colesterol, como as estatinas. Ou seja, a entrada de colesterol associada à endocitose de 
LDL pelo receptor LDLR regula a homeostase do próprio colesterol intracelular por dois 
mecanismos: regulação da expressão gênica do próprio LDLR e da HMG-CoA redutase. 
 Alterações no correto funcionamento do receptor de LDL é o defeito primário nos 
pacientes com hipercolesterolemia familiar. Essa é uma desordem hereditária autossômica 
co-dominante do metabolismo lipídico, que resulta em aterosclerose precoce. Os pacientes 
têm altos níveis de LDL colesterol e os sinais típicos incluem ainda: xantomas nos tendões 
e doença coronariana arterial prematura. A freqüência dos pacientes heterozigotos na 
população humana é relativamente alta, ou seja, 1 para 500. Em geral, os heterozigotos 
apresentam níveis de colesterol de 300 a 500 mg/dL. Nesses indivíduos, a doença coronária 
arterial se apresentará na faixa dos 30-40 anos de vida. Mas a situação se torna pior nos 
indivíduos homozigotos para a doença, que representam 1 em 1 milhão de pessoas na 
população. Nesse caso os valores de colesterol plasmático oscilam de 600 a 1200 mg/dL. 
Nesses pacientes os xantomas e a doença coronariana ou distúrbios aórticos começam na 
primeira infância e levam ao infarto do miocárdio nos primeiros 10-15 anos de vida. 
 Os mecanismos moleculares que embasam a hipercolesterolemia familiar são 
mutações no gene que codifica o LDLR. Tais mutações levam a um funcionamento 
anormal desse receptor e pode levar a defeitos em sua síntese, ligação à LDL, 
internalização ou reciclagem. Em conseqüência não ocorre de maneira adequada a remoção 
e o catabolismo da LDL da circulação, dessa forma elevando continuamente os níveis de 
 15 
LDL circulantes no plasma. Até o momento mais de 350 mutações em diferentes pontos do 
receptor foram encontradas. Tais mutações estão listadas na seguinte base de dados: 
http://www.uwcm.ak.uk. Os indivíduos heterozigotos para essa doença carregam uma cópia 
mutante e outra normal do alelo que codifica o LDLR e, portanto suas células ligam e 
catabolizam LDL na metade da taxa adequada. Um dos objetivos do tratamento dos 
pacientes com hipercolesterolemia familiar é conseguir a redução dos níveis de LDL. Nos 
heterozigotos isso pode ser feito pela administração de estatinas. Tais fármacos,além de 
inibir a síntese endógena de colesterol, aumentam a expressão do mRNA para o LDLR e 
portanto a entrada de LDL nas células. Esse tratamento não funciona nos homozigotos para 
a hipercolesterolemia familiar já que possuem os dois alelos deficientes. Esses pacientes 
resistem ao tratamento com estatinas e nesse caso a redução dos níveis de LDL só pode ser 
feita com remoção extracorpórea da LDL por aférese ou mesmo por transplante hepático. 
 
 
9- Bioquímica da Oxidação da Partícula de LDL. 
 
 Um aspecto fundamental da deposição das placas é a migração de 
monócitos/macrófagos para a íntima do vaso. Essa migração é mediada por várias citocinas 
que são produzidas pelas próprias células endoteliais sob a influência de partículas 
oxidadas de LDL (LDLox). Após a migração dos leucócitos, majoritariamente macrófagos, 
essas células acumulam principalmente LDLox e se transformam nas chamadas células 
espumosas (Figura 2). Tais células sofrem um bloqueio na expressão do receptor de LDL 
ou de LDL nativa, o LDLR e, em contraste, exibem grandes quantidades em sua superfície 
de um segundo receptor chamado scavenger ou scavenger receptor A (SRA), que foi 
primeiramente descoberto como um receptor capaz de ligar LDL acetilada. Tal receptor, ao 
contrário do LDLR, não tem sua expressão regulada negativamente pela entrada de 
colesterol, de maneira que as células que o expressam captam LDL continuamente. 
Goldstein e Brown demonstraram que a incubação de monócitos/macrófagos com 
LDL nativa não gera células espumosas. Dessa forma, eles inferiram que nos pacientes 
hipercolesterolêmicos, a fonte de colesterol no interior daquelas células só poderia ser um 
outro tipo de LDL que não a forma nativa. Assim eles introduziram modificações 
estruturais na LDL como, por exemplo, a acetilação com anidrido acético e obtiveram 
células espumosas in vitro. Contudo, não existem evidências de que exista in vivo uma 
acetil-LDL. 
 16 
 Foi demonstrado, no entanto que a incubação de LDL nativa com células endoteliais 
é capaz de gerar uma partícula de LDL que é avidamente captada por macrófagos pelo 
receptor SRA. As modificações introduzidas na partícula da LDL nativa por esse 
tratamento são na verdade oxidações tanto na sua porção protéica como lipídica. Essa 
LDLox também é obtida quando se incuba LDL com células musculares lisas ou com os 
próprios macrófagos. Dessa forma o conceito atual é de que a hipercolesterolemia eleva os 
níveis de LDL e aumenta potencialmente a exposição da LDL plasmática a um evento 
oxidativo, portanto, disparando a geração de células espumosas. 
 Em função de seu diâmetro (20 nm) a LDL é permeável a barreira endotelial, o que 
já não acontece, por exemplo, com os quilomícrons (acima de 100 nm). É possível que haja 
um nível importante de retenção de LDL in vivo no espaço subendotelial devido a presença 
de macromoléculas da matriz extracelular, especialmente os proteoglicanos. Tais 
macromoléculas são de natureza extracelular e consistem de um núcleo protéico no qual 
estão ligadas cadeias de glicosaminoglicanos altamente sulfatadas. Ou seja, em uma 
condição hipercolesterolêmica, por exemplo, existe um aumento da interação iônica entre 
os resíduos de aminoácidos básicos, ou seja, carregados positivamente (arginina e lisina) da 
Apo-B100 da partícula de LDL e os glicosaminoglicanos sulfatados, ou seja, carregados 
negativamente. LDL e proteoglicanos formam agregados que podem ser detectados in vitro 
e podem mesmo ser extraídos das lesões ateroscleróticas. Tanto a LDL nativa quanto a 
LDLox podem ser encontradas retidas no espaço subendotelial; no entanto somente a 
LDLox, conforme discutido acima, possui a capacidade de induzir a aterogênese (Figura 
2), 
 Para que a compreensão dos processos aterogênicos e particularmente de sua 
natureza inflamatória mediados pela LDLox são necessários dois pontos: 
 
1- Compreender o mecanismo de oxidação da LDL, as fontes de potencial pró-
oxidante no plasma e os alvos da oxidação na partícula de LDL nativa. 
2- Discutir os efeitos da LDLox no processo inflamatório subseqüente. 
 
Nessa seção iremos discutir o primeiro ponto. Existem inúmeras fontes de espécies pró-
oxidantes que agem sobre a partícula de LDL, a saber: metais de transição, o grupo heme, o 
óxido nítrico, superóxido, peroxinitrito, dióxido de nitrogênio, hipoclorito e a ação direta 
de lipoxigenases (Figura 2). Tais fontes irão agir primariamente sobre os lipídios 
transportados pela LDL e sobre a estrutura protéica também, nesse caso a apo-B100. 
 17 
A LDL contém em sua composição, em termos de massa, 75-78 % de lipídios, 20-22 % 
de proteínas e 3-5 % de carboidratos. Esses lipídios incluem 41 % de ésteres de colesterol, 
25 % de fosfolipídios e triglicerídios (8 %). Pequenas quantidades de lisofosfolipídios, 
hidrocarbonetos e glicolipídios são encontradas também. O que chama a atenção para a 
questão oxidativa é a composição de ácidos graxos dessa partícula (Tabela 1). 
Cerca de 68 % dos ácidos graxos possuem pelo menos uma insaturação. O ácido 
linoleico (18:2) sozinho responde por 42 % de toda a composição de ácidos graxos. Ou 
seja, a presença de uma enorme quantidadede insaturações ou duplas ligações gera 
diversas nuvens eletrônicas suscetíveis a potencial oxidação pelos pró-oxidantes presentes 
no plasma ou produzidos pelas células vasculares, o que, portanto, pode converter uma 
partícula de LDL nativa em LDLox. O conteúdo de defesas antioxidantes transportadas 
pela LDL é, no entanto baixo. Cada partícula possui em termos percentuais apenas 6,4 % 
de vitamina E e 0,7 % de carotenóides e ubiquinol. 
 A partícula de LDL pode ser oxidada por pró-oxidantes de diversas fontes como já 
mencionado antes mas principalmente por: 
 
- metais de transição – principalmente o cobre (Cu 2+) em um processo de três fases a 
saber: fase lag (onde os antioxidantes endógenos são consumidos), fase de propagação 
(onde ocorre a rápida oxidação dos ácidos graxos a hidroperóxidos lipídicos) e uma fase 
final de decomposição (quando os hidroperóxidos são convertidos a aldeídos altamente 
reativos como o malondialdeído e o 4-hidroxinonenal). Infelizmente a química de tais 
moléculas é complexa e está fora do escopo do presente texto. Mas é importante ressaltar 
que a interação desses aldeídos gerados pela peroxidação lipídica com o grupo -amino da 
lisina gera uma partícula de LDL mais carregada negativamente, o que diminui sua 
afinidade pelos receptores LDLR e aumenta pelo receptor scavenger. É provável que essa 
rota tenha muito pouco papel in vivo uma vez que não são encontrados marcadores 
químicos de tal via nas lesões. Mas do ponto de vista experimental, essa via mediada por 
cobre foi importante para a compreensão de vários dos fenômenos discutidos acima. 
 
- lipoxigenases – a 15-lipoxigenase, produzida pelas células endoteliais e 
monócitos/macrófagos, normalmente converte ácidos graxos poliinsaturados em 
hidroperóxidos lipídicos e, portanto também é capaz de oxidar a LDL. Inibidores dessa 
enzima bloqueiam a oxidação in vivo da LDL. Além disso, essa rota parece ser muito 
importante, visto que a superexpressão dessa enzima no endotélio vascular acelera a 
 18 
aterosclerose em camundongos deficientes no receptor de LDL, da mesma forma que o 
knockout de tal enzima diminui a aterosclerose. Curiosamente a hiperglicemia causa uma 
regulação positiva da 12/15-lipoxigenase e o aumento de um derivado da metabolização de 
ácido araquidônico por tal enzima, o ácido 12-hidroxieicosatetranóico, que por sua vez 
aumenta a expressão de moléculas de adesão de monócitos pelo endotélio. 
 
- mieloperoxidases – A mieloperoxidase (MPO) é uma hemeproteína microbicida que 
funciona como parte do mecanismo de defesa imune presente em neutrófilos. No entanto, 
os produtos de tal enzima estão relacionados a vários pontos do desenvolvimento da placa 
de ateroma. Tais produtos estão relacionados, principalmente, a capacidade de modificação 
oxidativa da LDL. Além disso, estudos clínicos já relacionaram os níveis de MPO com a 
presença de placa de ateroma e disfunção endotelial. Os fagócitos profissionais ativados 
secretam grande quantidade de MPO, que gera por sua vez uma espécie pró-oxidante - o 
ácido hipoclórico (HOCl), cloraminas, radicais tirosil e dióxido de nitrogênio (NO2). Essas 
espécies químicas oxidam os antioxidantes e tanto a porção protéica como a lipídica da 
LDL. No caso dos neutrófilos, a mieloperoxidase pode gerar o para-hidroxifenil 
acetaldeído em função da oxidação de tirosina por essa enzima nessa célula.. 
 
- óxido nítrico (NO) – o óxido nítrico é um radical livre liberado por várias células do 
sistema vascular. Ele inibe a oxidação mediada por cobre e é normalmente convertido a 
nitrito em condições aeróbicas. Em baixas concentrações (12 μM) o nitrito inibe a oxidação 
de LDL mediada por mieloperoxidase. O NO age também como um antioxidante contra os 
radicais alcoxil e peroxil. No entanto, quando o NO interage com um outro radical livre, o 
ânion superóxido, forma-se o peroxinitrito (ONOO-) que se decompõe em radical hidroxila 
OH
.
 que é sem dúvida uma das espécies radicalares mais agressivas para a partícula de 
LDL, em virtude de sua permeabilidade na partícula. O peroxinitrito também oxida a 
tetrahidrobiopterina, um cofator crítico na produção do próprio NO pela NO sintase (NOS), 
portanto contribuindo para a queda na produção de NO. A superexpressão da NOS do tipo 
indutível, quando associada à produção de peroxinitrito, resulta em aumento de morte 
celular por apoptose nas placas ateromatosas das artérias coronárias humanas. Ao contrário, 
quando o NO está sendo produzido na presença de um excesso de defesas antioxidantes, a 
oxidação de LDL e a migração de monócitos/macrófagos para a intima do vaso são 
atenuadas, produzindo-se então um efeito anti-aterogênico. 
 
 19 
10- LDL oxidada, a Disfunção Endotelial e o Processo Inflamatório. 
 
 Nos últimos dez anos, a aterosclerose foi encarada como uma doença de caráter 
inflamatório bastante ativo e complexo, ao contrário de um processo simples de infiltração 
passiva de lipídios após um evento de injúria endotelial. A LDL nativa não possui 
propriedades inflamatórias, dessa forma a lipoproteína precisa sofrer modificações 
bioquímicas de forma a se tornar aterogênica. Assim, ao contrário, do que se imaginava 
originalmente, a aterosclerose trata-se de um processo de inflamação crônica resultado da 
interação entre lipoproteínas modificadas oxidativamente, macrófagos derivados de 
monócitos, linfócitos e os elementos celulares normais da parede dos vasos. Esse processo 
inflamatório ocorre em conseqüência de um dano funcional e estrutural, cujos estímulos 
não são completamente conhecidos e que certamente estão ativamente presentes ao longo 
de toda a vida dos pacientes, eventualmente iniciando-se durante a vida fetal. 
 A disfunção endotelial é um fator central no processo inflamatório que culmina com 
a aterosclerose. Ela está associada à liberação de um grande número de mediadores 
secretados por leucócitos e que estão presentes em grande quantidade nos locais lesionados. 
De uma forma geral a disfunção endotelial desfaz o balanço entre os fatores 
vasoconstrictores e vasodilatadores secretados pelas células endoteliais. Passamos a 
descrever agora alguns aspectos moleculares e clínicos da disfunção endotelial. 
 Um grande número de fatores pode disparar a disfunção endotelial, incluindo 
fatores mecânicos (hipertensão e “shear stress” ou estresse de turbilhonamento), níveis 
plasmáticos de homocisteína, LDL oxidada, nicotina e, eventualmente, agentes infecciosos 
como Chlamydia, alguns vírus e toxinas variadas. Em geral tais fatores levarão a um 
aumento na aderência de monócitos, macrófagos e células T ao endotélio vascular. O 
“shear stress” é a força exercida pelo turbilhonamento do sangue passando pela interior do 
vaso. Tal força é mecanotransduzida em um sinal bioquímico que resulta em modificações 
na biologia vascular como, por exemplo, a produção de óxido nítrico (NO) pelo óxido 
nítrico sintase endotelial (eNOS) e a vasodilatação local. Dessa forma, a manutenção dos 
níveis do “shear stress” dentro de limiares fisiológicos regula o calibre dos vasos, assim 
como inibe a proliferação celular anormal, a trombose e a inflamação da parede vascular. 
Ou seja, o “shear stress” desempenha um papel antiaterogênico na fisiologia vascular. 
Distúrbios no “shear stress” próximos às bifurcações arteriais, branch ostia e curvaturas 
estão associados à formação da placa de ateroma. O fluxo de sangue não laminar promove, 
 20 
portanto, mudanças na expressão gênica, rearranjo do citoesqueleto e adesão de leucócitos 
o que são fundamentais para a deposição das placas de ateroma. 
O NO produzido pelo endotélio vascular é fundamental como molécula que se opõe 
aos efeitos vasoconstrictores dos fatores derivados de endotélio, além de inibir a oxidação 
de LDL. O NO possui ainda propriedades antitrombóticas e antiinflamatórias, ao inibir a 
adesão de leucócitos, limitar a agregação plaquetáriae a expressão do fator inibidor da 
ativação do plasminogênio (PAI-1), uma proteína pró-trombótica. Um defeito na produção 
de NO leva a disfunção endotelial assinalada pelo bloqueio da vasodilatação dependente de 
endotélio. A disfunção endotelial no contexto discutido acima é, portanto, um marcador 
precoce da aterosclerose e pode ser detectada antes das modificações estruturais na parede 
do vaso. A eNOS está definitivamente envolvida no desenvolvimento e progressão das 
placas de ateroma. A perda da resposta vasodilatadora já foi extensivamente demonstrada 
em vasos expostos a condições de hipercolesterolemia e aterosclerose. Suas causas 
moleculares incluem, por exemplo, a produção de superóxido pela eNOS em detrimento do 
NO em condições onde o tecido vascular carece de um cofator fundamental para produção 
de NO, a tetrahidrobiopterina (BH4). A queda na produção ou biodisponibilidade de NO 
está, no centro da disfunção endotelial. Isso fica claro nos estudos experimentais que 
mostram o papel antiaterogênico da molécula de NO. A relação do NO com a angiotensina 
II (AngII) também é especialmente importante. A disfunção endotelial diminui a 
bioatividade do NO e aumenta a expressão da ECA e conseqüentemente de Ang II o que 
aumenta o estresse oxidativo e a expressão de moléculas de adesão, citocinas e 
quimiocinas. Em camundongos nocauteados para eNOS, por exemplo, existe um aumento 
severo das lesões ateroscleróticas e um aumento da hipertensão, o que comprova 
experimentalmente o papel central dessa molécula na instalação e progressão do processo 
ateromatoso. 
A homocisteína, que tem como molécula precursora a metionina, é um dos mais 
recentes fatores de risco para a aterosclerose demonstrados experimentalmente. Há uma 
correlação clara entre hiperhomocisteinemia e placa de ateroma. De maneira geral, a 
homocisteína contribui para a formação da placa aumentando o estresse oxidativo, e a 
expressão de moléculas de adesão na superfície das células endoteliais. 
Os mecanismos moleculares através do qual a homocisteína contribui para o aumento 
do estresse oxidativo estão descritos a seguir: 
 
 21 
1) Como já mencionado antes, quando ocorre um aumento dos níveis de superóxido 
(O2
-
) que reage com o NO formando peroxinitrito (ONOO
-
) que, por sua vez, não 
tem as propriedades vasodilatadoras do NO e leva a oxidação de proteínas, através 
da nitrosilação de resíduos de tirosina. Assim a homoscisteína induz a formação do 
ONOO
-
 ao promover o desacoplamento da atividade da eNOS, reduzindo o O2 a O2
-
, ao invés de reduzir a arginina à citrulina. 
 
2) Há uma inibição do funcionamento de enzimas antioxidantes importantíssimas na 
fisiologia celular, como a glutationa peroxidase 1 (GPX-1) e a superóxido 
dismutase (SOD). A homocisteína inibe a expressão e a atividade da GPX-1, 
impedindo a destruição de peróxidos lipídicos e H2O2. A GPX-1 também é capaz de 
reduzir e inativar o ONOO
-
. Os peróxidos lipídicos são capazes de reagir com o 
NO, formando lipoperoxinitritos. Assim, a inibição da GPX-1 leva a inativação do 
NO. A inibição da SOD leva a um aumento dos níveis de O2
-
 e, consequentemente, 
de ONOO
-
. 
3) A homocisteína também aumenta a produção de dimetilarginina, um inibidor 
endógeno da NOS. 
4) A homocisteína induz a transcrição de RNAm e a expressão da proteína 
quimioatratora de monócitos (MCP-1) e da interleucina 8 (IL-8), em cultura de 
células endoteliais de aorta humana. Também induz a expressão das moléculas de 
adesão ICAM-1, VCAM-1, P-selectinas e E-selectinas in vivo e in vitro. 
 
As moléculas derivadas da oxidação dos fosfolipídios em função do processo 
inflamatório estão entre as mais fundamentais para a deposição da placa de ateroma. Elas 
incluem ligantes celulares capazes de disparar cascatas de sinalização através da ligação a 
receptores acoplados a proteínas G. Fazem parte deste grupo de ligantes o ácido 
lisofosfatídico, a lisofosfatidilcolina, a esfingosina-1 fosfato, o fator de ativação de 
plaquetas (PAF) e seus derivados. De uma forma geral, tais moléculas participam no 
aumento de adesividade de leucócitos ao endotélio vascular, transmigração de leucócitos 
para a íntima do vaso e na subseqüente indução da síntese de várias quimiocinas, levando a 
formação de células espumosas e proliferação de células musculares lisas. O PAF e 
fosfolipídios de estrutura similar são degradados no plasma por uma enzima de origem 
mielóide a PAF-acetil-hidrolase, também conhecida como LDL-PLA2. Apesar da 
 22 
superexpressão de tal enzima levar às propriedades antiaterogênicas muito claras em 
modelos animais, os dados epidemiológicos em populações Caucasianas são conflitantes. 
O recrutamento de monócitos para a íntima vascular e sua diferenciação em 
macrófagos é um passo crítico no desenvolvimento da aterosclerose. Uma vez ativados os 
monócitos disparam um burst de superóxido em função da ativação do complexo 
enzimático da NADPH oxidase. O superóxido derivado dos monócitos/macrófagos 
contribui para o estresse oxidativo e inflamatório ao oxidar a LDL e alterar várias funções 
celulares básicas, como a adesão e a proliferação celulares. Prostaglandinas, tromboxanos e 
leucotrienos derivados de monócitos ou de macrófagos desempenham um papel 
fundamental na fisiologia e fisiopatologia cardiovasculares. A modificação oxidativa das 
partículas de LDL é nesse caso um resultado também da ação da 12/15-lipoxigenase 
altamente expressa em macrófagos. A ligação da LDL à superfície do macrófago ocorre 
através da proteína relacionada ao receptor de LDL (LRP), o que antecede sua oxidação 
pela 12/15-lipoxigenase. O LRP parecer ser capaz de mediar a transferência seletiva dos 
ésteres de colesterol da LDL plasmática para a membrana do macrófago sem endocitose e 
degradação da partícula de LDL. Além da participação da 12/15-lipoxigenase foi 
demonstrado que a 5-lipoxigenase presente nos macrófagos ao gerar leucotrienos dispara 
uma forte resposta pró-inflamatória no tecido cardiovascular e desse modo contribuindo 
para o desenvolvimento da lesão. A inibição de tais enzimas pode levar eventualmente a 
uma eficiente terapia das doenças inflamatórias. As ciclooxigenases regulam a produção de 
eicosanóides e modulam o processo de formação das placas de ateroma. A COX-2 é uma 
mediadora central nesse processo. Tal enzima é regulada positivamente em 
monócitos/macrófagos ativados, sugerindo que sua inibição possa diminuir a velocidade da 
aterogênese e desempenhar um papel antiinflamatório. Em camundongos, a inibição 
seletiva da COX-2 ou sua deleção em macrófagos protege os animais de aterosclerose 
precoce. A descoberta de que a COX-2 é regulada negativamente por lipoproteínas 
oxidadas e pelo receptor hepático X (LXR) indica uma coordenação simultânea da 
homeostase de colesterol e das vias inflamatórias. No entanto, alguns autores acreditam que 
o bloqueio da COX-2 pode promover um desequilíbrio pró-trombótico da hemostasia por 
alterar as proporções entre o tromboxano A2 plaquetário (produto da COX-1) e a 
prostaciclina endotelial. 
Os peptídios derivados de neutrófilos, defensinas e catelicidinas, são elementos 
essenciais da imunidade inata e estão presentes em grandes quantidades nesses locais. As 
defensinas estão envolvidas no metabolismo de lipoproteínas na parede do vaso, 
 23 
favorecendo o acúmulo de LDL e de lipoproteína (a) além de sua modificação oxidativa no 
endotélio e na matriz extracelular. Elas também interferem com a função da célula 
muscular lisa e exibem atividade pró-trombótica, além de inibirem a angiogênese. As 
catelicidinas, por sua vez, são capazes de aumentar a proliferação das células endoteliais 
em cultura além de induzir a angiogênese em modelos animais e modular a apoptose. 
 As metaloproteinases de matriz (MMPs) possuem um papel fundamental na 
instalação do processo pró-aterogênico. Tais enzimas são responsáveis pela degradaçãoda 
matriz extracelular, participando no remodelamento cardiovascular. Estudos recentes 
demonstraram um aumento da expressão de tais enzimas na lesão aterosclerótica e sua 
contribuição para o enfraquecimento da parede vascular pela degradação excessiva da 
matriz extracelular ,contribuindo para a instabilidade da placa aterosclerótica). A 
transcrição, processamento enzimático e inibição seletiva das MMPs por inibidores 
regulam os efeitos deletérios de tais enzimas. 
Evidências epidemiológicas, genéticas e bioquímicas sugerem um papel 
antiaterogênico para a paraoxonase 1 (PON 1). Tal proteína, juntamente com a PON 3, está 
associada à HDL no plasma, protegendo os lipídios circulantes da oxidação. Essa proteção 
é o resultado da habilidade de tais enzimas hidrolisarem especificamente algumas espécies 
oxidadas de lipídios. A atividade PON 1 associada à HDL é do tipo fosfolipase A2, 
peroxidase e lactonase, gerando lisofosfatidilcolina (LPC). A PON 1 inibe o influxo de 
colesterol nos macrófagos ao diminuir a quantidade de LDL oxidada (LDLox). Sua atuação 
resulta também na inibição da biossíntese do colesterol e na estimulação do efluxo de 
colesterol mediado por HDL. O mecanismo molecular preciso ainda é desconhecido, mas 
tal proteína parece atenuar a modificação oxidativa das moléculas de LDL. A PON 1 tem 
seus níveis reduzidos em condições de estresse oxidativo enquanto os níveis da PON 2 são 
aumentados e a PON 3 permanece inalterada. De uma forma geral, os três membros dessa 
família parecem possuir atividades antioxidantes e antiaterogênicas, apesar de seu papel 
fisiológico ainda não ser claro. 
Uma fonte potencial de moléculas capazes de disparar a inflamação vascular são as 
endotoxinas de bactérias Gram-negativas, os lipopolissacarídeos, ou LPS. Mutações no 
receptor Toll-like 4 (TLR-4), um componente importante do complexo de sinalização 
celular relacionado à resposta imune inata e ligante clássico de LPS, são freqüentemente 
comuns na população Caucasiana e foram recentemente associados com uma incidência 
reduzida de aterosclerose. Além disso, alguns trabalhos mostram que a elevação da 
endotoxemia a níveis superiores de 50 pg/mL constitui um fator de risco para o 
 24 
desenvolvimento a aterosclerose. Tais concentrações de endotoxina podem ser comuns em 
infecções subclínicas de bactérias Gram-negativas. Um outro aspecto são as alterações no 
perfil de expressão gênica de alguns membros da cascata de sinalização dos TLRs-4 , como 
a LBP, o CD 14, o próprio TLR-4 e a/o MD-2. Tais alterações podem representar um risco 
pró-aterogênico. Em camundongos hiperlipidêmicos, a ativação dos receptores toll-like de 
macrófagos levou a uma queda significativa do efluxo de colesterol. Por fim, a ativação de 
receptores toll-like também pode ocorrer através de lipoproteínas oxidadas ou mesmo por 
moléculas pró-apoptóticas. Em ambos os casos, haverá a regulação positiva da expressão 
de moléculas pró-inflamatórias. Porphyromonas gingivalis é uma bactéria Gram-negativa 
causadora de periodontite. A infecção local nos bolsões periodônticos pode disparar uma 
resposta inflamatória sistêmica, liberando mediadores de resposta inflamatória. Níveis 
elevados de anticorpos no plasma contra P. gingivalis estão relacionados ao risco para 
aterosclerose. A periodontite é acompanhada por modificações pró-aterogênicas no perfil 
de LDL e HDL, que levam a um aumento na captação de ésteres de colesterol por 
macrófagos com redução concomitante do efluxo. Vesículas e LPS isolados de P. 
gingivalis ativam macrófagos e aumentam sua conversão para células espumosas. Dessa 
forma, estudos sorológicos ou em modelos animais e celulares apontam coletivamente para 
um papel pró-aterogênico da periodontite causada por P. gingivalis. 
 Um número significativo de trabalhos tem, por fim, apontado um papel pró-
inflamatório para a proteína C-reativa. Tal proteína parece ser não só um biomarcador da 
formação das placas de ateroma, mas na verdade um agente eficiente no seu 
estabelecimento. Aparentemente, a proteína C-reativa pode danificar o endotélio arterial, 
recrutar macrófagos e estimular a geração de células espumosas. Ou seja, a proteína C-
reativa parece participar, pelo menos experimentalmente, de todas as fases do processo 
aterogênico. 
 
11- Detecção Clínica e Tratamento. 
 
A ruptura das placas de ateroma ou mesmo as lesões ateroscleróticas instáveis são 
responsáveis por um número significativo de infartos do miocárdio e isquemias. No 
entanto, a identificação e acompanhamento ao longo do tempo das placas, de forma a 
permitir o uso de terapias locais e sistêmicas, permanecem ainda muito problemáticos. A 
angiografia coronariana quantitativa é considerada como o “padrão ouro” na detecção e 
definição da gravidade, extensão e taxa de progressão da doença aterosclerótica). No 
 25 
entanto, o avanço da compreensão dos mecanismos moleculares associados à aterosclerose 
revelou limitações importantes em tal técnica e uma demanda por abordagens mais 
adequadas. Tais técnicas devem ser capazes de revelar mudanças metabólicas e de caráter 
inflamatório na placa em crescimento. O desenvolvimento de técnicas, de preferência não 
invasivas, capazes de fornecerem dados como imagens das células envolvidas e seu perfil 
bioquímico e molecular são fundamentais para a identificação de placas vulneráveis. Em 
adição aos métodos padrões de acompanhamento desses biomarcadores e abordagens 
angiográficas novos métodos diagnósticos estão em desenvolvimento, incluindo a 
espectroscopia de infravermelho e a tomografia óptica de coherence. 
 Quanto ao monitoramento do stress oxidativo, o desenvolvimento de métodos para 
quantificação de F(2)-isoprostanos (F(2)IsoPs) e compostos assemelhados a 
prostaglandinas (PGs), derivados da peroxidação de moléculas de ácido araquidônico 
mediada por radicais livres, estão entre as novidades para se estimar o dano oxidativo in 
vivo e eventualmente em seres humanos. Os F(2)IsoPs podem ser medidos em fluidos 
biológicos, como o plasma e a urina, usando ensaios precisos. Tais moléculas têm seus 
níveis muitas vezes aumentados em associação a outros fatores de risco como fumo, 
hipercolesterolemia, diabetes mellitus e obesidade. Da mesma forma, uma redução desses 
mesmos fatores de risco leva a uma queda na taxa de formação de F(2)IsoPs em seres 
humanos. 
 Classicamente os níveis de colesterol transportado pela LDL e HDL, LDL-C e 
HDL-C, respectivamente, são utilizados para se determinar a predição da deposição de 
placas de ateroma. Ou seja, um aumento nos níveis de LDL-C é um fator de risco para 
doenças cardiovasculares. No entanto, tais medidas não informam acerca do estado de 
oxidação da LDL. Portanto, os níveis de LDLox e autoanticorpos contra LDL deveriam ser 
medidas mais precisas para predição de doenças ateromatosas, assim como os níveis 
elevados da proteína C-reativa, da homocisteína e de uma partícula assemelhada a LDL a 
Lp(a). 
 Definitivamente a principal abordagem para a prevenção e a supressão da 
coronariopatia relacionada a aterosclerose é a redução do colesterol plasmático. Os 
resultados de inúmeros estudos clínicos mostram uma correlação direta entre a redução do 
colesterol plasmático e o decréscimo de acidentes cardiovasculares tanto primários como 
secundários. O fármaco de primeira escolha para o controle do colesterol pertencem a 
família das estatinas. Tais drogas além de diminuírem o risco de um primeiro acidente 
 26 
cardiovascular podem diminuir as manifestações clínicas das cardiopatias e reduzir o grau 
de estenose das artérias coronárias. Em geral as estatinas reúnem cerca de seis fármacos 
altamente relacionados do ponto de vista de estrutura química e todos eles inibidores 
competitivos da 3-hidroxi-3-metilglutaril Coenzima A redutase (HMG CoA redutase) a 
enzima que controla a síntese de colesterol. O efeito de tal droga é particularmentedirecionado ao fígado do paciente aonde ocorre a maior parte de síntese de colesterol. Ou 
seja enquanto houverem concentrações adequadas de estatina não haverá atividade da 
HMG CoA redutase. Assim as concentrações intracelulares de colesterol irão cair aliviando 
o efeito supressor na síntese do receptor de LDL. O aumento da expessão do receptor de 
LDL irã então induzir seu aparecimento na membrana plasmática com início da retirade de 
LDL do plasma e consequente queda no nível de colesterol. Em geral as estatinas serão 
utilizadas para reduzir o nível de colesterol em LDL das hipercolesterolemias familiar ou 
poligênica (IIa) e em associação a drogas que reduzam os níveis de triglicerídios no 
tratamento da hiperlipidemia familiar (IIb) quando tanto as LDL como as VLDL estarão 
aumentadas. Definitivamente o uso das estatinas não deve ser combinado com os fibratos, 
que também reduzem os triglicerídios, visto que tal associação aumenta a toxicidade das 
estatinas. Uma vez que as estatinas são detoxificadas pelo sistema do citocromo P450 3A4 
deve-se evitar o uso concomitante dessas drogas como fármacos que também utilizem tal 
sistema de detoxificação ou mesmo inibidores desse sistema tais como itraconazol, 
ciclosporina, eritromicina e o suco de toranja. Algumas estatinas como a fluvastatina, são 
metabolizadas pelo citocromo P450 2C, que também é responsável pela metabolização da 
varfarina. A varfarina é comumente utilizada para o controle hemostático de pacientes mas 
também não pode ser empregada em conjunto com fibratos sob risco de aumentar-se a 
toxicicidade dessa última droga. Obviamente que drogas que induzem o sistema P450 3A4 
como barbitúricos irão por outro lado acelerar o metabolismo de detoxificação de estatinas 
e suprimir seus efeitos no plasma dos pacientes. 
 A recente descoberta de que mutações genéticas em pacientes italianos na 
subunidade Apo A-I associada à partícula de HDL podem levar ao desenvolvimento de 
aterosclerose inaugurou uma nova abordagem terapêutica. Tal abordagem consiste na 
infusão de uma forma sintética de peptídios miméticos da HDL que são capazes de levar a 
regressão das lesões. A infusão da apoA-I Milano em humanos uma vez por semana, 
durante 5 semanas, causou uma queda significativa no ateroma de artéria coronária. Em 
modelos animais, o aumento dos níveis de HDL colesterol pela administração de 
fosfolipídios por via oral levou a um aumento da quantidade e da qualidade da partícula de 
 27 
HDL nos seguintes aspectos: conteúdo de apoproteína lipídio?, nível de lipídios oxidados, 
tamanho da partícula e mobilidade eletroforética, atividades enzimáticas associadas, 
propriedades antiinflamatórias e inflamatórias e habilidade de promover o efluxo de 
colesterol. Em outro estudo um peptídio mimético da HDL, o 4F, sintetizado a partir de D-
aminoácidos (D-4F) foi administrado oralmente para camundongos e não aumentou a 
concentração plasmática de HDL, mas aumentou a formação de pré- HDL e da atividade 
paraoxonase. Nesses experimentos, observou-se um aumento das propriedades 
antiinflamatórias da HDL e um aumento no transporte reverso de colesterol a partir dos 
macrófagos in vivo e in vitro. Dessa forma, peptídios miméticos de HDL têm um papel 
potencial na terapêutica da aterosclerose. 
A superfamília de receptores nucleares é composta de fatores transcricionais que 
regulam positiva e negativamente a expressão gênica em resposta a ligação de um vasto 
conjunto de hormônios derivados de metabólitos lipídicos. Um esforço intenso tem sido 
dedicado a compreender o papel biológico e o mecanismo de ação dos receptores hepáticos 
X (LXR) e os receptores do ativador-proliferador de peroxissomos (PPARs). Os LXRs 
possuem papel fundamental na regulação da dinâmica de absorção e excreção de colesterol 
corporal, no efluxo de colesterol nos tecidos extra-hepáticos e na biossíntese e no 
metabolismo de VLDLs. Os PPARs regulam diversos aspectos do metabolismo lipídico, 
incluindo a oxidação de ácidos graxos, o desenvolvimento de adipócitos, o metabolismo de 
lipoproteínas e a homeostase de glicose. Vários estudos indicam que a ativação de PPAR, 
PPAR e LXRs por ligantes sintéticos específicos podem inibir a formação da placa de 
ateroma em modelos animais. A ativação do PPAR tem sido demonstrada como um alvo 
que leva a efeitos antiaterogênicos. Os ligantes de PPAR, como o ácido fíbrico (do grupo 
dos fibratos) são capazes de beneficiar pacientes com resistência à insulina e diabetes. O 
receptor do proliferador-ativador de peroxisoma gama (PPAR) regula um número enorme 
de processos celulares que afetam a homeostase de glicose, a função endotelial e a 
inflamação na parede dos vasos, assim como está envolvido na proteção de complicações 
cardiovasculares que ocorrem na diabetes. As tiazolidinedionas são agonistas de PPAR em 
uso clínico difundido para o tratamento da diabetes tipo 2. Estudos clínicos mostram que 
tais fármacos corrigem a disfunção endotelial, suprimem o processo inflamatório, reduzem 
a deposição da placa de ateroma e retardam a evolução de placas já formadas além de 
evitarem o espessamento da parede dos vasos, contribuindo para a estabilização das placas 
de ateroma e para sua regressão. 
 28 
 Um ponto importante de foco da indústria farmacêutica é o desenvolvimento de 
fármacos seletivos para o bloqueio da atividade das proteínas transferidoras de lipídios. 
Esse é o caso da inibição das Acil CoA: colesterol aciltransferases (ACAT) 1 e 2, cuja 
inibição por tamoxifeno causa uma queda na concentração plasmática de colesterol (?por 
que?). Inibidores da proteína transferidora de ésteres de colesterol (CETP) como o 
torcetrapib levaram, em humanos, a um aumento de 50 a 100 % dos níveis de HDL-C. Esse 
dado, associado à descoberta de que os baixos níveis de CETP nas populações asiáticas são 
os responsáveis pelos altos níveis de HDL, aumentaram o interesse na busca por inibidores 
de CETP. Camundongos -/- para a lecitina colesterol acil-transferase (LCAT) possuem um 
aumento nos níveis de stress oxidativo no plasma o que é revertido por transfecção 
transiente do gene para LCAT. Um outro alvo em potencial são os componentes da 
resposta imune. Vários antígenos capazes de ativar a resposta imune e, portanto modular a 
progressão das placas de ateroma tem sido utilizado como alvos para atrasar a evolução das 
placas. A supressão da resposta imune pró-aterogênica e a ativação de respostas imunes 
antiaterogênicas é sem dúvida uma fonte de novas estratégias para prevenção e tratamento 
das doenças vasculares ateroscleróticas 
 Diferenças étnicas na prevalência de doenças complexas como a aterosclerose são 
sem dúvida de caráter multifatorial. Estudos epidemiológicos sugerem a presença de 
biomarcadores mais precisos para populações etnicamente homogêneas, como é o caso dos 
afro-americanos, e dos hispânicos. Em tais populações, alguns estudos sugerem que a 
contagem de células brancas, normalmente elevadas em tais pacientes, possa ser utilizada 
como um marcador de risco para aterosclerose. A proteína C-reativa, por exemplo, parece 
possuir uma distribuição por raças e etnias muito clara. Por fim os níveis de fibrinogênio 
são claramente mais elevados em pacientes afro-americanos do que em americanos 
brancos. Tal condição sugere, segundo alguns autores, o desenvolvimento de 
biomarcadores seletivos que contemplem os tipos raciais. Essa estratégia seria mais 
complexa em se tratando de populações brasileiras, onde a miscigenação foi extensa ao 
longo da História. O mais adequado seria certamente a criação de um painel nacional que 
revelasse a presença de marcadores seletivos e precisos e preditivos para o uso de novos 
medicamentos em nossa população. 
 
 
 
 
 29 
12- Referências. 
 
 
1. Action of vitamin E as antioxidant against oxidative modification of low density 
lipoprotein. Noriko Noguchi , Naohiro Gotoh , Etsuo Niki.1998. Biofactors 
7(1-2):41-50. 
2. An interpretive history of cholesterol controversy, part I. 2004. Daniel 
Steinberg. Journal of Lipid Research 45, 1583-1593. 
3. An interpretive history of cholesterol controversy, part II, the early evidence linking 
hypercholesterolemia to coronary disease in humans. 2005. Steinberg, D. Journal of 
Lipid Research 46, 179-190. 
 
4. An interpretive history of the cholesterol controversy, part III, mechanistically 
defining the role of hyperlipidemia. 2005. Steinberg, D. Journal of Lipid Research 
46, 2037-2051. 
 
5. Atherosclerosis. 2000. Lusis, A.J. Nature 407, 233-241. 
 
6. Endothelium and lipid metabolism, the current understanding. 2003. Laroia, S.T., 
Ganti, A.K., Laroia, A.T. e Tendulkar, K.K. International Journal of Cardiology 88, 
1-9. 
 
7. Farmacologia Moderna com Aplicações Clínicas por Charles R. Craig e Robert E. 
Stitzel, 6ª Edição, Capítulo 23 Fármacos Hipocolesterolêmicos e 
Coronariopatia. Editora Guanabara Koogan, Rio de Janeiro, Rj, Brasil. 
 
8. Hypercholesterolemia promotes inflammation and microvascular dysfunction, role 
of nitric oxide and superoxide. 2002. Stokes, K.Y., Cooper, D., Tailor, A. e 
Granger, D.N. Free Radical Biology and Medicine 33(8), 1026-1036. 
 
9. Inflammation in atherosclerosis. 2002. Libby, P. Nature 420, 868-874. 
 
 30 
10. Manuais de Cardiologia On line em 
http://www.manuaisdecardiologia.med.br/Dislipidemia/Lipid1.htm 
 
 
11. Mechanisms linking obesity with cardiovascular disease. 2006. Gaal, L.F.V., 
Mertens, I.L. e De Block, C.E. Nature 444, 875-880. 
 
12. Mechanisms of increased vascular oxidant stress in hyperhomocyteinemia and its 
impact on endothelial function. 2005. Current Drug Metabolism 6, 27-36. 
 
13. Molecular Mechanisms involved in atherosclerosis. Soufi, M., Sattler, A.M., 
Maisch, B. e Schaefer, J.R. Herz 27(7): 637-648. 
 
14. Oxidation of low-density lipoprotein in atherosclerosis from basic biochemistry to 
clinical studies. A. Albertini, R. Moratti e G. De Luca. 2002. Current Molecular 
Medicine 2:579-592. 
 
15. Oxidized LDL and HDL antagonists in atherothromobosis. 2001. Mertens, A. e 
Holvoet, P. FASEB 15, 2073-2082. 
 
16. Paraoxonases 1,2 and 3, oxidative stress, and macrophage foam cell formation 
during atherosclerosis development. 2004. Free Radical Biology and Medicine 
37(9), 1304-1316. 
 
17. Plasma lipoproteins apolipoprotein structure and function. 1984. Mahley, R., 
Innerarity, T.L., Rall, S.C. e Weisgraber, K.H. Journal of Lipid Research 25, 1277-
1294. 
 
18. Saúde Brasil, 2004. Evolução da mortalidade no Brasil. Secretaria de Vigilância em 
Saúde-MS. 
 
19. Severe hypercholesterolemia and atherosclerosis in apolipoprotein E-deficient mice 
created by homologous recombination in ES cells. Plump, A.S., Smith, J.D., Hayek, 
 31 
T., Aalto-Setälä, K. Walsh, A., Verstuyft, J.G., Rubin, E.M. e Breslow, J.L. Cell 
71(2): 343-353. 
 
20. Susceptibility of plasma lipids to peroxidation. 2003. Yoshida, Y., Ito, N., 
Shimakawa, S. e Niki, E. Biochem. Biophys. Res. Commun., 305, 747-753. 
 
21. The antioxidant of human extracellular fluids. 1990. Halliwell, B. e Gutteridge, 
J.M.C. Archives of Biochemistry and Biophysics 1, 1-8. 
 
22. Farmacologia Moderna com Aplicações Clínicas. Craig, C.R. e Stitzel, R.E. 6ª 
edição Guanabara Koogan. 
 
 
LEGENDAS DAS FIGURAS 
 
Figura 1 – Visão Geral do Proceso de Aterogênese – Para fins didáticos o leito 
vascular foi dividido em 04 regiões a saber: (1), Luz do Vaso, (2), Endotélio, (3), 
Espaço subendotelial, (4), Camada média. Em pacientes hipercolesterolêmicos a 
partícula de LDL nativa (LDL) atravessa a luz do vaso e o endotélio e sofre 
peroxidação lipídica no espaço subendotelial gerando a LDL chamada de minimamente 
oxidada (MM-LDL). Tais peróxidos lipídicos irão estimular o endotélio a produzir 
moléculas com propriedades quimiotáticas como o fator de atração de monócitos (MCP 
1) e o fator de estimulação da formação de colônias de macrófagos (MCSF). Assim 
monócitos circulantes serão recrutados para a região de lesão e ali se diferenciarão em 
macrófagos. Os macrófagos expressam então receptores "scavenger" e irão avidamente 
contribuir para a oxidação extensiva da MM-LDL gerando a ox-LDL. Tal partícula é 
reconhecida pelos receptores "scavenger" dos macrófagos, que não está presente em 
monócitos. Assim, os macrófagos irão especificamente incorporar a ox-LDL. Ao 
contrário da MM-LDL a ox-LDL tem baixo potencial inflamatório e não induz no 
tecido endotelia a expressão de citocinas e quimiocinas. No entanto, como ela é 
avidamente removida do espaço subendotelial pelos receptores "scavengers" dos 
macrófagos ocorre seu rápido depósito em tais células. A ox-LDL no interior dos 
macrófagos é altamente citotóxica o que gradativamente muda o fenótipo de tais células 
gerando as chamadas células espumosas (Células espumosas), também mostradas no 
esquema. As células espumosas então virão a morrer no local da lesão sobrecarregando 
o quadro de disfunção e injúria endotelial (Disfunção e injúria endotelial) que impede 
o endotélio vascular de responder adequadamente a seus moduladores farmacológicos 
tradicionais e promover a vasodilatação de forma adequada naquele trecho do vaso. Em 
resumo existe um impedimento físico na circulação vascular causado pela oclusão 
promovida pelo crescimento celular da placa e um impedimento bioquímico e 
farmacológico do endotélio gerado pelos mediados locais de inflamação disparados pela 
presença de formas de LDL em graus diferentes de oxidação. 
 
 
 32 
Figura 2 – Dinâmica da distribuição de lipídios no plasma mediado por 
lipoproteínas – Após uma refeição rica em triglicerídios as células do intestino delgado 
auxiliadas pelas emulsões biliares e pancreáticas irão absorver os lipídios da dieta e 
combina-los a apoproteína ApoB-48. A partícula assim formada, os quilomícrons serão 
então secretados na circulação linfática e de la atingirão a grande circulação (1). Na 
presença da subunidade ApoC recebida das HDL plasmáticas os quilomícrons serão 
atacados pelas lipoproteínas lípases teciduais localizadas na superfície das células 
endoteliais dos vasos sanguíneos (2). Assim elas perderão gradativamente seu conteúdo 
de triglicerídios sob a forma de glicerol e ácidos graxos. Os ácidos graxos são 
absorvidos pelos tecidos propriamente ditos e enquanto a glicemia estiver elevada serão 
esterificados em triglicerídios no interior dos tecidos. Os quilomícrons remanescentes 
(3) são absorvidos pelo fígado e seu conteúdo de colesterol e triglicerídios serão 
utilizados para formar uma nova partícula nas horas que se seguem após aquela primeira 
refeição. Tal partícula tem como apoproteína marcadora a ApoB-100 e se chama VLDL 
(4). A VLDL também ira ser processada por lipoproteínas lípases teciduais enquanto 
estiver associada a ApoC que recebeu das HDL gerando então uma partícula de 
densidade maior chamada de IDL (5). A IDL pode permanecer no plasma ou ser 
removida pelo fígado diretamente. Se permanecer no plasma a IDL continuará sendo 
processada gerando uma partícula mais rica ainda em colesterol, a LDL (6). A LDL ao 
contrário das demais partículas possui também receptores extra-hepáticos e pode ao 
interagir com tais receptores ser removida do plasma (7). A expressão dos receptores de 
LDL é controlada pelo balanço de colesterol dentro da célula. A remoção do colesterol 
ocorre por um processo denominado Transporte Reverso de Colesterol mediado pelas 
HDL. Tais proteínas são fabricadas pelo fígado e pelo intestino e tem como apoproteína 
marcadora a ApoA1. Todo colesterol não-esterificado pelas células é removido pela 
interação das partículas de HDL chamadas de HDL3 (8). Tais partículas são capazes de 
remover o colesterol em excesso da superfície dos tecidos extra-hepáticos e esterificá-lo 
enquanto durarem suas próprias reservas de fosfolipídios