Bioquímica - Sistema Cardiovascular

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Bioquímica Cardiovascular
	Os monômeros são pequenas unidades protéicas que se associam formando polímeros (longos filamentos formados pela repetição similar dessas unidades). Já os complexos são formados pela interação entre proteínas e normalmente formam estruturas quaternárias. Existem homo complexos, que são formados pela interação de proteínas do mesmo tipo, como a hemoglobina; e heterocomplexos. Os complexos também podem ser divididos em estáveis, que depois que se formam mantêm-se por um bom tempo, e transientes, que se unem apenas para desempenhar o seu papel, por exemplo enzimático, e depois o complexo se desfaz. Geralmente os heterocomplexos são transientes. 
	A contração muscular é obtida por um grupo de proteínas que interagem para transformar energia química em movimento. A força contrátil ocorre pela interação actina-miosina e é regulada pelo heterocomplexo formado pela troponina e tropomiosina.
Interações entre proteínas motoras são promovidas por arranjos iônicos, pontes de H, interações hidrofóbicas e van der waals.
	A tropomiosina é um polímero composto por duas alfa-hélices antiparalelas, que se entrelaçam formando um homo complexo. A interação dos monômeros é entre a porção C terminal e N terminal (interação cabeça-cauda), formando o polímero.
	Já a troponina é um complexo heterotrimérico formado por três proteínas regulatórias: a troponina T (se liga a tropomiosina, formando um complexo entre as duas), troponina C (se liga a íons cálcio para produzir a mudança conformacional da troponina I), troponina I (bloqueia o sítio de ligação da actina com a miosina). No músculo esquelético, a tropo nina C tem quatro sítios de ligação para o cálcio, enquanto no cardíaco só tem três.
	O monômero da actina é a actina globular e o polímero é F-actina. A polimerização ocorre na presença de íons magnésio e a despolimerização na ausência de magnésio. Na presença de ATP, a polimerização ocorre de forma mais rápida. A formação de actina é inibida pela citocalasina e a dissociação da F-actina é inibida pela faloidina. 
	A miosina tem duas subunidades leves em cada cabeça, uma essencial e outra regulatória. É sustentada pela proteína titina ou conectina, uma proteína muito grande. A porção N terminal da titina está presa à banda I, é a parte elástica da molécula, onde há o desdobramento dessa estrutura. Já a porção C terminal fica presa à banda A e a miosina está enrolada nela. Essa porção C terminal é formada pela repetição de domínios e é uma estrutura mais rígida.
	No estado relaxado, a titina vai estar esticada e quando o músculo se contrair, a titina ficará contraída, como uma mola. 
	A miosina em repouso está ligada ao ATP. Nesse estado, a miosina hidrolisa ATP em ADP + Pi. A energia liberada modifica a estrutura da miosina e promove uma configuração de alta energia. Em seguida, a miosina libera ADP + Pi, mudando para uma conformação de baixa energia e caminha sobre o filamento de actina, aproximando as duas linhas Z. A miosina se mantêm ligada à actina em um estado conhecido como rigor até que uma nova molécula de ATP se ligue à miosina e esta se desligue da actina. 
	A maior parte da energia utilizada para a contração muscular é derivada de fosfatos de alta energia como a fosfocreatina. A creatina fosfato é uma molécula de creatina fosforilada que regenera o ATP a partir de ADP doando um grupo fosfato, formando também creatina. A creatina fosfatase transfere fosfato da creatina fosfato para o ADP, formando ATP. Já a creatina quinase fosforila a creatina. 
	Para melhorar os sintomas da arritmia cardíaca e infarte do miocárdio, utiliza-se um beta-bloqueador, que bloqueia o receptor beta-adrenérgico (aquele que ativa a proteína G, o que culmina na fosforilação do canal do tipo L transportador de cálcio, aumento o fluxo desse íon para dentro da célula). Com a diminuição na entrada de cálcio, a contração é controlada, principalmente no coração. 
	No miócito tem canais de Na+ que colocam 2Ca++ para fora da célula e 3Na+ para dentro. Se ocorrer o bloqueio do canal, acumula-se cálcio no citoplasma, mas as células não irão passar cálcio umas para as outras, o que promove a diminuição da arritmia. O fármaco vai agir nessas células e controlar as informações que vão passar de uma célula para outra. 	
Bioquímica – aula 2
Excesso de Na+ célula inchada. Na+/K+ ativada para jogar Na+ para fora e essa bomba tbm está ligada a repolarização.
Todo o processo celular necessita de ATP como fonte primária, a contração muscular hidrolisa ATP através da :
Miosina ATPase ( contração e relaxamento do sarcômero), Bomba de NA+/K+ ATPase e bomba de Ca 2+ ATP ase. As duas ultimas bombas são responsáveis pelo funcionamento do sistema de transposrte iônico na membrana.
= Metabolismo ATP=
Ác graxos / mioglobina Metabolismo aeróbico
Glicólise Metabolismo anaeróbico.
PTN, polissacarídeo e Ac graxos geram Acetil Coa que entram no CK que no fim da historinha toda dá origem a ATP.
=Consumo de oxigênio=
O coração é um órgão altamente oxidativo, logo tem alta demanda e alto consumo de oxigênio. Repouso o consumo é menor q em atividade (dãaa)
O suprimento extra de oxigênio é oferecido ao miocárdio da circulação arterial. O fluxo de sangue do coração é determinado por fatores hemodinâmicos Qdo um tecido é incapaz de obter oxigênio suficiente, a pressão parcial de oxigênio dentro dos tecidos cai ( hipóxia)
Hipóxia: qdo o tecido é deficiente em capturar oxigênio existente, p O2 diminui causando hipóxia. Com isso há diminuição [ATP] refletindo na contração. Nesse estado, cessa a fosforilação oxidativa nas mitocôndrias. Tbm ocorre a desativação da ATP ase Na+/K+ gerando:
1. aumento na [Na+] intracelular e influxo de água e isso gera perda de microvilos, edema celular etc
2. Desativação do trocador de Na+/Ca++. Isso gera aumento na [Ca++] que por sua vez ativa enzimas lissosômicas autolíticas.
Queda no nível de ATP:
Aumenta a glicólise, isso gera aumento da [ác pirúvico] e com isso o pH citoplasmático fica reduzido gerando tbm a ativação das enzimas lissosômicas. O aumento do ác piruvico gera desnaturação de PTN.
Diminuição da concentração de ATP gera reperfusão. Mitocôndria não tinha oxigênio e agora fazem intensa fosforilação oxidativa liberando radicais livres maciçamente. Esse radicais ligados ligados a membrana ou a PTN causam dano celular.
A hipóxia pode ser local ou tecidual ( infarto agudo do miocárdio, AVC, embolismo – deslocamento e obstrução de um vaso sanguíneo por uma massa formada por coágulo, tecido adiposo, bolha de ar.) * embolia gordurosa: fratura exposta do osso, Medula óssea amarela é liberada e é absorvida pelos vasos sanguineos e isso pode parar até no pulmão ou cérebro.
A hipopóxia( rsrsrs) pode ser sistêmica ou generalizada ( ar atmosf com baixa [ oxigênio], apneia do sono)
Reação à hipóxia:
HIF´s(fatores induzido por hipóxia, podem ser do tipo alfa se encontrando no citoplasma ou do tipo beta se encontrando no núcleo. As HIF´s fazem a transcrição de genes que estão envolvido na hematopoiese, angiogênese, apoptose, metabolismo anaeróbico, diferenciação celular.
Angiogênese
= Regulação dos HIF´s=
 Em alta [ O2]: Os resíduos de AA na presença de oxigÊnio são hidroxilados e ocorre mudança conformacional. A prolina e asparagina que são AA dos HIF´s.
A prolina é hidroxilada ai muda a conformação da subunidade alfa e desse modo é reconhecido pelo VHL. Daí o VHL tbm muda de conformação sendo reconhecida pela ubiquitina. Essa ubiquitina vai enviar o conjunto para o proteassoma para ser degradada.
 A P300 se liga ao sítio de ligação permitindo q a subunidade alfa seja carreada para o núcleo. Se a porção c teminal da subunidade alfa está hidroxilada essa subunidade não vai para o núcleo.
Em baixa [O2] ocorre a transcrição desses gens.
=HIF´s – funções biológicas =
Maturação do eritrócito, ativador de angiogênese, metabolismo anaeróbico.
O próprio tumor sinaliza para um processo de hipóxia, para ativar os HIF´s e formar mais vasossanguineos para irrigação própria.
Desenvolveram fármacos que aumentam a quantidade de prolina hidroxilada, ai degrada HIF. Com isso , não aumenta a quantidade de vasos que irrigam o tumor.
= Mutação em VHL=
Eritrocitose familiar
Hemangioblastomas de retina
Hemangioblastomas de SNC
Carcinoma de cels renais
Bioquímica Cardio (última aula)
 A parede do vaso é constituida por uma cama externa de tec. conjutivo rico em fibroblastos produtor de matriz extra celular(glicosaminoglicanos, colágeno, fibras reticulares e elásticas e glicoptn), seguido de uma camada muscular. A camada mais interna é o endotélio.
 Há diferenças entre o miócito vascular e o cardíaco. Primeiramente, quando falamos em miócito vascular, estamos nos referindo a músculo liso. Ele não tem túbulos T (aquelas invaginações da membrana). O miócito vascular tem as interações actina-miosina (deslizamento) porém, não tem nenhuma troponina. A fisiologia dele então, é um pouco diferente, pois eles tem calmodulina. A calmodulina liga com o Ca2+ (possui 4 sítios pro cálcio) formando um complexo, e interage com a miosina quinase. Quando isso acontece, as duas subunidades da cabeça da miosina (ELC e RLC) serão fosforiladas. A miosina fosforilase desfosforila as subunidades.A fosforilação das duas subunidades é que comandam o movimento. Então, quando há uma cascata de sinalização culmina na ativação/inativação da fosforilase e quinase.
 O Ca2+ entra do mesmo jeito no miócito vascular e no cardíaco. Ou seja, tem os mesmos canais, inclusive o Ca2+ ATPase no RER (saída de cálcio).
 A concentração de AMPc regula a ativação da quinase, isto é, gdes concentrações inibem a quinase. 
 O canal beta-adrenérgico quando recebe o NT (noradrenalina), ocorre a ativação dos canais de Ca2+ tipo L e ativação da adenilato ciclase que vai aumentar as concentrações de AMPc, estimulando a PKa. A PKa também estimula a abertura dos canais L. 
 Há receptores para Angiotensina no miócito. Seu papel no fluxo sang é o controle dele atrávés do raio do vaso. Isso é, o fluxo também é determinado pelo raio, e a angiotensina provoca vasoconstrição. 
 O tônus muscular é determinado por pela competição entre os diferentes agentes vasodilatadores e vasoconstritores sobre o vaso sanguíneo: a) Fatores Intrínsecos e b) Fatores extrínsecos:
a) Mecanismo miogênico, endotelial ou metabólico, ou seja, controle local.
b)Fatores produzidos pelo cérebro ou rim. Basicamente, regulação hormonal (ex.: angiotensina)
Mecanismo Miogênico: Quando há bloqueio do canal de Ca2+, não entra carga positiva pra manter a polarização (mais neg dentro), ou seja, fica muito mais negativo dentro, logo, Hiperpolariza. Com menos Ca2+ disponível, há vasodilatação.
 Quando aumenta a concentração intracelular de AMPc, acontece o bloqueio da quinase (vasodilatação), mas ao mesmo tempo, estimula a entrada de Ca2+, provocando Vasoconstrição. 
 Quando aumenta a concentração de GMPc, ativa a Pkg, que ativa a fosfatase. O aumento de GMPc é ativado pelo óxido nítrico.
Mecanismo Endotelial: São fatores produzidos no endotélio.
 Prostaciclina - Aumenta a concentração de AMPc, e por consequência da Pka e inativa a quinase, e isso vasodilata.
 Óxido Nítrico – aumenta a concentração de GMPc, ativando a Pkg e ativa a fosfatase: vaso dilata.
 Endotelina – Aumenta a atividade da PLC(fofolipase C), ela aumenta a concentração de Ca2+ intracelular, aí há a contração : vasoconstritor
 
Mecanismo Metabólico: São produtos que a célula libera.
 Hipóxia - Diminui a pO2 tecidual, Diminui o nível de ATP (vasodilata)
 Metabólitos Celulares – Adenosina (proveniente da hidrólise de ATP), diminui a concentração de Ca2+ intracelular (?)
 Íons – Potássio: Hiperpolariza, Diminui a entrada de Ca2+ pois os canais de Ca fecham. (Os canais de Ca são sensiveis a diferença de polaridade)
 CO2 : na célula, diminui o pH, aumentando a concentração de H+ na célula. Para estabilizar, entra água. A célula fica inchada, e vasodilata.
 H+ : diminui o pH (a mesma coisa do CO2)
 Ca2+ : provoca contração se ligando na calmodulina : vasoconstringe.
Receptor Adrenérgico : O receptor Alfa adrenérgico tipo 2 (quando o NT chega) provoca inibição da adenilato ciclase. Sem AMPc, não ativa Pka, aí ativa a contração (pois a quinase não foi inibida) 
 O receptor adrenérgico Alfa 1 ativa a PLC (fosfolipase C) que aumenta a concentração de Ca2+, logo, contrai.
 O receptor beta adrenérgico (já discutido antes) ativa a adenilato ciclase, aumentando os níveis de AMPc, (inativa a quinase) promovendo a vasodilatação.
 Além disso, temos o sistema Angiotensina para completar o que ela falou de fator extrínseco: ver fisio :)