Aula10_AINES e GC

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ANTIINFLAMATÓRIOS NÃO-
ESTEROIDAIS 
AINES 
 
Prof.ª Juliana Penso e Profª Débora Nunes 
Antiinflamatórios não-esteroidais 
 Se destinam ao tratamento da inflamação, da dor e 
febre que acompanham a inflamação. 
 
 São quimicamente heterogêneos porém compartilham 
de algumas ações terapêuticas e efeitos colaterais. 
GOLAN. D. E. (Ed.). Princípios de Farmacologia. 2. ed. Rio de Janeiro: Guanabara Koogan, 2009. 
RANG, H.P. (Ed.). Rang e Dale Farmacologia. 6. ed. Rio de Janeiro: Elsevier, 2007. 
•Aspirina 
•Cetoprofeno 
•Diclofenaco 
•Etodolaco 
•Ácido mefenâmico 
•Fenoprofeno 
•Ibuprofeno + 
•Indometacina ** 
•Meloxican 
•Dipirona * 
•Oxaprozina 
•Piroxican** 
•Celecoxibe 
•Paracetamol + 
AINES 
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Cascata da Inflamação 
 Pode ser desencadeada por vários estímulos: 
 Agentes infecciosos 
 Isquemia 
 Interação antígeno-anticorpo 
 Lesão celular em geral 
 
 
 
 
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Cascata da Inflamação 
 Lesão na membrana  desestabilização 
 
 Ativação da fosfolipase A2  Ácido Araquidônico 
 
 Ácido Araquidônico  utilizado como fonte de produção 
de mediadores da inflamação 
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EICOSANÓIDES 
 O Ác. Araquidônico dá origem a alguns dos 
mediadores mais importantes da reação inflamatória: 
 
 PROSTAGLANDINAS 
 PROSTACICLINAS 
 TROMBOXANO 
 LEUCOTRIENOS 
 
 São sintetizados a partir da ação das 
CICLOOXIGENASES (COX) e LIPOOXIGENASES 
(LOX) 
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Cascata do Ác. araquidônico 
 
SINAIS CARDINAIS 
 
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Dor 
 A dor que acompanha a inflamação resulta 
de: 
 Hiperalgesia 
 aumento da sensibilidade das fibras nervosas 
aferentes; 
As PGs potencializam o efeito da BRADICININA 
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Febre 
 Hipotálamo 
 Regulação da temperatura corporal, balanço entre a 
produção e a perda de calor. 
 
 O hipotálamo é regulado por vários sinalizadores, entre 
eles as PGs 
 
 
 Endotoxinas bacterianas  Liberação de citocinas: 
IL-1; 
 
 COX 3?? 
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Febre 
  citocinas  produção de prostaglandinas E2 nas 
estruturas periventriculares do hipotálamo. 
 
 Desrregulação do termostato e a temperatura de 
referência passa a ser 40 graus. 
 
 AINEs- controlam a febre através da inibição da 
síntese de PGE2. 
 
 A temperatura normal não é afetada pelos AINES 
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Cascata da Inflamação 
 PROSTAGLANDINAS 
 
 Hiperalgesia  aumento da sensibilidade dos nociceptores 
 
 Vasodilatação e aumento da permeabilidade capilar 
 
 Células inflamatórias vão passar para os tecidos para tentar 
combater o agressor  diapedese 
 
 Prostaglandinas são substâncias endógenas responsáveis pela 
homeostasia 
 
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Cascata da Inflamação 
 LEUCOTRIENOS 
 
 Quimiotaxinas  atraem células inflamatórias para o 
local 
 
 Formação de interleucinas 
 
 PGs + Leucotrienos = Processo inflamatório 
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Cascata da Inflamação 
 TROMBOXANOS 
 
 Promovem a agregação plaquetária e estimulam os 
leucócitos 
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Mecanismo de ação dos AINEs 
 Bloqueio da síntese de prostaglandinas. 
 
 COX 1- constitutiva ( vasos sangüíneos, estômago, rins)- 
ação protetora. 
 Funções fisiológicas 
 
 COX 2- Induzida pelo contexto inflamatório (citocinas e 
mediadores da inflamação). 
 Inflamação 
 
 AINEs bloqueam a ciclooxigenase (COX). 
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Mecanismo de ação dos AINEs 
 Inibição da COX  Não há formação de PGs e TXs 
 
 Redução no processo inflamatório 
 
 
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Efeitos dos AINEs 
 Todos são antiinflamatórios, antipiréticos, 
analgésicos. Quando utilizados como analgésicos 
são eficazes para dores leves a moderadas. 
 
 Não provocam depressão respiratória e dependência 
química como os opióides. 
 
 Principais indicações: 
 Distúrbios osteo-musculares: artrite reumatóide, 
osteoartrite; 
 
 Cefaléia, cólicas menstruais, dores menores em geral 
 
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Efeitos Adversos dos AINEs 
 Distúrbios gastrointestinais 
 PGE2  Citoproteção 
 Dispepsia 
 Sangramento gástrico e ulceração 
 Lesão silenciosa – hemorragia e perfuração 
 
 Misoprostol 
 
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Efeitos Adversos dos AINEs 
 Efeitos Renais 
 PGE2  vasodilatação  manutenção da 
dinâmica sanguínea renal 
 IR aguda – reversível com a retirada do fármaco 
 Nefropatia associada a analgésicos 
 Uso crônico em altas doses 
 
 
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Efeitos dos AINEs 
 Pacientes asmáticos 
 Sensíveis à aspirina 
 Inibição da COX – Via da lipooxigenase continua 
ativa  leucotrienos 
 
 Leucotrienos estão presente nos pulmões e 
levam à broncoespasmo 
 
 
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Efeitos Adversos dose-dependenteAINES Seletivos para COX-2 
 celecoxibe (Celebra®), rofecoxibe (Vioxx®**), etoricoxibe 
(Arcoxia®), valdecoxibe (Bextra®) 
 
 O objetivo é o menor efeito colateral via inibidor específico 
da COX-2. 
 
 Custo elevado 
 
 Aumento do risco de eventos 
 cardiovasculares graves 
(papel da COX 2 no coração) 
 
 
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Alguns AINEs Importantes 
- Ácido Acetilsalicílico - 
 Se liga à COX-1 de forma irreversível  produção 
de novas COX para poder sintetizar PGs 
 
 Diminui a agregação plaquetária 
 Se liga irreversivelmente à COX-1 plaquetária 
 Plaqueta não consegue produzir nova COX  de 
Tromboxano  agregação plaquetária 
 
 Efeito dose-dependente 
 Cefaléia: 500mg 
 Inibição da agregação plaquetária: 100mg 
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Alguns AINEs Importantes 
- Ácido Acetilsalicilico - 
 Plaquetas - são susceptíveis à inativação da COX 
pela aspirina. 
 
 Não possuem capacidade de regeneração. 
 
 Salicilismo; 
 
 Síndrome de Reye 
 
 
 Cuidado com o risco de hemorragia 
 Hemorragia digestiva e cerebral 
 
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 Acetaminofeno 
 
 Inibidor fraco da COX-1 e COX-2 dos tecidos periféricos 
 Menos efeitos adversos 
 
 Efeito analgésico e antipirético 
 
 Não possui efeitos anti-inflamatórios significativos ou em 
plaquetas. 
 Condições inflamatórias (artrite reumatóide) – ineficaz 
 
Alguns AINEs Importantes 
- Paracetamol - 
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 Hepatotoxicidade 
 Conjugação com a 
glutationa  GSTs 
 
 Ingestão tóxica: 2 a 3 
vezes a dose 
terapêutica máxima 
(750mg x 5 = 3,750g) 
 
Alguns AINEs Importantes 
- Paracetamol - 
Glutationa S-
transferase 
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 É um derivado do ácido fenilacético, que foi 
desenvolvido especificamente como agente anti-
inflamatório. 
 
 Usos terapêuticos: artrite reumatóide, osteoartrite, 
lesões músculo-esqueléticas, dismenorréia- 100 a 
200mg diários. 
 
 Úlceras, elevação das aminotransferases hepáticas ( 
15% dos casos), exantemas cutâneos, reações 
alérgicas, retenção hídrica. 
 
 
Alguns AINEs Importantes 
- Diclofenaco - 
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 É um inibidor potente da ciclooxigenase, também inibe a 
motilidade dos leucócitos polimorfonucleares. 
 
 Em virtude da incidência elevada e da gravidade dos 
efeitos colaterais à administração prolongada, não é usada 
como analgésico ou antipirético. 
 
Alguns AINEs Importantes 
- Indometacina - 
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 Usos terapêuticos- suprime as contrações uterinas em 
mulheres com parto prematuro. 
 
 É mais eficaz que a aspirina no tratamento da 
osteoartrose. 
 
 Na gota aguda a indometacina praticamente substitui a 
colchicina como medicação inicial- 25-50mg. 
 
Alguns AINEs Importantes 
- Indometacina - 
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Antiinflamatórios Esteroidais 
(Glicocorticóides) 
Profª. Esp. Débora Moraes Nunes 
Profª. Ma. Juliana Penso 
 
CORTICOSTERÓIDES 
Hormônios do Córtex Adrenal 
(CORTICOSTERÓIDES) 
Três grupos ou famílias de hormônios: 
Glicocorticóides: 
cortisol ou hidrocortisona 
Mineralocorticóides: 
Aldosterona 
Esteróides Sexuais: 
andrógenos (DHEA) e estrógenos 
• São sintetizados e liberados de acordo com as 
necessidades. 
 
• CRH (hipotálamo)  ACTH (adenohipófise)  
Corticosteróides (supra-renal) 
 
• Liberação basal de glicocorticóides 
– Pico às 8h da manhã 
– Baixa meia-noite 
CORTICOSTERÓIDES 
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GLICOCORTICÓIDES 
SECREÇÃO NORMAL DO ACTH E CORTISOL 
Krieger DT et al: J Clin Endocrinol Metab 1971; 32:266 
200200200
180180180
160160160
140140140
120120120
100100100
808080
606060
404040
202020
000
AlmoçoAlmoçoAlmoço LancheLancheLanche JantarJantarJantar LancheLancheLanche LancheLancheLanche Café da manhãCafé da manhãCafé da manhã
12:0012:0012:00 16:0016:0016:00 20:0020:0020:00 24:0024:0024:00 04:0004:0004:00 08:0008:0008:00 12:0012:0012:00
252525
202020
151515
101010
555
000
AC
TH
 (p
g/m
L)
AC
TH
 (
AC
TH
 ( p
gpg
// m
LmL
))
Co
rti
so
l (
g/d
l)
Co
rti
so
l
Co
rti
so
l ( ( 
g/d
l)
g/d
l)
 Sono Sono
Na ausência de estresse, o adulto normal secreta 10-20mg de cortis por dia. A velocidade de secreção segue 
um ritmo circadiano determinado por pulsos de ACTH que atingem um valor máximo nas primeiras horas da 
manhã 
GLICOCORTICÓIDES 
 Agem em todos tecidos e sistemas. 
 
 
 Regula 
 O metabolismo. 
 Ação de outros hormônios. 
 Resposta inflamatória. 
 
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• Ativação de receptores nucleares (GR) 
 
• Presentes em níveis significativos em praticamente todas as 
células 
 
• Localizam-se no citoplasma das células e translocam para o 
núcleo quando ligados ao GC 
 
• Regulação da transcrição de genes relacionados às ações do 
cortisol 
– 10 a 100 genes responsivos a esteróides em cada célula 
– Repressão ou indução da transcrição de genes 
GLICOCORTICÓIDES – Mecanismo de Ação 
• Repressão de fatores de transcrição 
– Genes da ciclooxigenase 
– Genes de várias citocinas, fatores de adesão 
– Genes da osteocalcina nos osteoblastos 
 
• Indução de fatores de transcrição 
– Anexina 1 
• Função de retroalimentação negativa no hipotálamo e hipófise 
• Inibição da fosfolipase A2 
GLICOCORTICÓIDES – Mecanismo de Ação 
• EFEITOS METABÓLICOS 
 
• Efeitos sobre o metabolismo de carboidratos, proteínas e lipídeos 
– Responsáveis por alguns dos efeitos adversos associados ao uso de GCs em 
doses terapêuticas 
 
• Gliconeogênese e glicogenólise 
– Redução da captação periférica de glicose 
– Aumento dos níveis séricos de glicose (gliconeogênese) 
 
• Estimulam lipólise (lipase sensível ao hormônio) – redistribuição da gordura 
 
• Catabolismo protéico (liberação de aminoácidos) e inibição do anabolismo 
 
• = MANUTENÇÃO DE UM SUPRIMENTO ADEQUADO DE GLICOSE PARA O 
CÉREBRO 
 
GLICOCORTICÓIDES – Efeitos 
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RANG, H.P. (Ed.). Rang e Dale Farmacologia. 6. ed. Rio de Janeiro: Elsevier, 2007. 
• EFEITOS CATABÓLICOS e ANTIANABÓLICOS 
 
• Tecido linfóide e conjuntivo, músculo, tecido adiposo, pele e 
osso 
 
• Doses suprafisiológicas 
– Redução da massa muscular  fraqueza 
 
 
– Aumenta excreção renal de Ca 
– Diminui absorção intestinal de Ca 
 
 
 
 
 
GLICOCORTICÓIDES – Efeitos 
 Reabsorção, formação óssea 
Osteopenia e Osteoporose 
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RANG, H.P. (Ed.). Rang e Dale Farmacologia. 6. ed. Rio de Janeiro: Elsevier, 2007. 
• EFEITOS NO BALANÇO HIDROELETROLÍTICOS 
 
• Ações mineralocorticóides (ocupação dos 
receptores) 
• Aumenta reabsorção de Na no nefron distal 
• Aumenta excreção urinária de K e H 
 
• Resulta em: 
– HAS, alcalose, hipopotassemia 
 
 
 
 
 
 
GLICOCORTICÓIDES – Efeitos 
GOLAN. D. E. (Ed.). Princípios de Farmacologia. 2. ed. Rio de Janeiro: Guanabara Koogan, 2009. 
RANG, H.P. (Ed.). Rang e Dale Farmacologia. 6. ed. Rio de Janeiro: Elsevier, 2007. 
• EFEITOS DE FEEDBACK NEGATIVO SOBRE A 
ADENOHIPÓFISE E HIPOTÁLAMO 
 
• Os GCs (endógenos e exógenos) exercem efeitos de 
feedback negativo 
 
• GCs exógeno deprime a secreção de de CRH e ACTH, 
inibindo a liberação de GCs endógenos e causando 
atrofia da supra-renal 
 
• Terapia prolongada  vários meses para 
normalização da função da glândula 
 
 
 
 
 
 
 
 
GLICOCORTICÓIDES – Efeitos 
GOLAN. D. E. (Ed.). Princípios de Farmacologia. 2. ed. Rio de Janeiro: Guanabara Koogan, 2009. 
RANG, H.P. (Ed.). Rang e Dale Farmacologia. 6. ed. Rio de Janeiro: Elsevier, 2007. 
• OUTROS EFEITOS 
 
• Diminuição da função dos fibroblastos e, portanto 
redução da síntese de colágeno e componentes da 
matriz celular; 
• Diminuição da síntese de fatores de coagulação; 
• Diminuição da função de osteoblastos e aumento da 
função de osteoclastos; 
• Distúrbios no comportamento 
– Insônia e euforia  depressão 
 
 
 
 
 
 
 
 
GLICOCORTICÓIDES – Efeitos 
GOLAN. D. E. (Ed.). Princípios de Farmacologia. 2. ed. Rio de Janeiro: Guanabara Koogan, 2009. 
RANG, H.P. (Ed.). Rang e Dale Farmacologia. 6. ed. Rio de Janeiro: Elsevier, 2007. 
• EFEITOS ANTIINFLAMATÓRIOS E IMUNOSSUPRESSORES 
 
• Quando administrados terapeuticamente exercem poderosos 
efeitos antiinflamatórios e imunossupressores 
 
• Redução de sinais flogísticos: dor, calor, rubor e edema; além 
de atuarem na fase crônica da inflamação 
 
• Afetam todos os tipos de reações inflamatórias 
– Patógenos 
– Estímulos físicos ou químicos 
– Respostas imunológicas desencadeadas inadequadamente 
(hipersensibilidade ou doença autoimune) 
 
 
 
 
 
 
 
GLICOCORTICÓIDES – Efeitos 
GOLAN. D. E. (Ed.). Princípios de Farmacologia. 2. ed. Rio de Janeiro: Guanabara Koogan, 2009. 
RANG, H.P. (Ed.). Rang e Dale Farmacologia. 6. ed. Rio de Janeiro: Elsevier, 2007. 
• EFEITOS ANTIINFLAMATÓRIOS E 
IMUNOSSUPRESSORES 
 
• Bloqueio da via de metabolismo do ácido 
araquidônico, por inibição da fosfolipase A2 (passo 
inícial da cadeia): 
inibição da formação de prostaglandinas e 
leucotrienos  mediadores químicos da inflamação 
 
• AINEs, em contraste, inibem a COX - cicloxigenase 
(bloqueio de passos finais da cadeia). 
 
 
 
 
 
 
 
GLICOCORTICÓIDES – Efeitos 
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• EFEITOS ANTIINFLAMATÓRIOS E 
IMUNOSSUPRESSORES 
 
• Ações sobre as células inflamatórias 
– Diminuição da saída de neutrófilos dos vasos sanguíneos e 
redução da atividade dos neutrófilos e macrófagos 
• Transcrição diminuída dos genes de fatores de adesão celular e 
citocinas 
 
– Diminuição da ação de células T auxiliares 
• Transcrição diminuída de genes das IL-2 e seu receptor 
 
– Diminuição da saída de neutrófilos dos vasos sanguíneos e 
redução da atividade dos neutrófilos e macrófagos 
• Transcrição diminuída 
 
 
 
 
 
GLICOCORTICÓIDES – Efeitos 
GOLAN. D. E. (Ed.). Princípios de Farmacologia. 2. ed. Rio de Janeiro: Guanabara Koogan, 2009. 
RANG, H.P. (Ed.). Rang e Dale Farmacologia. 6. ed. Rio de Janeiro: Elsevier, 2007. 
• EFEITOS ANTIINFLAMATÓRIOS E IMUNOSSUPRESSORES 
 
• Ações sobre mediadores das respostas inflamatórias e imunes 
 
– Produção diminuída de prostanóides  expressão reduzida da 
ciclooxigenase-2 
 
– Redução da produção de: interleucina 1 (IL-1), interleucina-2 (IL-2), 
interleucina-4 (IL-4) e a interleucina-6 (IL-6), o interferon gama (INF-g) e 
o fator de necrose tumoral alfa (TNF-a), fatores de adesão celular 
 
– Redução da liberação de histamina dos basófilos 
 
– Produção diminuida de IgG 
 
 
 
 
 
 
 
 
GLICOCORTICÓIDES – Efeitos 
GOLAN. D. E. (Ed.). Princípios de Farmacologia. 2. ed. Rio de Janeiro: Guanabara Koogan, 2009. 
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• IMPORTÂNCIA DAS AÇÕES ANTIINFLAMATÓRIAS E 
IMUNOSSUPRESSORAS 
 
• Ações consideradas como farmacológicas 
– GCs endógenos  metabólicas e reguladoras 
– Apenas para impedir uma resposta exagerada das reações 
de defesa do organismo 
 
• UTILIZAÇÃO EM SITUAÇÕES NAS QUAIS OCORREM 
HIPERSENSIBILIDADE E INFLAMAÇÃO INDESEJÁVEIS 
 
 
 
 
 
 
GLICOCORTICÓIDES – Efeitos 
GOLAN. D. E. (Ed.). Princípios de Farmacologia. 2. ed. Rio de Janeiro: Guanabara Koogan, 2009. 
RANG, H.P. (Ed.). Rang e Dale Farmacologia. 6. ed. Rio de Janeiro: Elsevier, 2007. 
• USOS CLÍNICOS 
 
• Terapia de reposição em pacientes com insuficiência 
da supra-renal (mal de Addinson) 
 
• Terapia antiinflamatória e imunossupressora 
– Asma 
– Uso tópico em infecções inflamatórias (conjuntivite alérgica, 
rinite, eczema 
– Hipersensibilidade (reações alérgicas graves) 
– Doenças auto-imunes e inflamatórias (artrite reumatóide, 
lupus eritematoso sistêmico) 
– Prevenção da doença enxerto-versus-hospedeiro 
 
 
 
 
 
 
 
GLICOCORTICÓIDES – Usos Clínicos 
GOLAN. D. E. (Ed.). Princípios de Farmacologia. 2. ed. Rio de Janeiro: Guanabara Koogan, 2009. 
RANG, H.P. (Ed.). Rang e Dale Farmacologia. 6. ed. Rio de Janeiro: Elsevier, 2007. 
GLICOCORTICÓIDES 
Corticóide Potência 
antiiflamatória 
Dose equivalente 
mg 
T ½ plasmática 
min 
Hidrocortisona 1 20 90 
Cortisona 0,8 25 30 
Prednisona 4 5 60 
Prednisolona 4 5 200 
Metilprednisolona 5 4 180 
Dexametasona 20-30 0,75 100-300 
GOLAN. D. E. (Ed.). Princípios de Farmacologia. 2. ed. Rio de Janeiro: Guanabara Koogan, 2009. 
RANG, H.P. (Ed.). Rang e Dale Farmacologia. 6. ed. Rio de Janeiro: Elsevier, 2007. 
GLICOCORTICÓIDES 
• EFEITOS ADVERSOS 
 
 
 As ações fisiológicas dos GCs endógenos 
tornam-se efeitos adversos quando os GCs 
exógenos são utilizados na terapia 
antiinflamatória e imunossupressora 
 
 
 
 
 
 
GLICOCORTICÓIDES – Efeitos 
EFEITOS ADVERSOS 
 
• Predisposição à infecções (ex: candidíase – inalatória) 
• Comprometimento na cicatrização de feridas e adelgaçamento da pele 
• Osteoporose 
• Diabetes 
• Perda de massa muscular e fraqueza 
• Redistribuição da gordura corporal 
• Retenção hidro-salina (edema) 
• HAS 
• Alterações comportamentais 
 
• Supressão do eixo HPA 
– Procedimentos de retirada do GC 
– Recuperação total da função supra-renal – 2 meses, em algunscasos 18 meses 
 
GLICOCORTICÓIDES – Efeitos 
GOLAN. D. E. (Ed.). Princípios de Farmacologia. 2. ed. Rio de Janeiro: Guanabara Koogan, 2009. 
RANG, H.P. (Ed.). Rang e Dale Farmacologia. 6. ed. Rio de Janeiro: Elsevier, 2007. 
GLICOCORTICÓIDES – Efeitos 
SÍNDROME 
DE 
CUSHING 
GLICOCORTICÓIDES – Efeitos 
SÍNDROME 
DE 
CUSHING 
GLICOCORTICÓIDES 
GLICOCORTICÓIDES 
Planejamento para Suspensão de Terapia com 
Corticosteróides 
1) Substituir, se for o caso, por GC de ação 
intermediária 
2) Concentrar a posologia em dose única 
 matinal 
3) Reduzir doses 
4) Passar GC para dias alternados