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* * Mecanismos Biológicos de Agressão e Defesa Jorgenilce Jorgenilce.sales@ibmr.br * * Sistema Imune A função fisiológica do sistema imune é a defesa contra microrganismos infecciosos. Entretanto, até mesmo substâncias não infecciosas podem desencadear respostas imunológicas. * * Como são chamadas as substâncias estranhas? Antígenos - Toda substância estranha que induz resposta imunológica específica ou que são reconhecidas pelos linfócitos ou por anticorpos. * * Formado por uma rede de órgãos, células e moléculas que tem por finalidade manter a homeostase do organismo. Sistema Imune * * Que órgãos? Que células? E que moléculas? Sistema Imune * * Órgãos linfoides primários e secundários PRIMÁRIOS: MEDULA ÓSSEA- Sítio de geração da maioria das células sanguíneas circulantes, inclusive hemácias, granulócitos e monócitos, e também o sítio inicial da maturação dos linfócitos B. TIMO- Local de amadurecimento das células T SECUNDÁRIOS: Todos os outros que são locais para a apresentação de antígenos. * * * * Proteínas (anticorpos, sistema complemento...) Barreiras físicas e químicas naturais (imunidade inata) Sistema Imune * * * * Barreiras epiteliais como a pele, revestimento gastrointestinal e respiratório, dificultam a entrada de microrganismos no hospedeiro; Exemplos: A) Cílios no trato respiratório expelem partículas em direção à garganta, onde podem ser expelidas por tosse B) Tosse e espirro são meios de expelir o microrganismo c) Ácido clorídrico é letal para muitas bactérias no estômago. d) Ácidos graxos produzidos por glândulas sebáceas na pele apresentam propriedades antimicrobianas e) Lisozima presente no suor, nas lágrimas e em muitas secreções. Degrada peptidoglicanos da parede celular bacteriana. Imunidade Inata * * Pele- barreira física porque as células epiteliais são muito próximas. Queratina proveniente da morte de queratinócitos da superfície cutânea bloqueia a penetração microbiana em camadas mais profundas da epiderme. Muco- secreção viscosa contendo glicoproteínas chamadas mucinas, é produzido pelas células epiteliais respiratórias, gastrointestinais e urogenitais. Impede fisicamente a invasão microbiana e facilita a remoção de microrganismos pela ação ciliar da árvore brônquica e do peristaltismo intestinal. As células epiteliais, assim como alguns leucócitos, produzem peptídeos que apresentam propriedades antimicrobianas (defensinas e catelicidinas) * * * * Caso essa barreira seja ultrapassada, proteínas plasmáticas e os fagócitos circulantes conferem proteção Imunidade Inata * * Sistema Inato Principais células são: Células dendríticas Macrófagos Células NK Neutrófilos * * * * Células Dendríticas Intensa capacidade fagocítica Secreção de citocinas Migração do tecido para os linfonodos Longas projeções da membrana Tecidos linfóides, epitélio das mucosas e no parênquima dos órgãos. TLR/PAMPs Muitos marcadores celulares. CD11c, CD1a / Negativo para célula CD14 Principal função: Reconhecimento inicial de antígenos, Processamento e apresentação para linfócitos T * * DC mielóide e DC plasmocitóide DC Mielóide: Células dendríticas clássicas, responsáveis pela ativação dos linfócitos T. Encontram-se distribuídas por todos os tecidos linfóides Na pele são chamadas de células de Langerhans Plasmocitóides- Distribuídas em diversos órgãos linfóides, mas em menor número do que as mielóides. Têm a função de combater infecções viras (IFN do tipo1) Células Dendríticas * * Monócitos Especializadas na fagocitose de micróbios, células mortas e debris/ Mata antígeno fagocitado. Medula óssea- imatura e completam sua maturação no órgão que forem residir Monócito- célula imatura, encontrada no sangue, que apresenta núcleo em forma de feijão; * * Precursores dos macrófagos, estão sempre presentes no sangue Monócitos * * Macrófago * * Células NK Encontradas no sangue e baço, sendo raras em outros tecidos linfóides Agem sem ativação prévia, não reconhecem antígenos especificamente Conseguem reconhecer células infectadas e conseguem matar essas células por apoptose Também reconhecem células com mutação (carcinogênicas) Secretam citocinas. Principalmente IFNγ Reconhecimento e morte celular * * Aula foi até aqui- 05-08-2015 * * Célula Natural Killer Duas NK atacando uma célula tumoral * * Neutrófilos Mais abundante no sangue Fase inicial da infecção Possuem grânulos citoplasmáticos preenchidos com lisozima, colagenase e elastase Sua meia vida é muito curta. Se em 6 horas, não forem recrutados para sítios da infecção, acabam entrando em apoptose Fagocitose de micróbio, células mortas e debris Antígeno fagocitado é morto * * Neutrófilos Liberação de enzimas e espécies reativas de O2. Intensa atividade fagocítica * * Mastócitos e Basófilos Distribuídos por todo o organismo, mas especialmente: vasos sanguíneos, terminações nervosas e abaixo dos epitélios Alta quantidade de histamina, heparina, caboxipeptidase e proteases Basófilos são produzidos em quantidades muito baixas e raramente são encontrados nos tecidos e são rapidamente recrutados para o sítio da infecção. Possuem grânulos citoplasmáticos muito semelhantes aos dos mastócitos Função de defesa imediata, principalmente em mucosas, mas são frequentemente envolvidos em casos de hipersensibilidade imediata (alergias) Síntese e secreção de mediadores lipídicos e citocina * * * * Eosinófilos Trato respiratório, intestinais e genitourinário Importante na RI de helmintos seus grânulos possuem substâncias tóxicas a diversos microrganismos e a helmintos secretam também substâncias que vão induzir a migração de outros leucócitos para as regiões de inflamação * * Os estímulos que vão ativar esse sistema são representados por estruturas moleculares de ocorrência ubíqua em microrganismos, mas que não ocorrem na espécie humana. As substâncias microbianas que estimulam a imunidade inata são denominadas padrões moleculares associados aos patógenos (PAMP) Exemplos: Lipopolissacarídeos (LPS), resíduos de manose e ácidos lipoteicoicos, comumente encontrados na superfície de microrganismos, constituem Padrões Moleculares Associados a Patógenos (PAMPs) Essas moléculas ativam o SI por interação com diferentes receptores conhecidos como Receptores de Reconhecimento de Padrões (RRP), dentre os quais a família dos receptores Toll-like (TLRs) Sistema Inato * * Também reconhece moléculas endógenas que são produzidas ou liberadas por células danificadas ou mortas. Essas moléculas são denominadas padrões moleculares associados a danos (DAMP) Exs: Proteínas induzidas por estresse (HSP), cristais (Urato monossódico), proteínas nucleares (HMGB1). Sistema Inato * * Localizações celulares das moléculas de reconhecimento de padrões do sistema imune inato. * * Depois que os seus receptores são ativados acontece a transdução de sinal que promove a função antimicrobiana e pró-inflamatória das células que expressam esses receptores. Receptor de PAMP e DAMP * * Além desses receptores, existem muitas proteínas presentes no sangue e nos fluídos extracelulares que reconhecem PAMP. Essas moléculas solúveis são capazes de facilitar a eliminação a eliminação de microrganismos do sangue e de fluídos extracelulares por aumentar a fagocitose ou ativar mecanismos extracelulares de morte * * Receptores Toll-like Atualmente, já foram identificados 11 diferentes tipos de TLRs, alguns na membrana celular, outros no interior das células * * Foi descoberto na década de 1990, em insetos do gênero Drosophila, sendo essencial para a proteção das moscas contra as infecções fungicas. Em 1997 foi evidenciado um homólogo a proteína Toll em humanos sendo denominado de receptor Toll-Like. Presente nos macrófagos, células dendríticas e neutrófilos. Reconhecem PAMP Alguns Tolls funcionam aos pares. Ex: TLR1-TLR2 reconhece os PAMPs de bactérias gram-positivas (lipoproteínas, lipopeptídeos, peptideoglicanos e ácido lipoteicoico) , TLR2-TLR6 reconhece o ácido lipoteicoico de bactéria gram-positiva e zimosan (polissacarídeo derivado de fungo), TLR4-TLR4 reconhece LPs de bactéria gram negativa e proteína F de vírus..., TLR7-TLR8 reconhece o RNA viral de fita simples do vírus da gripe. * * Receptores de Reconhecimento de Padrões (PRR) Envolvidos em opsonização, ativação do complemento e fagocitose * * Receptores Toll-like Papel central na ligação de patógenos e iniciação da resposta inflamatória * * * * Receptores NOD Família de 20 proteínas citosólicas, algumas das quais percebem PAMP e DAMP citoplasmáticas e recrutam outras proteínas, formando complexos de sinalização que promovem a inflamação. Essa família responde a PAMP e DAMP citoplasmáticos através da formação de complexos de sinalização chamados de inflamassomos, que geram formas ativas da citocina inflamatória IL-1. * * Expressos por macrófagos e medeiam a fagocitose de microrganismos Ácido lipoteicoico, LPS, ácidos nucleicos, β-glucanas e proteínas. A importância dos receptores scavenger na imunidade inata é destacada pela maior suscetibilidade à infecção observada em camundongos que não possuem tais receptores. Receptores SCAVENGER * * Destruição do patógeno Após o reconhecimento do antígeno pelo seu receptor específico, acontece a fagocitose com a formação dos fagossomos A destruição do microrganismo acontece pelas enzimas lisossomiais e por espécies reativas de oxigênio (EROS) Ausência de EROS determina deficiência grave na capacidade destrutiva dos fagócitos, sendo responsável por uma importante imunodeficiência primária, denominada doença granulomatosa crônica. * * * * * *
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