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Aula 1 MAD IBMR

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Mecanismos Biológicos de Agressão e Defesa
Jorgenilce 
Jorgenilce.sales@ibmr.br
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Sistema Imune
A função fisiológica do sistema imune é a defesa contra microrganismos infecciosos. Entretanto, até mesmo substâncias não infecciosas podem desencadear respostas imunológicas. 
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Como são chamadas as substâncias estranhas?
Antígenos - Toda substância estranha que induz resposta imunológica específica ou que são reconhecidas pelos linfócitos ou por anticorpos.
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Formado por uma rede de órgãos, células e moléculas que tem por finalidade manter a homeostase do organismo. 
Sistema Imune
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Que órgãos? Que células? E que moléculas?
Sistema Imune
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Órgãos linfoides primários e secundários
PRIMÁRIOS:
MEDULA ÓSSEA- Sítio de geração da maioria das células sanguíneas circulantes, inclusive hemácias, granulócitos e monócitos, e também o sítio inicial da maturação dos linfócitos B. 
TIMO- Local de amadurecimento das células T
SECUNDÁRIOS:
Todos os outros que são locais para a apresentação de antígenos. 
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 Proteínas (anticorpos, sistema complemento...)
 Barreiras físicas e químicas naturais (imunidade inata)
Sistema Imune
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Barreiras epiteliais como a pele, revestimento gastrointestinal e respiratório, dificultam a entrada de microrganismos no hospedeiro; 
Exemplos: 
 A) Cílios no trato respiratório expelem partículas em direção à garganta, onde podem ser expelidas por tosse
B) Tosse e espirro são meios de expelir o microrganismo
c) Ácido clorídrico é letal para muitas bactérias no estômago. 
d) Ácidos graxos produzidos por glândulas sebáceas na pele apresentam propriedades antimicrobianas
 e) Lisozima presente no suor, nas lágrimas e em muitas secreções. Degrada peptidoglicanos da parede celular bacteriana. 
Imunidade Inata
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Pele- barreira física porque as células epiteliais são muito próximas. 
 Queratina proveniente da morte de queratinócitos da superfície cutânea bloqueia a penetração microbiana em camadas mais profundas da epiderme. 
Muco- secreção viscosa contendo glicoproteínas chamadas mucinas, é produzido pelas células epiteliais respiratórias, gastrointestinais e urogenitais. Impede fisicamente a invasão microbiana e facilita a remoção de microrganismos pela ação ciliar da árvore brônquica e do peristaltismo intestinal. 
 As células epiteliais, assim como alguns leucócitos, produzem peptídeos que apresentam propriedades antimicrobianas (defensinas e catelicidinas) 
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 Caso essa barreira seja ultrapassada, proteínas plasmáticas e os fagócitos circulantes conferem proteção
Imunidade Inata
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Sistema Inato
Principais células são:
Células dendríticas
Macrófagos
Células NK
Neutrófilos
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Células Dendríticas 
 Intensa capacidade fagocítica
Secreção de citocinas
Migração do tecido para os linfonodos
 Longas projeções da membrana 
 Tecidos linfóides, epitélio das mucosas e no parênquima dos órgãos. 
TLR/PAMPs
 Muitos marcadores celulares. CD11c, CD1a / Negativo para célula CD14
 Principal função: Reconhecimento inicial de antígenos, 
Processamento e apresentação para linfócitos T
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DC mielóide e DC plasmocitóide
 DC Mielóide: Células dendríticas clássicas, responsáveis pela ativação dos linfócitos T. Encontram-se distribuídas por todos os tecidos linfóides 
 Na pele são chamadas de células de Langerhans 
 Plasmocitóides- Distribuídas em diversos órgãos linfóides, mas em menor número do que as mielóides. Têm a função de combater infecções viras (IFN do tipo1)
Células Dendríticas 
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Monócitos
 Especializadas na fagocitose de micróbios, células mortas e debris/ Mata antígeno fagocitado. 
 Medula óssea- imatura e completam sua maturação no órgão que forem residir
 Monócito- célula imatura, encontrada no sangue, que apresenta núcleo em forma de feijão; 
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Precursores dos macrófagos, estão sempre presentes no sangue 
Monócitos
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Macrófago
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Células NK
 Encontradas no sangue e baço, sendo raras em outros tecidos linfóides
 Agem sem ativação prévia, não reconhecem antígenos especificamente
 Conseguem reconhecer células infectadas e conseguem matar essas células por apoptose
 Também reconhecem células com mutação (carcinogênicas) 
 Secretam citocinas. Principalmente IFNγ
Reconhecimento e morte celular
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Aula foi até aqui- 05-08-2015
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Célula Natural Killer 
Duas NK atacando uma célula tumoral 
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Neutrófilos
Mais abundante no sangue
 Fase inicial da infecção
 Possuem grânulos citoplasmáticos preenchidos com lisozima, colagenase e elastase
 Sua meia vida é muito curta. Se em 6 horas, não forem recrutados para sítios da infecção, acabam entrando em apoptose
 Fagocitose de micróbio, células mortas e debris 
 Antígeno fagocitado é morto
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Neutrófilos
Liberação de enzimas e espécies reativas de O2. Intensa atividade fagocítica 
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Mastócitos e Basófilos
 Distribuídos por todo o organismo, mas especialmente: vasos sanguíneos, terminações nervosas e abaixo dos epitélios 
 Alta quantidade de histamina, heparina, caboxipeptidase e proteases
 Basófilos são produzidos em quantidades muito baixas e raramente são encontrados nos tecidos e são rapidamente recrutados para o sítio da infecção. Possuem grânulos citoplasmáticos muito semelhantes aos dos mastócitos
 Função de defesa imediata, principalmente em mucosas, mas são frequentemente envolvidos em casos de hipersensibilidade imediata (alergias)
Síntese e secreção de mediadores lipídicos e citocina
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Eosinófilos
Trato respiratório, intestinais e genitourinário
 Importante na RI de helmintos
 seus grânulos possuem substâncias tóxicas a diversos microrganismos e a helmintos
 secretam também substâncias que vão induzir a migração de outros leucócitos para as regiões de inflamação 
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Os estímulos que vão ativar esse sistema são representados por estruturas moleculares de ocorrência ubíqua em microrganismos, mas que não ocorrem na espécie humana. 
As substâncias microbianas que estimulam a imunidade inata são denominadas padrões moleculares associados aos patógenos (PAMP) 
Exemplos: Lipopolissacarídeos (LPS), resíduos de manose e ácidos lipoteicoicos, comumente encontrados na superfície de microrganismos, constituem Padrões Moleculares Associados a Patógenos (PAMPs)
 Essas moléculas ativam o SI por interação com diferentes receptores conhecidos como Receptores de Reconhecimento de Padrões (RRP), dentre os quais a família dos receptores Toll-like (TLRs)
Sistema Inato
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Também reconhece moléculas endógenas que são produzidas ou liberadas por células danificadas ou mortas. Essas moléculas são denominadas padrões moleculares associados a danos (DAMP)
 Exs: Proteínas induzidas por estresse (HSP), cristais (Urato monossódico), proteínas nucleares (HMGB1). 
Sistema Inato
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Localizações celulares das moléculas de reconhecimento de padrões do sistema imune inato.
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Depois que os seus receptores são ativados acontece a transdução de sinal que promove a função antimicrobiana e pró-inflamatória das células que expressam esses receptores. 
Receptor de PAMP e DAMP
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Além desses receptores, existem muitas proteínas presentes no sangue e nos fluídos extracelulares que reconhecem PAMP. Essas moléculas solúveis são capazes de facilitar a eliminação a eliminação de microrganismos do sangue e de fluídos extracelulares por aumentar a fagocitose ou ativar mecanismos extracelulares de morte 
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Receptores Toll-like 
 Atualmente, já foram identificados 11 diferentes tipos de TLRs, alguns na membrana celular, outros no interior das células 
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Foi descoberto na década de 1990, em insetos do gênero Drosophila, sendo essencial para a proteção das moscas contra as infecções fungicas. 
Em 1997
foi evidenciado um homólogo a proteína Toll em humanos sendo denominado de receptor Toll-Like. 
 Presente nos macrófagos, células dendríticas e neutrófilos. 
Reconhecem PAMP
 Alguns Tolls funcionam aos pares. Ex: TLR1-TLR2 reconhece os PAMPs de bactérias gram-positivas (lipoproteínas, lipopeptídeos, peptideoglicanos e ácido lipoteicoico) , TLR2-TLR6 reconhece o ácido lipoteicoico de bactéria gram-positiva e zimosan (polissacarídeo derivado de fungo), TLR4-TLR4 reconhece LPs de bactéria gram negativa e proteína F de vírus..., TLR7-TLR8 reconhece o RNA viral de fita simples do vírus da gripe. 
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Receptores de Reconhecimento de Padrões (PRR)
Envolvidos em opsonização, ativação do complemento e fagocitose
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Receptores Toll-like 
 Papel central na ligação de patógenos e iniciação da resposta inflamatória 
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Receptores NOD
 Família de 20 proteínas citosólicas, algumas das quais percebem PAMP e DAMP citoplasmáticas e recrutam outras proteínas, formando complexos de sinalização que promovem a inflamação. 
 Essa família responde a PAMP e DAMP citoplasmáticos através da formação de complexos de sinalização chamados de inflamassomos, que geram formas ativas da citocina inflamatória IL-1. 
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 Expressos por macrófagos e medeiam a fagocitose de microrganismos
 Ácido lipoteicoico, LPS, ácidos nucleicos, β-glucanas e proteínas. 
 A importância dos receptores scavenger na imunidade inata é destacada pela maior suscetibilidade à infecção observada em camundongos que não possuem tais receptores. 
Receptores SCAVENGER
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Destruição do patógeno 
Após o reconhecimento do antígeno pelo seu receptor específico, acontece a fagocitose com a formação dos fagossomos
 A destruição do microrganismo acontece pelas enzimas lisossomiais e por espécies reativas de oxigênio (EROS)
 Ausência de EROS determina deficiência grave na capacidade destrutiva dos fagócitos, sendo responsável por uma importante imunodeficiência primária, denominada doença granulomatosa crônica. 
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