Distribuição de Fármacos

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Distribuição de Fármacos
PUCRS - Faculdade de Farmácia
35306-04 - Ciências Farmacológicas e Toxicológicas I
Distribuição de Fármacos
Profa. Luciana Oliveira
Distribuição
• “Transferência do fármaco dos líquidos de 
circulação (sangue e linfa) para os diversos 
tecidos e órgãos do organismo”
– Processo reversível;– Processo reversível;
– Necessita obrigatoriamente de passagem através 
da membrana;
– Permite que o fármaco atinja seu tecido-alvo e 
exerça sua ação terapêutica. 
• Aproximação fármaco-célula.
Compartimentos Líquidos
• Água corporal: 
– 50-70% do peso total do indivíduo.
• Plasma (4,5%);
• Meio intersticial (16%);• Meio intersticial (16%);
• Água intracelular (35%);
• Água transcelular (2%).
– Feto.
• Gordura.
– 20% do peso total do indivíduo.
– Pode variar na obesidade.
Compartimentos Líquidos
• Dentro de cada um destes compartimentos, as 
moléculas podem encontrar-se nas formas:
– Livre;
– Conjugada ou ligada às proteínas plasmáticas (PP).– Conjugada ou ligada às proteínas plasmáticas (PP).
• Os fármacos podem se apresentar na forma 
não-ionizada ou ionizada :
– depende do pH;
• determina lipossolubilidade ou hidrossolubilidade.
Distribuição nos compartimentos
• Observa-se que a 
forma não-conjugada
(livre) é capaz de 
atravessar atravessar 
membranas e, 
consequentemente, 
chegar ao local de 
ação para exercer 
seu efeito.
Ligação a Proteínas Plasmáticas
Fármaco + Albumina ⇔ Complexo Fármaco-Albumina
Para fármacos ácidos
Fármaco + glicoproteína ác α1 ⇔ Complexo Fármaco-GA
Fração ligada = farmacologicamente inerte
Fração livre = disponível para exercer o efeito farmacológico
Fenômeno saturável!!
Determinante de diversos casos de interações medicamentosas
Para fármacos básicos
Ligação a Proteínas Plasmáticas
• A amplitude da ligação pode ser afetada por 
doenças:
– Hipoalbuminemia (sec. a doença hepática);
– Desnutrição grave;– Desnutrição grave;
– Síndrome nefrótica
• Diminui a ligação protéica e aumenta a fração livre do 
fármaco.
Estudo de Caso: Varfarina
• A Varfarina é um anticoagulante cumarínico
que apresenta alto grau de ligação (>95%) às 
PP.
– Que consequências pode ter a administração 
deste fármaco a pacientes desnutridos?
– Qual a alternativa?
Estudo de Caso
• O mesmo paciente do caso anterior 
desenvolve infecção urinária, e o médico opta 
por tratar com sulfametoxazol-trimetroprim.
• O trimetroprim apresenta um grau de ligação 
às proteínas plasmáticas superior a 95%.
– Existe algum problema com a associação?
– Quais as propostas de solução?
Tecidos de Fácil Acesso 
• Tecidos com ampla perfusão sangüínea: 
– especialmente fígado, rins e pulmões.
• Unidade Materno-Placentária-Fetal: 
– fármacos administrados à mãe chegam à – fármacos administrados à mãe chegam à 
circulação fetal, principalmente fármacos básicos.
• Leite Materno: 
– alguns fármacos são capazes de se difundirem ao 
leite materno (ex.: cafeína, nicotina)
Estudo de Caso
• Imagine que uma lactante está utilizando os 
medicamentos carbonato de lítio e diazepam.
• Você busca a bula do medicamento e verifica 
que ambos fármacos se distribuem no leite que ambos fármacos se distribuem no leite 
materno.
– Qual o risco?
– Esta situação será obrigatoriamente um erro de 
prescrição? 
Tecidos de Difícil Acesso 
• Músculo Esquelético em Repouso: 
– pobre perfusão sangüínea.
• Sistema Nervoso Central: 
– apesar da grande perfusão sangüínea, apenas – apesar da grande perfusão sangüínea, apenas 
fármacos altamente lipossolúveis chegam ao SNC 
devido a existência da barreira hemato-encefálica.
• Testículos: 
– junções íntimas entre as células da camada basal, 
formando uma barreira hemato-testicular.
Estudo de Caso
• Imagine que um 
paciente com pé 
diabético necessite 
receber receber 
antibioticoterapia para 
tratar uma úlcera 
infecionada.
– Há risco de falha 
terapêutica? Por quê?
Barreiras intransponíveis
• Barreira hematoencefálica:
– Paul Ehrlich elaborou o conceito de BHE ao 
administrar corantes por via IV e observar que 
este corava a maioria dos tecidos, mas não o este corava a maioria dos tecidos, mas não o 
cérebro.
• O cérebro é inacessível para muitos fármacos.
• Isto pode estar modificado em determinados processos 
patológicos.
BHE
• Linha vermelha:
– concentração do 
fármaco no líquido 
cefalorraquidiano em 
coelhos saudáveis.
• Linha roxa: 
– concentração do fármaco 
no líquido 
cefalorraquidiano em 
coelhos com meningite.coelhos com meningite.
• Linha verde: 
– concentração do fármaco 
no plasma.
• CONCLUSÃO: o processo 
inflamatório aumenta a 
permeabilidade à 
fármacos!
BHE
• Outros fatores que aumentam a 
permeabilidade:
– Estresse extremo;
– Alguns peptídeos, como a bradicinina e – Alguns peptídeos, como a bradicinina e 
encefalinas.
• Bradicinina: hormônio vasodilatador e broncoconstritor.
• Encefalinas: opioides endógenos.
Estudo de Caso
• Um paciente necessita receber um 
medicamento que ultrapasse a BHE, mas este 
não apresenta nenhuma condição que 
modifique a permeabilidade da membrana à modifique a permeabilidade da membrana à 
fármacos.
– Que estratégia pode se utilizar para garantir que o 
fármaco chegue ao líquido cefalorraquidiano? 
SNC
• Algumas 
porções do 
SNC são 
constituídas 
por barreiras por barreiras 
permeáveis:
– Zona de 
gatilho do 
vômito;
• Domperidona
Volume de Distribuição
• Volume de 
distribuição 
aparente (Vd):
– “volume de líquido 
Vd = D
Cp
– “volume de líquido 
necessário para 
conter a quantidade 
de fármaco Q, na 
mesma 
concentração 
presente no plasma, 
Cp”
Fármacos Confinados
• Alguns fármacos ficam confinados ao plasma 
e, portanto, terão Vd = 0,05L/kg;
– Ex: heparina.
• Proteína de alto PM, o que dificulta sua passagem • Proteína de alto PM, o que dificulta sua passagem 
através de barreiras.
– Ex: varfarina.
• Alto grau de ligação às PP, o que forma um complexo de 
alto PM, dificultando a passagem através de barreiras.
– Ex: tacrolimos:
• Alto grau de ligação aos eritrócitos.
Estudo de Caso
• Qual a melhor amostra para dosar os 
seguintes fármacos em um paciente:
– Tacrolimos?
– Varfarina?– Varfarina?
– Sangue total, plasma ou soro?
Fármacos Confinados
• Os Vd são conhecidos para muitos fármacos;
– A informação pode estar na bula.
• Não se deve interpretar o Vd muito • Não se deve interpretar o Vd muito 
rigidamente, observando o valor e associando 
a determinado compartimento.
– Ex: insulina. Vd = 0,05L/kg = plasma
• Efeitos no músculo, tecido adiposo, fígado...
Compartimento Extracelular
• Volume extracelular = 0,2L/kg
– Vd aproximado para muitos fármacos polares no 
pH plasmático.pH plasmático.
• Forma mais hidrossolúvel, que impede o fármaco de 
atravessar barreiras.
– Placentária, BHE
• Ex: vecurônio, gentamicina.
Estudo de Caso 
• Água total do organismo = 0,55L/kg
– Adulto de 70kg:
• 5L de sangue;
• 12L de fluido extracelular;• 12L de fluido extracelular;
• Volume corporal total de 42L.
• Quando o volume de distribuição de um 
fármaco excede o limite da água do 
organismo, o que isto significa? 
– Alta lipossolubilidade
ou tecido reservatório.
Depósitos Teciduais 
• Tecido Adiposo: 
– reservatório de fármacos muito lipossolúveis. 
– Significativo quando o conteúdo de gordura é 
próximo ou superior a 50% do peso corporal.próximo ou superior a 50% do peso corporal.
• Tecido Ósseo: 
– reservatório de fármacos que tenham 
propriedades quelantes.
Hanley, 2010
a: fármaco hidrofílico b: fármaco lipofílico
C=compartimento central P= compartimento periférico
Efeito da obesidade sobre o Vd
Efeito da obesidade sobre o Vd
Efeito da obesidade sobre o Vd
Efeito da obesidade sobre o Vd
Efeito da obesidade sobre o Vd
• O Vd de fármacos lipofílicos altera-se:
– Difícil de prever a extensão.
– Cada fármaco lipossolúvel tem um grau de afinidade 
diferente ao tecido gorduroso.
• Alterações hemodinâmicas afetam a distribuição ;
– Alterações na função e estrutura cardíaca na 
obesidade.
• A perfusão tecidual pode estar diminuída na obesidade;
• Grau de ligação à PP não parece se alterar na 
obesidade. 
Redistribuição
• Passagem do fármaco de um tecido de 
armazenamento para o plasma, respeitando 
gradiente de concentração.
– Ou seja, só haverá passagem do fármaco do tecido – Ou seja, só haverá passagem do fármaco do tecido 
de armazenamento para o plasma à medida em 
que a concentração plasmárica do mesmo 
diminuir.
Estudo de Caso: Diazepam
Ciclo 
enterohepático
• Um fármaco pode ser 
metabolizado no fígado 
para a bile e armazenado 
na vesícula biliar. 
• No esvaziamento da 
vesícula biliar, 
particularmente insuzido
por alimentos, a bile é por alimentos, a bile é 
excretada e o fármaco 
transferido ao intestino 
delgado. 
• Neste tecido ser 
novamente absorvido 
para a corrente 
sanguínea. 
– Ex: Micofenolato.
Distribuição
• Determinada por:
– Características das membranas a serem transpostas;
– Propriedades físico-químicas dos fármacos;
– Fluxo sanguíneo nos diferentes órgãos (perfusão – Fluxo sanguíneo nos diferentes órgãos (perfusão 
tecidual);
– Ligação dos medicamentos às PP e teciduais;
– Ligação de medicamentos a eritrócitos;
– Lipossolubilidade;
– Gravidez.