(Aula 4) - CFT I - Tipos de receptor

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Mecanismos Gerais 
da Ação de Fármacos
PUCRS - Faculdade de Farmácia
35306-04 - Ciências Farmacológicas e Toxicológicas I
da Ação de Fármacos
Tipos de Receptores
Profa. Luciana Oliveira
Receptores
• Evocam muitos tipos diferentes de efeitos 
celulares.
– Alguns são muito rápidos;
• Milissegundos: Transmissão sináptica.• Milissegundos: Transmissão sináptica.
– Outros são lentos;
• Várias horas ou dias: Hormônio da tireóide.
– Intermediários.
Profa. Luciana Oliveira
Tipos de Receptores
• 1. Canais Iônicos controlados por ligantes;
– Também chamados de inotrópicos;
– Tipicamente, estes receptores são aqueles nos 
quais os neurotransmissores rápidos agem.quais os neurotransmissores rápidos agem.
• Receptor nicotínico de acetilcolina (nAChR);
• Receptor GABAA;
• Receptores de glutamato NMDA.
Profa. Luciana Oliveira
Canais Iônicos controlados por ligantes
• Ex.: Receptor GABAA
– Principal 
neurotransmissor 
inibidor em mamíferos;
– Desempenha papel 
importante na regulação 
da excitabilidade 
neuronal ao longo de 
todo o sistema nervoso;
– Fármacos agonistas do 
GABA ou gabaérgicos.
Profa. Luciana Oliveira
Canais Iônicos controlados por ligantes
• Apresentam mecanismo de comporta:
– Controlam eventos sinápticos mais rápidos do 
sistema nervoso, por modificar transitoriamente a 
permeabilidade a íons.permeabilidade a íons.
– A velocidade abrupta da resposta indica que que
o acoplamento entre o receptor e o canal iônico é 
DIRETO.
– Não há etapas bioquímicas intermediárias 
envolvidas no processo.
Profa. Luciana Oliveira
Canais Iônicos controlados por ligantes
• nAchR
– Quando a Ach liga-se 
ao sítio alostérico do 
canal (receptor) as 
α-hélices mudam de 
conformação, 
permitindo a 
Profa. Luciana Oliveira
conformação, 
permitindo a 
passagem de íons.
Tipos de Receptores
• 2. Receptores acoplados à proteína G.
– Também chamados de metabotrópicos ou 
receptores helicoidais.
– São receptores de membrana que estão acoplados 
a sistemas efetores intracelulares por uma a sistemas efetores intracelulares por uma 
proteína G.
–Maior família de receptores para vários hormônios 
e neurotransmissores lentos.
• Receptor muscarínico de acetilcolina (mAChR);
• Receptores adrenérgicos...
Profa. Luciana Oliveira
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Profa. Luciana Oliveira
1- A proteína G consiste de 3 subunidades: α, β e γ, que ficam
ancoradas à membrana através de resíduos de lipídeos fixos.
2- O acoplamento de uma subunidade α a um receptor ocupado
por agonista promove a troca da GDP (guanosina difosfato) ligado
pela GTP (guanosina trifosfato) intracelular.
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Profa. Luciana Oliveira
3- O complexo α-GTP se dissocia do receptor e do complexo βγ e
interage com uma proteína-alvo. O complexo βγ também pode
ativar uma proteína-alvo.
4- A atividade da GTP-ase da subunidade α aumenta quando a
proteína alvo é ligada, resultando em hidrólise do GTP e o repouso.
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Tipos de Receptores
• 3. Receptores ligados a quinases.
– Grande e heterogêneo grupo de receptores.
– Domínio extracelular de ligação conectado a um 
domínio intracelular por hélice única transmembrana.domínio intracelular por hélice única transmembrana.
• Em muitos casos, o domínio intracelular é de natureza 
enzimática.
– Respondem principalmente a mediadores proteicos.
• Papel importante no controle da divisão, crescimento e 
diferenciação celulares, inflamação, reparação tecidual, 
apoptose e respostas imunológicas
– Receptor para insulina e fator de crescimento.
Profa. Luciana Oliveira
Receptores ligados a quinases
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Fosforilação: mecanismo-chave 
para controlar a função de 
proteínas.
Fosforilação: quinases
Desfosforilação: fosfatases
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Ex: Tacrolimus (imunossupressor) inibidor da atividade da fosfatase da
calcineurina, inibindo portanto sua fosforilação expressão de genes de proteínas
nucleares envolvidas na ativação celular e formação do linfócito T citotóxico,
evitando a rejeição ao enxerto.
Tipos de Receptores
• 4. Receptores nucleares.
– Regulam a transcrição gênica;
– O termo “receptores nucleares” pode ser 
considerado equivocado, pois alguns não estão no considerado equivocado, pois alguns não estão no 
núcleo, mas sim no citosol, e migram para o 
compartimento nuclear, quando um ligante está 
presente.
• Receptores para hormônios esteróides;
• Receptores para hormônios tireoidianos;
• Receptores para o ácido retinóico e vitamina D...
Profa. Luciana Oliveira
Receptores nucleares
Não possuem domínio de quinase intracelular mas se relacionam
com moléculas de quinases citosólicas.
Profa. Luciana Oliveira
Características da transdução de sinal
• Controle da Expressão de Receptores
– Mecanismos de auto-regulação
• UP regulation:
– Hiper/supersensibilização. Intensifica a resposta a determinados 
fármacos. Aumento do número ou da sensibilidade dos 
receptores.
fármacos. Aumento do número ou da sensibilidade dos 
receptores.
» Ex: síndrome de abstinência.
• DOWN regulation:
– Dessensibilização ou refratariedade. Justifica a tolerância a 
determinados fármacos.
– Redução gradual do número ou modificação conformacional dos 
receptores, não permitindo a adequada ligação do agonista.
» Ex: tratamentos crônicos.
Profa. Luciana Oliveira
Relação de Dose-Resposta
• Relações dose-resposta graduais
– À medida que a dose de um fármaco aumenta, 
seu efeito farmacológico também aumenta.
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Relação de Dose-Resposta
• Relações dose-resposta graduais
– Potência: medida da quantidade de fármaco 
necessária para produzir um efeito
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Relação Dose-Resposta
• Relações dose-resposta 
graduais
– Eficácia: habilidade de um 
fármaco de produzir uma 
resposta, uma vez ligado a 
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resposta, uma vez ligado a 
um receptor.
• Depende:
– Do número de complexos 
fármaco-receptor (FR) 
formados; 
– Da eficiência deste 
acoplamento, desde a 
interação até a resposta celular.
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Relação de Dose-Resposta
• Efeito da concentração do fármaco nas 
ligações com o receptor
– A relação quantitativa entre [fármaco] e a 
ocupação dos receptores aplica a lei de ação das ocupação dos receptores aplica a lei de ação das 
massas à cinética de ligação do fármaco com as 
moléculas receptoras:
Profa. Luciana Oliveira
Relação de Dose-Resposta
• Efeito da concentração do fármaco nas ligações com o 
receptor
– Pode-se expressar matematicamente a relação entre a fração 
de receptores ocupados e o efeito:
[DR] = [D][DR] = [D]
[Rt] Kd + [D]
Onde:
• [D] = [fármaco] livre;
• [DR] = [fármaco] ligado;
• [Rt] = concentração total de receptores;• Kd = constante de dissociação de equilíbrio do fármaco pelo receptor
Profa. Luciana Oliveira
Relação de Dose-Resposta
• Relação entre [fármaco] e efeito farmacológico
– Pode-se expressar matematicamente a relação entre a 
fração de receptores ocupados e o efeito:
[E] = [D]
[Emax] Kd + [D][Emax] Kd + [D]
Onde:
• [D] = [fármaco] livre;
• [E] = efeito do fámaco na concentração [D];
• [Emax] = efeito máximo do fármaco;
• Kd = constante de dissociação de equilíbrio do fármaco pelo 
receptor
Profa. Luciana Oliveira
Agonistas
• Agonistas totais:
– Quando um fármaco se liga a um receptor e produz 
resposta farmacológica máxima.
• Agonistas parciais:
– Eficácia maior que zero, mas menor que 1.– Eficácia maior que zero, mas menor que 1.
• Agonistas inversos:
– Tipicamente, os receptores estão inativos, e são 
ativados quando ligados a um fármaco. Alguns 
receptores encontram-se na forma ativa quando não 
estão ligados a fármacos.
• A ligação a um fármaco mudaria da forma ativa para inativa.
• O fármaco exerce um efeito oposto ao agonista
– Não confundir com antagonismo!!!!
Profa. Luciana Oliveira
Relações Dose-Resposta Quantais
• Estudo da relação dose-resposta em populações:
– Dose letal:
• Por convenção, doses que são letais em 50% da população 
(DL50).
– Índice terapêutico:
• Relação entre a dose que produz efeito terapêutico e a dose 
que provoca toxicidade.
• Por convenção, doses que são eficazes em 50% da população 
(DE50) e doses que são tóxicas em 50% da população (DT50).
• Índice terapêutico = (DT50)/ (DE50).
Profa. Luciana Oliveira
Índice Terapêutico
Profa. Luciana Oliveira