Aula 02 - Imunidade Inata

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Prof. Dr. Rafael T. Burtet
IMUNIDADE INATA
IMUNIDADE INATA
• Evoluiu juntamente com os microorganismos
• Defesa de todos os seres multicelulares contra infecções
- Apareceu muito cedo na evolução (750 milhões e anos)
- Semelhanças: mamíferos, plantas e insetos (indícios de ancestralidade comum)
- SI Adaptativo: junto com os vertebrados (500 milhões de anos)
IMUNIDADE INATA: EVOLUÇÃO
TORNANDO A IMUNIDADE MAIS PODEROSA
• Adaptativa melhora alguns mecanismos antimicrobianos Inata
• Adaptativa reconhece uma gama maior de substâncias, apresenta memória e especialização
dos mecanismos efetores
INATA X ADAPTATIVA
Exemplos da evolução da imunidade Inata:
• Defensinas
- Peptídeos tóxicos contra bactérias e fungos
- Mesma estrutura terciária em plantas e mamíferos
• Receptores do tipo Toll (TLR: toll like receptors)
- Respondem à presença de patógenos (ativação celular)
- Presentes em todas as formas de vida da árvore evolutiva (de insetos a mamíferos)
- Principal via de transdução de sinal: NF-κB
IMUNIDADE INATA
1. Primeira resposta aos micro-organismos
• Previne, Controla ou Elimina infecções
• Mesmo com a adaptativa funcional, sem a inata há maior chance de infecções
• Patógenos resistentes a Imunidade inata (> virulência)
• Atua em diferentes estágios:
- Barreiras epiteliais (dificultam a entrada)
- Fagócitos residentes e recrutados para tecidos subepiteliais e outros tecidos 
- Proteínas plasmáticas e fagócitos circulantes
2. Reconhecem produtos de células danificadas e mortas
• Iniciam processo de reparo, respondem a substancias não microbianas (cristais intracelulares)
3. Estimula a resposta Adaptativa
• Influencia a natureza das respostas específicas (mais eficiência contra patógenos específicos)
• Dá o “Alerta”
IMUNIDADE INATA: TRÊS CARACTERÍSTICAS IMPORTANTES
INFLAMAÇÃO
• “Processo pelo qual leucócitos e proteínas plasmáticas circulantes são enviados aos sítios 
de infecção e ativados para destruir e eliminar os agentes ofensores”
• Importante reação contra:
- Células danificadas ou mortas
- Acúmulos anormais em células e tecidos
RESPOSTA ANTI-VIRAL
• Alterações celulares que impedem a replicação
• Maior suscetibilidade a linfócitos (eliminação reservatório)
TIPOS DE RESPOSTAS INATAS
ALÉM DESSES MECANMISMOS:
• Defesas físicas e químicas através de barreiras epiteliais
- Exemplos: Pele e revestimentos do TGI e respiratório
• Reconhecimentos de PAMP’s e DAMP’s por meio de 
PRR’s
- PAMP: Padrões Moleculares Associados a Patógenos
- DAMP: Padrões Moleculares Associados a Danos (endógenos)
- PRR: Receptores de Reconhecimento de Padrões
• Exemplos:
- RNA fita dupla (vírus)
- Sequencias CpG não metiladas no DNA (bactérias)
- Proteínas com síntese iniciada em N-formilmetionina (bactérias)
- LPS (bactérias Gram-positivas)
- Ácido lipoteicoico (bactérias Gram-positivas)
- Oligossacarídeos ricos em manose (fungos)
• Alguns desses PAMPs são essenciais para a sobrevivência 
desses micro-organismos
RECONHECIMENTO DE MICRO-ORGANISMOS E ESTRUTURAS ORGÂNICAS
INATA
X 
ADAPTATIVA
LOCALIZAÇÃO DOS RECEPTORES INATOS
• INATO: codificados por genes em sua sequencia germinativa
• Repertório limitado 
• Reconhecem 103 padrões moleculares distintos
• Diferenciam: classes de micro-organismos e produtos de células danificadas
• ADAPTATIVO: gerados por mecanismos de recombinação somática a partir 
de genes receptores em precursores de linfócitos maduros
• Repertório maior diversidade 
• Reconhecem 107 padrões moleculares distintos
• Diferenciam: diferentes micro-organismos da mesma classe e diferentes antígenos 
de um micro-organismo
RECEPTORES
MOLÉCULAS DE RECONHECIMENTO DE PADRÕES
MOLÉCULAS SOLÚVEIS DE RECONHECIMENTO DE PADRÕES
• Receptores semelhantes a Toll (TLR)
- Gene Toll originalmente identificados em Drosophila, 
papel importante na embriogênese
- A proteína Toll medeia respostas anti-microbianas
- Posteriormente foram identificados homólogos em 
mamíferos (Toll-like receptors)
• Em mamíferos participam de respostas a uma 
grande variedade de moléculas expressas por 
micro-organismos
• Existem nove diferentes TLR funcionais em 
humanos:
RECEPTORES: TLR
• Efeitos da Ativação via TLR
- Ativação de vias de sinalização e fatores de transcrição 
que induzem a expressão de genes cujos produtos são 
importantes em respostas inflamatórias e anti-virais
• Exemplos: 
- Citocinas inflamatórias (TNF e IL-1)
- Quimiocinas (CCL2 e CXCL8)
- Moléculas de adesão endotelial (E-selectinas)
ATIVAÇÃO TLR
• Células Inatas são equipadas com receptores que detectam infecções ou 
danos celulares no citoplasma. 
- Esses receptores são associados a vias de transdução de sinal que promovem 
Inflamação ou produção de interferon do tipo 1 (IFN-1)
• Importância: contra o mecanismos de escape das vesículas fagocíticas ou 
toxinas que passam por poros dos endossomas.
• Duas classes principais: 
- Receptores semelhantes a RIG (RLR) – Reconhecem o RNA viral
- Receptores semelhantes a NOD (NLR) – Detectam constituintes de parede celular 
bacteriana (peptideoglicano) e também flagelina, LPS, dipeptídeo muramil, produtos de 
células danificadas, urato de sódio e outros cristais
RECEPTORES CITOSÓLICOS
• RECEPTORES DE CARBOIDRATOS
- Reconhecimento de açucares comuns na superfície de micro-organismos
- Auxiliam na fagocitose e estimulam respostas inflamatórias
- Pertencem a família das lectinas de tipo C (dependentes de cálcio)
Exemplos: 
• Receptor de manose (CD206): Importante na fagocitose
- Ligam-se a manose, L-fucose, N-acetil-D-glucosamina
- OBS: carboidratos de células eucarióticas galactose e ácido ciálico
• Dectinas (1 e 2): receptores de células dendríticas
- Reconhecem fungos em diferentes estágios
- 1: β-glucana de leveduras
- 2: oligossacarídeos ricos em manose (hifas de Candida)
OUTROS RECEPTORES
• RECEPTORES SCAVENGER
- Proteínas de membrana de estrutura e funções diversas
- Relacionadas a fagocitose 
- Ligam-se a LPS, ácido lipoteicoico, ácidos nucléicos, β-glucanas, e proteínas 
Exemplos: 
• SR-A e CD36: expressos em macrófagos
OUTROS RECEPTORES
• RECEPTORES N-FORMIL-MET-LEU-PHE
- Expressos em neutrófilos (FRP) e Macrófagos (FPRL1) 
- Relacionadas a fagocitose 
- Ligam-se a peptídeos bacterianos contendo resíduos de metionida N-formilados (N-
formilmetionil)
- Obs: algumas proteínas de mamíferos sintetizadas dentro das mitocôndrias tem esta 
configuração inicial
Exemplos: 
• FRP e FPRL1
OUTROS RECEPTORES
• BARREIRAS EPITELIAIS: 
- Pele (camadas de queratina) e superfícies de 
mucosas do TGI, TGU e respiratório
- Camadas de células epiteliais: barreira física 
entre nossos tecidos e o meio externo
- Muco: impede a invasão e facilita a remoção 
(ação ciliar brônquica e peristaltismo)
- Peptídeos antimicrobianos: produzidos por 
células epiteliais e alguns leucócitos
• Defensinas e Catelicidinas: efeitos tóxicos direto ou 
indução de inflamação 
- Linfócitos T intraepiteliais: αβ ou γδ
(receptores de diversidade limitada)
COMPONENTES CELULARES DA IMUNIDADE INATA
• Macrófagos: fagócito profissional, capazes de internalizar e matar micro-organismos, 
produzem diversas citocinas pró-inflamatórias, também envolvidos no reparo de tecidoa
danificados
• Células dendríticas: família heterogênea de células derivadas da medula óssea, 
encontradas nos epitélios do corpo, grande interação com T, polarização Th
• Mastócitos: presentes na pele e mucosas, secretam proteínas pró-inflamatórias e 
mediadores lipídicos. Grânulos com aminas vasoativas (histamina) 
• Células NK: matam células infectadas e ativam macrófagos, são 5% a 15% das cél. 
mononucleares no sangue e baço, raras em outrosórgãos linfoides, grande número no 
fígado e útero gravídico. Produzem IFN-γ, perforinas e granzimas
COMPONENTES CELULARES DA IMUNIDADE INATA
• Fagócitos: Macrófagos o “fagócito profissional”, capazes de internalizar e 
matar micro-organismos, produzem diversas citocinas pró-inflamatórias, 
também envolvidos no reparo de tecidos danificados
COMPONENTES CELULARES DA IMUNIDADE INATA
• Células dendríticas: família heterogênea de células derivadas da medula 
óssea.
• Encontradas nos epitélios do corpo
• Grande interação com T, e polarização Th
COMPONENTES CELULARES DA IMUNIDADE INATA
• Mastócitos: presentes na pele e mucosas, secretam 
proteínas pró-inflamatórias (TNF), mediadores lipídicos 
(prostaglandinas) e grânulos com aminas vasoativas 
(histamina)
COMPONENTES CELULARES DA IMUNIDADE INATA
• Localizam-se próximos a vasos sanguíneos, o conteúdo dos grânulos causam: 
alterações vasculares, vasodilatação, aumento da permeabilidade vascular, e 
inflamação aguda 
• Células NK: matam células infectadas e 
ativam macrófagos.
• São 5% a 15% das cél. mononucleares no 
sangue e baço, raras em outros órgãos 
linfoides, grande número no fígado e útero 
gravídico. 
• Produzem IFN-γ, perforinas e granzimas
COMPONENTES CELULARES DA IMUNIDADE INATA
RECEPTORES DE ATIVAÇÃO E
INIBIÇÃO DA NK
• Moléculas solúveis: opsoninas e pró-inflamatórias
• Mediadores humorais da imunidade inata:
1. Anticorpos Naturais
2. Sistema complemento
3. Pentraxinas
4. Colectinas e Ficolinas
MOLÉCULAS SOLÚVEIS DE RECONHECIMENTO E MOLÉCULAS EFETORAS
- Linfócito B subtipo B1
- Presentes antes da infecção
- Maioria IgM
- Específicos para carboidratos ou lipídios (oxidados, ex.: lisofasfatidilcolina
e fosforilcolina)
- Exemplo: anticorpos anti-ABO (glicolipídeos do grupo sanguíneo)
1. ANTICORPOS NATURAIS
- Proteínas proteolíticas inativas (zimógenos)
- Quando ativadas: proteases, opsoninas, pró-inflamatórios, fatores quimiotáticos e MAC
2. SISTEMA COMPLEMENTO
- Proteínas plasmáticas que reconhecem estruturas microbianas
- Proteína C-reativa (CRP) – células apoptóticas, bactérias e fungos (fosforilcolina)
- Amilóide sérica (SAP) – células apoptóticas, bactérias e fungos (fosfatidietanolamina)
- Pentraxina longa (PTX3) – células apoptóticas, fungos, bactérias (G+ e G-) e vírus
- Produção:
- CRP e SAP: Fígado (IL-6 e IL-1) infecção e inflamação (+1.000x) –
• Proteínas de fase aguda: inflamação em curso, como infecções, neoplasias, doenças reumáticas ou traumatismos
- PTX3: diversos tipos celulares, DC, macrófago, células endoteliais em resposta a TLR e 
citocinas inflamatórias (TNF). Grânulos neutrofilicos
3. PENTRAXINAS
- Colectinas:
- Proteínas triméricas ou hexaméricas, em que cada subunidade contém uma cauda 
colagenosa conectada à região do pescoço por uma cabeça de lectina dependente de 
cálcio (tipo C)
- Lectina de ligação a manose (MBL)
- Proteínas surfactantes pulmonares A e D (SP-A e SP-D)
- Ficolinas
- Semelhantes às colectinas, mas com domínio de reconhecimento a carboidratos 
semelhante ao fibrinogênio
- Ligam-se: N-acetilglicosamina, ácido lipoteicoico (G+)
4. COLECTINAS E FICOLINAS
C1, MBL E FICOLINA
e ácido lipoteicoico (G+)
- Indução inflamação
- Defesa antiviral
- Estimulação da imunidade adaptativa
SISTEMA IMUNE INATO: PROTEÇÃO CONTRA INFECÇÕES