15-10 Biossíntese de ácidos graxos

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AULA BIOQUÍMICA DIA 15/10/2013 – BIOSSÍNTESE DE ACIDOS GRAXOS
	A aula passada a gente viu a parte da b-oxidação, agora veremos a parte da biossíntese dos ácidos graxos. Existem algumas diferenças do metabolismo de carboidratos e do metabolismo de ácidos graxos e uma delas é em relação a biossíntese. Quando que eu faço biossíntese de carboidratos? Quando eu não tenho mais carboidrato no meu organismo, quando não tenho mais reserva , não to me alimentando , então a biossíntese de carboidrato será feita pra suprir a falta desde no meu organismo. Já a biossíntese de ácidos graxos será feita , quando eu tiver excesso deste no meu organismo. Quando eu tenho excesso de uma molécula energética no meu organismo esta vai pra biossíntese de ácidos graxos, essa biossíntese é feita pra armazenar , guardar reserva energética. Nós já vimos que o lipídio é muito mais energético que o carboidrato, carboidrato é a primeira fonte de energia , mas o mais energético é o lipídio. Acontece que temos um espaço limitado pra guardar carboidrato, além disso não é muito vantajoso para o organismo, primeira coisa : qual é a forma de reserva do carboidrato ? Glicogênio. Segunda coisa onde fica esse glicogênio armazenado? No fígado. Tem um espaço limitado no nosso fígado, além disso há uma desvantagem , qual é? Àgua , sempre que eu guardar carboidrato , vou guardar água junto e água não é energética. E qual é a vantagem de guardar lipídio? Ele é leve e hidrofóbico, ele é armazenado na forma anidra ou seja sem água . Toda vez que eu guardar lipídio , eu to guardando SÓ lipídio, por isso que o organismo prefere a reserva energética na forma de lipídio..
	Qual é o lipídio que vai ser armazenado? TRIGLICERIDEO. Onde sera armazenado? No tecido adiposo e onde ocorre a biossíntese? No fígado e no tecido adiposo. Qual é a matéria prima pra síntese de lipídio? O acetilCoA. O acetilCoA vem da onde? Do carboidrato, ou seja da degradação da glicose que gera acetilCoA ou ele pode vir dos esqueletos carbônicos dos aminoácidos que vão gerar também piruvato ou acetilCoA . Esse acetilCoA na presença de insulina e de uma boa quantidade energética ele vai ser transformado em ácidos graxos e esses ácidos graxos serão transformados em triglicerídeos. Quando temos algum problema patológico , como por exemplo diabetes mellitos , o teor de insulina não é adequado , esse acetilCoA pode ser transformado em corpos cetônicos no momento em que ele deveria estar se transformando em ácidos graxos e é aqui que ele vai gerar o problema, por que? Se nesse momento metabólico eu deveria estar tendo síntese de ácidos graxos e to tendo síntese de corpos cetônicos , qual é o problema nisso? O problema é que como preciso de síntese de ácidos graxos é por que tenho bastante carboidrato , e pelo problema hormonal (falta de insulina) o excesso de acetilcoA não ta sendo transformado em ácidos graxos e sim em corpos cetônicos , porem o organismo não precisa de corpos cetônicos pois ta ingerindo glicose e ta fazendo corpos cetônicos por que esse organismos ta recebendo uma mensagem errada, ele ta recebendo uma mensagem que não tem energia e ele ta recebendo essa mensagem por que não tem insulina e se não tem insulina , ele tem glucagon , isso é um momento patológico onde o organismo deveria estar respondendo de uma forma e esta respondendo de outra. Nessa situação , acaba ocorrendo a cetoacidose , a cetoacidose é perigosa , ela pode tirar as enzimas de seu pH ótimo e comprometer metabolicamente esse organismo. 
	Pois bem , quando se tem excesso de moléculas energéticas serão armazenados na forma de triglicerídeos , precisando para isso do acetilCoA , o primeiro problema é onde o acetilCoA é gerado? Na mitocôndria e a síntese de ácidos graxos acontece no citosol. Ou seja o acetilCoA é gerado na mitocôndria e precisa ser direcionado para o citosol . E qual é o problema ? O acetilCoA NÃO sai da mitocôndria e como o organismo burla esse problema? Utilizando o CITRATO. Esse acetilCoA que ta em excesso que veio da glicose ou dos esqueletos carbônicos dos aminoácidos , na presença de insulina , na presença de moléculas energéticas , na presença de ATP ou NADH , ele faz a primeira reação do ciclo de Krebs : acetilCoa se junta com oxaloacetato e gera citrato (primeira reação do ciclo de Krebs ); acontece que o ciclo de Krebs esta inibido , por que estamos energeticamente favorecidos, então o CITRATO ira se acumular , e o acumulo de citrato faz com que ele seja transportado para fora da mitocôndria , por ação dos transportadores ........ Quando esse citrato chega no citosol , por ação da enzina citrato liase vai acontecer a reação inversa da primeira reação do ciclo de Krebs ou seja o citrato vai se transformar em oxaloacetato e vai devolver o CoA ao acetil , formando acetilCoA novamente , dessa maneira então o acetilCoA aparece no citosol. E esse oxaloacetato , qual é o lugar dele? Ele tem que voltar para a mitocôndria , acontece que ele não tem transportador para voltar á mitocôndria , então por ação da enzima malato desidrogenase , acontece uma reação reversa do ciclo de Krebs , oxaloacetato volta a ser malato . No ciclo de Krebs o malato se transforma em oxaloacetato e gera NADH , como eu preciso que oxaloacetato volte a ser malato eu preciso doar elétrons para o oxaloacetato , eu consumo NADH gerando NAD oxidado. Esse malato tem dois caminhos para seguir , ou ele volta para a mitocôndria com transportador especifico para ele , e na mitocôndria ele segue o ciclo de Krebs normalmente OU o que é mais vantajoso para a célula , o malato pela ação da enzima MALICA sera transformado em PIRUVATO , isso é vantajoso por que essa enzima utiliza como coenzima o NADP oxidado que vira NADPH , ta e por que gerar NADPH é vantajoso? Por que pra síntese de ácidos graxos a coenzima que vai ser utilizada vai ser o NADPH , e ele pode ser formado diretamente nessa reação em que o citrato saiu da mitocôndria para levar acetilCoA pra fora , para fazer a síntese de ácidos graxos. Portando quando malato se transforma em piruvato é extremamente vantajoso pela formação de NADPH. Bom se não acontece a reação com a enzima MALICA , eu continuo precisando de NADPH para a síntese de ácidos graxos , e da onde vira o NADPH se não for pela enzima MALICA? Qual é o outro metabolismo gerador de NADPH? Via das pentoses fosfato. Se vocês lembrarem pra que serve a via das pentoses fosfato? Formar NADPH e gerar RIBOSE.
	Bom a biossíntese dos ácidos graxos tem como molécula base o acetilCoA , mas não é propriamente o acetilCoA que eu vou precisar pra biossíntese , na verdade a molécula primordial é o malonilCoA , é uma molécula de 3 carbonos que é formado a partir do acetilCoA . A reação que transforma acetilCoA em malonilCoA é feita pela ação da enzima acetilCoA carboxilase , ela é uma carboxilase então acetilCoA vai ganhar uma carboxila (cortando grama ,Prof Patty super bolada). E da onde vem essa carboxila? Do CO2, precisa do CO2 pra carboxila essa estrutura, o acetilCoA vai ganhar um Co2, ganhar uma carboxila e com isso ele vira malonilCoA . E o CO2 esta assim no nosso organismo? Não , ele esta como bicarbonato . Primeira aula pratica , você assoprou no tubinho , CO2 foi hidratado virou ácido carbônico , mas o ácido carbônico sofre uma reação por que o pK dela é mais baixo que o pH do organismo e então vira bicarbonato. Toda vez que eu preciso fazer essa reação de transferência de uma carboxila eu preciso de uma coenzima a BIOTINA que faz a conexão do CO2. A enzima acetilCoA carboxilase é a enzima regulada da biossíntese do acido graxo , a biossíntese do acido graxo é regulada na entrada do substrato , e qual é o substrato? O malonilCoA , então se eu não tenho malonilCoA eu não vou ter a biossíntese , então a enzima regulada é a enzima formadora do malonilCoA e como ela é regulada? Bom se eu tenho excesso de substrato eu ativo a enzima , então citrato fora da mitocôndria é ativador da enzima e se eu tenho excesso de acido graxo ele é inibidor da acetilCoA carboxilase , assim como o glucagon e a epinefrinatambém são inibidores . Por outro lado o próprio malonilCoA , o excesso dele , inibe a sua síntese e inibe a enzima carnitina acil transferase I , que é a enzima que coloca carnitina no acido graxo para o acido graxo entrar na mitocôndria , então o próprio malonilCoA inibe a b-oxidação e por que? Por que se não vivaria um ciclo fútil , malonilCoA seria utilizado para gerar acido graxo e acido graxo sairia da mitocôndria para ser degradado. 
	O que é acido palmítico ? É sempre o produto da biossíntese , é um ácido graxo de 16 carbonos . Toda vez que fomos sintetizar acido graxo , sintetizaremos ácido palmítico , na forma de palmitoilCoA ou seja ácido graxo ligado a coenzima A e eu poderia trocar o nome por acilCoA que é o nome genérico , qual é a enzima que faz a biossíntese de ácidos graxos ? É a acido graxo sintetase , essa enzima tem múltiplas subunidades ou seja todas as reações da biossíntese vão acontecer na própria enzima , na verdade essa enzima é uma associação de 6 á 7 enzimas , é um complexo bem grande que a mesma enzima vai mudando sua conformação e vai fazendo todas as reações. E a biossíntese é praticamente o reverso da b-oxidação , eu vou colocando dois carbonos até virar o ácido palmítico . Ué mas eu não falei que a biossíntese é feita através do malonilCoA e ele tem 3 carbonos e o que acontece quando eu coloco 2 carbonos de cada vez? Perde o CO2 . Então por que eu preciso do malonilCoA? Pelo sitio enzimático da enzima, quem encaixa na enzima é só o malonilCoA . Como acontece essa biossíntese , então inicialmente a acido graxo sintetase tem dois sítios de ligação , ela tem um braço menor (KS) que é o sitio de ligação para acetilCoA e no braço maior (ACP) quem se liga é o malonilCoA e ai vai acontecer uma reação química em que o carbono do malonilCoA vai atacar o carbono do AcetilCoA , o oxigênio vai atacar o outro carbono gerando CO2 , então CO2 sai e no lugar do CO2 o grupo puxa os dois carbonos do acetilCoA e fica uma molécula com quatro carbonos , mas não é uma molécula simples , tem uma carbonila a mais na estrutura , então na próxima reação eu preciso tirar essa dupla ligação , será uma reação de redução , vou doar hidrogênio para tirar aquela carbonila , e quem doa os hidrogênios é o NADPH. Na próxima reação vai sair uma molécula de água e novamente vai formar uma dupla ligação e novamente preciso colocar hidrogênio para tirar a dupla e quem doa é o NADPH e então terei um acido graxo de 4 carbonos , o inicio , um butirilCoA , por que COA? Uma pseudo coenzima A ( não dá pra entender o que ela fala nesse momento). Na sequencia vai acontecer praticamente a mesma coisa , o que temos aqui? O butirilCoA , ligado no braço ACP da enzima e na próxima reação esse butirilCoA vai pular para o braço KS da enzima , o braço KS vai ficar ocupado com o acido graxo que esta crescendo e na próxima reação vai chegar o malonilCoA e ir no braço ACP da enzima , quando o malonilCoA entrar o que vai acontecer: o malonilCoA vai juntar com o butirilCoA e vai perder CO2 e juntos estarão no braço ACP é um acido graxo de 6 carbonos , ai o acido graxo de 6 carbonos pula novamente para o braço KS da enzima , dai chega mais um malonilCoA que se juntara com os 6 carbonos , perdera CO2 e isso continua até o final até ficar com 16 carbonos. 
	Mas existe um problema na nossa biossíntese, ela só gera acido graxo simples , saturado que é o acido palmítico e se eu precisar modificar esse acido graxo onde ele sera modificado? Colocar mais carbonos , mais insaturações onde isso acontecerá ? No reticulo endoplasmático liso. Acontece que no nosso metabolismo a gente só consegue inserir duplas ligações até o carbono 9 do acido graxo , não temos enzimas para colocar além do carbono 9 . Quem consegue colocar insaturações além do carbono 9 ? Alguns peixes , vegetais e alguns microorganismos. E nós precisamos desses ácidos graxos com insaturações além do carbono 9 , por que? Bom vou mudar a pergunta , quais são os ácidos graxos que nós chamamos de essenciais? Ômega-3 e ômega-6 e por que precisamos deles? O ômega-6 dá origem ao ácido araquidônico e o ômega-3 da origem ao EPA e ao DHA. Ácido araquidônico da origem aos leucotrienos, prostaglandina e tromboxano. O que os leucotrienos fazem ? basicamente constrição bronquiolar . Prostaglandina fazem? Depende da família da prostaglandina ela será pro inflamatória ou sera anti-inflamátoria , mantendo o equilíbrio da inflamação no organismo. A prostaglandina derivada do ácido araquidônico que foi derivado do ômega-6 sera mais pro inflamatória ou seja vai gerar reação inflamatória no organismo. Pra que serve o tromboxano? Responsável por coagulação , agregação plaquetária , fazem as plaquetas se juntarem , formando trombos. Agora o EPA e o DHA dão origem as prostaglandinas mais anti inflamatórias . A teoria diz que devemos comer 4 moléculas de ômega-6 para uma de ômega-3 . 
	Depois ela passa um tempo falando das pesquisas em cima dos emegas-3 e 6 e de medicamentos, que ela já havia falado na primeira aula de lipídios.
	Bom na biossíntese o ácido graxo precisa ser transformado em triglicerídeo, o triglicerídeo é um acido graxo ligado ao glicerol , e da onde vem esse glicerol? Pode vir da glicose , da di hidroxicetona que gera glicerol-3-fosfato. Eu tenho a liberação de glicerol quando o triglicerídeo é degradado no tecido adiposo, pra onde vai esse glicerol degradado? Para o fígado , no fígado consegue transformar glicerol em glicerol-3-fosfato , pois no fígado tem a enzima glicerol quinase , mas o tecido adiposo não consegue gerar glicerol-3-fosfato a partir de glicerol , por que não tem a enzima glicerol quinase . Então o tecido adiposo consegue glicerol-3-fosfato pra fazer triglicerídeo através da glicose. Esse glicerol-3-fosfato vai se unir inicialmente a uma molécula de ácido graxo formando assim o monoacil-glicerol-3-fosfato (lisofosfatidato) que vai ser unido a mais um ácido graxo e formara diacil-glicerol-3-fosfato (fosfatidato), colocando um terceiro ácido graxo e retirando o fosfato , formara o triacilglicerol que será armazenado.