Distribuição dos fármacos e Metabolismo

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DISTRIBUIÇÃO DOS FÁRMACOS
Transporte para os líquidos intersticiais e intracelulares.
Dependerá de: fatores fisiológicos e propriedades físico-químicas.
- débito cardíaco (frequência) 
- fluxo sanguíneo local: quanto maior o fluxo sanguíneo no local de ação do fármaco, mais rápido ele chegará lá. 
- permeabilidade capilar: quanto maior mais fácil
- volume tecidual: quanto maior mais área para absorção do medicamento.
TECIDOS DE ALTA IRRIGAÇÃO SANGUÍNEA: vão receber o fármaco mais rápido e em maior parte.
- fígado
- rim
- cérebro
- coração
- pulmões
TECIDOS DE BAIXA IRRIGAÇÃO SANGUÍNEA: vão receber o fármaco mais lentamente e em menor parte.
- músculos
- vísceras
- pele
- tecido adiposo
Vai levar minutos a horas para que o fármaco esteja em equilibro com a concentração plasmática. 
Passagem dos fármacos para o meio intersticial: mais fácil e rápido
Passagem dos fármacos para o meio intracelular: mais lento e dificultado
Passagem por células endoteliais: só se for lipossolúvel
- depende da lipossolubilidade
- no caso de compostos iônicos depende do gradiente de pH ( o sequestro iônico não é grande)
- ligação a proteínas plasmáticas e macromoléculas teciduais
PROTEÍNAS PLASMÁTICAS
- albumina: principal proteína para ligação de fármacos ácidos
- glicoproteína alfa1 ácida: principal proteína para a ligação de fármacos básicos
 A ligação com essas proteínas é reversível e vai depender da concentração do fármaco, da concentração da proteína na corrente sanguínea e da afinidade do fármaco pelo sítio de ligação da proteína. 
Essa ligação pode ser afetada por doenças hepáticas graves (cirróticos produzem menos albumina e também menos glicoproteína alfa1ácida) e há comprometimento no metabolismo, pois diminui a ligação proteica do fármaco, e dessa maneira, aumenta a porção ativa do medicamento.
Síndrome nefrótica: paciente perde 3-3,5g de albumina por dia.
Quando há falta dessas proteínas, há mais quantidade de fração livre de fármaco exercendo efeitos terapêuticos, mas também mais efeitos colaterais. 
Doenças de fase aguda e patologias estressantes (infarto do miocárdio/doença de Crohn/câncer) aumentam os níveis de glicoproteína alfa1ácida, logo, favorece-se a ligação e diminui-se a fração de fármaco livre exercendo efeito terapêutica, para isso, é preciso uma dose maior de fármaco para exercer sua função. 
Pode ocorrer competição entre fármacos pelas proteínas plasmáticos – o com mais afinidade ou em maior concentração vencerá. 
LIGAÇÃO DOS FÁRMACOS ÀS PROTEINAS LIMITA:
- concentração do fármaco nos tecidos e locais de ação
- filtração glomerular: o fármaco ligado à proteína não é filtrado, PORÉM, GERALMENTE NÃO LIMITA A SECREÇÃO TUBULAR PQ ESSA SECREÇÃO NÃO PASSA POR FILTRAÇÃO, ou seja, algumas substâncias são secretadas dos capilares para o lúmen tubular por transportadores. 
LIGAÇÃO AOS TECIDOS:
- quando um fármaco está sendo transportado pela corrente sanguínea ele pode encontrar um tecido pelo qual tenha afinidade e se ligar a esse tecido que servirá de reservatório. 
- os tecidos podem atuar como reservatórios
ex: antimalárico quinacrina – vai por transporte ativo para o fígado, e lá, liga-se a componentes teciduais e nucleares, fazendo com que lá ele seja armazenado e possa causar danos hepáticos. Essa ligação é reversível, ou seja, ele pode ser liberado desse acúmulo. 
Ex:cloroquina – deposição na retina (pode causar retinopatias como efeito tóxico)
 tetraciclinas – em crianças deposita-se nos ossos e nos dentes e pode causar manchas, hipoplasia dentaria e danos ósseos.
amiodarona – deposita-se no fígado e nos pulmões quando usado em doses altas, pode causar fibrose pulmonar e hepatotoxidade. 
TECIDO ADIPOSO:
atua como reservatório de fármacos lipossolúveis
ex: tiopental – 70% dele fica armazenado no tecido adiposo
antidepressivos tricíclicos (benzodiazepínicos)
é considerado como um reservatório estável devido à pobre irrigação sanguínea, ou seja, o fármaco é liberado controladamente para a corrente sanguínea.
OSSOS:
- atuam como um local de liberação lenta para a corrente sanguínea. 
- antibióticos (Tetraciclinas)
- intoxicação com chumbo e rádio, pois o chumbo deposita-se nos ossos e vai tendo liberação para a corrente sanguínea. 
A acumulação de um fármaco nos ossos é uma vantagem terapêutica para indivíduos com osteoporose.
REDISTRIBUIÇÃO
- fator importante para cessar efeito farmacológico, já que retira o fármaco de seu local de ação e move-o para outro lugar
- ex: compostos altamente lipossolúveis (tiopental) – atinge concentração máxima no cérebro em um minuto. Depois da injeção o tiopental direciona-se para outros tecidos, diminuindo a concentração plasmática. Como esse anestésico se liga pouco aos reservatórios cerebrais a redistribuição do mesmo é rapída. A anestesia a partir do tiopental tem inicio e término rápidos.
SNC E LIQUIDO CEFALORRAQUIDIANO
- células endoteliais dos capilares cerebrais têm junções de oclusão contínua, e só é transponível por fármacos lipofílicos. 
ex: loratadina e difenidramina (anti-histamínicos). A difenidramina é mais lipossolúvel, conseguindo assim, ultrapassar a barreira hematoencefálica. 
Fármacos hidrossolúveis só conseguem atravessar a barreira HE através de transportadores específicos. Para retirar os medicamentos do cérebro são necessários transportadores de membrana, de efluxo, como a glicoproteína P. 
Obs: se há inflamação das meninges e do encéfalo há aumento da permeabilidade local.
PLACENTA
Fármacos: anormalidades no desenvolvimento fetal
Determinantes:
-lipossolubilidade
- ligação as proteínas
- Grau de ionização
Plasma fetal: + ácido (pH 7-7,2) que o plasma materno, logo, os fármacos alcalinos fracos ficam retidos na placenta.
Os medicamentos podem ser retirados da placenta por transportadores de efluxo (glicoproteína P) e podem ser trazidos pelos transportadores de afluxo, os quais podem causar efeitos colaterais ao feto (Ex: benzodiazepínicos: quando administrados na mãe de forma contínua até pouco anrtes do parto podem causar síndrome de abstinência no bebê, que quando nasce fica sem o contato com o medicamento. 
EXCREÇÃO DOS FÁRMACOS
- eliminados de forma inalterada ou convertidos em metabólitos. 
- órgãos excretores: mais facilidade de eliminação de compostos POLARES do que lipossolúveis. Por isso os fármacos lipossolúveis precisam ser metabolizados (tornar-se mais polar).
Exceção: pulmão é mais eficaz na eliminação de compostos apolares (gases anestésicos)
Farmaco
 ionizado 
 mais fácil de ser eliminado
Fármaco livre 
 menor PM 
 mais fácil de ser filtrado
Fármaco ligado à proteína 
 maior PM 
 mais difícil se ser filtradoMecanismos de eliminação mais comuns:
- rins
- fezes
- leite materno
- pulmão (gases anestésicos)
EXCREÇÃO RENAL
3 processos:
- filtração glomerular: qtde de fármaco que chega ao lúmen do túbulo depende da taxa de filtração e da ligação dos fármacos às proteínas.
- secreção tubular ativa: ocorre no túbulo proximal do rim e é mediada por transportadores. A glicoproteína P transporta anions anfipáticos e a proteína tipo 2 (MRP2) carrega metabólitos conjugados como o ác. Glicurônico, o sulfato e o glutationa. No túbulo distal do rim, os transportadores de membrana são responsáveis pela reabsorção ativa do fármaco (do lúmen para a circulação sistêmica).
- reabsorção tubular passiva: reabsorve ácidos e bases fracas nas formas não ionizadas, esse processo depende do pH. 
Urina tubular mais alcalina ácidos fracos eliminados
Urina tubular mais ácida excreção diminuída, e reabsorção aumentada. 
EXCREÇÃO BILIAR
Membrana canalicular dos hepatócitos possui transportadores que secretam fármacos e metabólitos na bile que posteriormente serão liberados no TGI Glicoproteína P e MRP2. 
Nos enterócitos também há transportadores secretores que funcionam transportando fármacos da circulação para o lúmen intestinal. 
Reciclagem êntero-hepática: os fármacos podem ser reabsorvidos e voltar ao organismo, ao invés de serem eliminados nas fezes.OUTRAS VIAS DE ELIMINAÇÃO:
- suor
- saliva
- lágrimas
- cabelos
- pele
METABOLISMO DOS FÁRMACOS
Metabólitos inativos metabólitos mais polares 
Metabólitos inativos metabólitos ativos ou tóxicos
Ocorre principalmente:
- fígado
- rins
- TGI
- pulmões
REAÇÕES DE FASE I:
introduz ou expõe um grupo funcional do composto. 
- leva à inativação do fármaco
exceção: anti hipertensivo enalapril: é ingerido na forma inativa para ser ativado depois.
REAÇÕES DE FASE II:
- ligação covalente entre o grupo funcional de um composto ou entre um metabólito de fase I com uma substancia hidrofílica (ác. Glicurônico, glutationa, acetato).
- depois disso o conjugado se torna BASTANTE POLAR e é INATIVADO, sendo excretado rapidamente pela urina ou fezes.
METABOLISMO DE PRIMEIRA PASSAGEM
- metabolismo que a droga sofre antes de atingir a circulação sistêmica 
- reduz a biodisponibilidade do fármaco 
FARMACOCINÉTICA: resposta do organismo aos fármacos
DEPURAÇÃO (remoção):
- qtdade de fármaco que está sendo eliminado do organismo por unidade de tempo.
- relaciona a velocidade de eliminação e a concentração plasmática do fármaco. 
Cinética de primeira ordem: velocidade de desaparecimento de um fármaco é exponencial. 
Uma FRAÇÃO CONSTANTE é eliminada por unidade de tempo, ou seja, 50% são SEMPRE eliminados. Obs: com o aumento da administração do medicamente, mais fármaco será eliminado (continua sendo 50%). 
Cinética de ordem zero: não segue um padrão exponencial.
Uma quantidade fixa de fármaco é eliminado, e não depende da concentração plasmática.
Se a dose aumentar, não aumenta a eliminação.
ex: etanol e fenitoína
Isso acontece porque a enzima alcool desidrogenase atinge seu funcionamento máximo em [ ] baixas de etanol. Se houver maior ingestão do que a enzima é capaz de oxidar, o etanol se acumulará no sangue. 
VOLUME DE DISTRIBUIÇÃO
“ é o volume de líquido que seria necessário para conter todo o fármaco presente no corpo na mesma concentração dosada no plasma”.
- Quanto maior a solubilidade de um fármaco maior será o seu volume de distribuição. 
- quanto maior a afinidade de um fármaco com proteínas menor seu volume de distribuição. 
Volume de distribuição depende:
- ligação aos locais receptores: 
- níveis de PTs plasmáticas e teciduais: quanto menor maior o volume de distribuição
- coeficiente de distribuição no tecido adiposo: quanto maior, maior o volume de distribuição
- acúmulo em tecidos pouco irrigados: quanto menor, maior o volume de distribuição.
Ex: DIGOXINA: por ser altamente lipossolúvel distribui-se muito para músculos, tec. Adiposo e Na+K+ ATPase. Tem alto volume de distribuição. 
Ex: VARFARINA: apresenta-se bastante ligado à PTs plasmáticas, logo, tem um baixo volume de distribuição,
Ex: CLOROQUINA: quase não se liga à proteínas, logo, tem alto volume de distribuição. 
MODELO DE COMPARTIMENTO ÚNICO:
não é aceito
diz que o ser humano é um único compartimento, e que toda a administração do fármaco ocorre diretamente no compartimento central e que a distribuição do fármaco é instantânea por todo o volume. 
É errôneo pois o fluxo de sangue não é igual para todos os tecidos.
MODELO DE MÚLTIPLOS COMPARTIMENTOS:
Compartimento central: sangue e órgãos mais irrigados (coração, cérebro, rins, fígado e pulmões).
Compartimento periférico/final/tecidual: tecidos menos irrigados (músculos, pele, tecido adiposo e ossos). 
JANELA TERAPÊUTICA: concentração do fármaco em que há efeito terapêutico com o mínimo de toxicidade.
FARMACODINÂMICA
RECEPTOR
- componente de um organismo com o qual a substancia química interage
Possui dois domínios: 
- de acoplamento: onde o fármaco se liga
- efetor: responsável pela propagação de uma mensagem , para que uma resposta possa ser dada. 
Possui duas formas de atuação:
 - alvo celular (proteína efetora: enzimas e canais iônicos)
- indireta: são necessários transdutores( mensageiros químicos intracelulares/intermediários), que continuarão a propagação da mensagem até o alvo final. VIA DE TRANSDUÇÃO DE SINAL (SISTEMA RECEPTOR-EFETOR)
ALVOS – PROTEÍNAS:
- receptores de hormônios e neurotransmissores
- fatores de crescimento e transcrição
- enzimas (vias metabólicas)
- transportadores
Atuação:
- AGONISTA: simula o efeito do ligando químico endógeno (qualquer substancia do nosso organismo). Terá que ter afinidade, eficácia e semelhança pelo receptor. 
Total/pleno: eficácia total
Parcial: eficácia parcial
- ANTAGONISTA: impede a ligação do agonista endógeno. Terá que ter semelhança e afinidade pelo receptor, porém não deverá ter eficácia. Para assim, não transferir o efeito. 
- AGONISTA INVERSO: gera resposta inversa. Estabiliza o receptor na conformação inativa. 
- AGONISTA ALOSTÉRICO: liga-se ao sítio alostérico, potencializa a afinidade do sítio ativo, aumentando o efeito. 
Ligação fármaco-receptor
- ponte de hidrogênio
- iônica 
- covalente (duração de ação prolongada – ligação forte e difícil de ser rompida)
- hidrofóbica
- interação de Van der Waals
Agonista: liga-se à conformação ativa (R*)
Agonista Total: liga-se a conformação ativa (R*) gerando resposta máxima
Agonista Parcial: prefere o estado ativado (R*) mas também liga-se ao estado de repouso®.
Antagonista competitivo: liga-se aos dois (R*) e (R).
Antagonista inverso: SEMPRE liga-se ao estado de repouso (R).