NEUROFISIOLOGIA DA SINAPSE

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NEUROFISIOLOGIA DA SINAPSE
PROF. PAULO BREGOLIN
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SINAPSE
Neurotransmissores 
Mecanismos de ação
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Neurônio pré-sináptico
Neurônio pós-sináptico
sinapse
local de contato entre neurônios.
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SINAPSE NERVOSA
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Sinapse Elétrica
Presença de mediadores químicos
Controle e modulação da transmissão
Lenta
Sem mediadores químicos
Nenhuma modulação 
Rápida
TIPOS DE SINAPSE
b) Sinapse Química
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Tipos de Sinapse Nervosas 
1 e 1’ axo-dendritica
2 axo-axonica
3 dendro-dendrítica
4 axo-somática
Um neurônio faz sinapse com muitos neurônios 
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Chegada do
Impulso nervoso no terminal do neurônio 1
Geração de impulso nervoso no neurônio 2
Neurotransmissâo 
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MECANISMO DA NEUROTRANSMISSÃO QUÍMICA
Chegada do impulso nervoso ao terminal
Abertura de Canais de Ca Voltagem dependentes
Influxo de Ca (2o mensageiro)
Exocitose dos NT
Interação NT- receptor pós-sinaptico causando abertura de canais iônicos NT dependentes
Os NT são degradados por 
 enzimas (6) 
http://www.blackwellpublishing.com/matthews/nmj.html
http://www.blackwellpublishing.com/matthews/neurotrans.html
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Os NT causam excitação (estimulação) ou inibição (desestimulação) nas membranas pós-sinápticas.
NEURÔNIOS EXCITATÓRIOS: NT excitatórios
NEURÔNIOS INIBITÓRIOS: NT inibitórios 
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NEUROTRANSMISSORES
Aminoácidos
 -Acido-gama-amino-butirico (GABA)
 -Glutamato (Glu)
 -Glicina (Gly)
 -Aspartato (Asp) 
Aminas
 - Acetilcolina (Ach)
 - Adrenalina
 - Noradrenalina 
 - Dopamina (DA)
 - Serotonina (5-HT)
 - Histamina 
Purinas
 - Adenosina
 - Trifosfato de adenosina (ATP)
NEUROMODULADORES
Peptideos
gastrinas: 
 gastrina
 colecistocinina
b) Hormônios da neurohipofise: 
 vasopressina
 ocitocina
c) Opioides
d) Secretinas
e) Somatostatinas
f) Taquicininas 
g) Insulinas
Gases
 NO
 CO
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1) Receptor Ionotrópico
O NT abre o canal iônico DIRETAMENTE
Efeito rápido
2) Receptor Metabotrópico
O NT abre o canal iônico INDIRETAMENTE
- freqüentemente, presença de 2º mensageiro para modificar a excitabilidade do neurônio pós-sináptico
Efeito mais demorado
MECANISMOS DE AÇAO DOS NT 
Há dois tipos de receptores pós-sinápticos
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Receptores acoplados a Proteína G
A Proteína G é uma proteína complexa formada de três subunidades (,  e ) e que funciona como um transdutor de sinais.
Em repouso, a subunidade  está ligada a uma molécula de GDP. Quando o NT se liga ao receptor o GDP é trocada pelo GTP e a proteína G se torna ativa. 
A proteína G ativa age sobre uma molécula efetora, neste caso, um canal iônico, cuja condutância será indiretamente modificada. 
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COMUNICAÇAO VIA 2º MENSAGEIRO 
Fenda sináptica
Membrana 
Pós-sináptica
Citoplasma
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Versatilidade dos receptores metabotrópicos
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Receptor metabotrópico 
 noradrenérgico
MECANISMO 
A Noradrenalina liga-se ao receptor do tipo  ativando a adenilciclase que hidrolisa o ATP em cAMP produzindo o 2o mensageiro.
O cAMP difunde-se até o citosol e ativa a enzima quinase A (PKA). 
A PKA age fosforilando canais de Ca modificando a sua condutância. 
RESULTADO: abertura de canais de Ca++ e aumento de excitabilidade da membrana pós-sináptica. 
Estimula a contração do coração. 
Prot G, Adenilciclase e cAMP 
Coração
http://www.blackwellpublishing.com/matthews/neurotrans.html
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A Prot G, Adenilciclase e cAMP 
Receptor metabotrópico 
2 noradrenérgico
MECANISMO 
O NT liga-se ao receptor e ativa uma proteína G que age inibindo a adenilciclase.
A  de cAMP  atividade das PKAs. 
A fosforilação não ocorre nos canais iônicos de K. 
RESULTADO: o fechamento dos canais de K+ aumenta a excitabilidade da membrana pós-sináptica. 
Vasos sanguineos
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Outros 2o mensageiros
A Prot G, Fosfolipase C, IP3 e DAG
Receptor metabotrópico 
MECANISMO 
O NT estimula, através da proteína G, a Fosfolipase C (PLC) enzima que hidrolisa o inositol fosfolipídio em IP3 e DAG. O DAG ativa a proteína quinase C (PKC) e o IP3 abre canais de Ca do reticulo endoplasmático.
RESULTADO: o aumento de Ca++ intracelular altera não só o metabolismo do neurônio pós-sináptico como também da sua excitabilidade. 
5-HT
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Qual é a vantagem da comunicação por meio de 2º Mensageiro?
- Amplificação do sinal inicial
 Modulação da excitabilidade neuronal
 regulação da atividade intracelular
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Sistemas de 2o. Mensageiro
mediados pela proteína G
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PA
Potencial 
pós-sinaptico
NT
Por que a sinapse química é o chip do SN?
O NT pode causar na membrana pós:
POTENCIAL PÓS-SINAPTICO EXCITATÓRIO 
Despolarização
 entrada de cátions
POTENCIAL PÓS-SINAPTICO INIBITORIO 
Hiperpolarizaçâo
 entrada de ânions
 saída de cátions
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A) PEPS
O NT é EXCITATÓRIO
Causa despolarização na membrana pós-sináptica (p.e.entrada de Na)
b) PIPS
O NT é INIBITÓRIO
Causa hiperpolarização na membrana pós-sináptica (p.e. entrada de Cl ou saída de K)
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Os PEPS e PIPS são gerados apenas nos dendritos e no corpo celular que se propagam em direção a zona de gatilho do PA. 
Se o PEPS atingir o valor limiar haverá PA; se o PEPS for mais intenso que o limiar, haverá mais de um PA gerado pela zona de gatilho. 
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A amplitude do PEPS é diretamente proporcional a intensidade do estimulo e à freqüência dos PA
A quantidade de NT liberado depende da freqüência do PA
Fadiga sináptica: esgotamento de NT para serem liberados. 
PEPS
PA
Liberação de NT
A freqüência do PA determina a quantidade de NT liberado 
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A membrana dos dendritos e do soma computam algebricamente os PEPS e PIPS.
O resultado dessas combinações determinarão se haverá ou não PA e com que freqüência.
Para que servem os PEPS E PIPS?
Como um neurônio que recebe milhares de sinais excitatórios e inibitórios processam esses sinais antes de gerar PA? 
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SOMAÇAO DE PEPS
O mecanismo de combinação (ou integração) dos sinais elétricos na membrana pós-sináptica chama-se SOMAÇÃO. 
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Neurônio excitatório: ATIVO
Neurônio inibitório: inativo
A excitação se propagou do dendrito até o cone de implantação. 
Neurônio excitatório: ATIVO
Neurônio inibitório: ATIVO
A excitação causada pelo neurônio excitatório foi totalmente bloqueada pelo neurônio inibitório
Inibição pós-sináptica
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Inibição 
pré-sináptica
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CIRCUITOS NEURAIS
Um neurônio sozinho de nada vale.
 
As células nervosas são capazes de interpretar estímulos sensoriais ou produzir comandos motores porque vários neurônios funcionalmente relacionados estabelecem circuitos neurais. 
CIRCUITOS NEURAIS: redes de neurônios funcionalmente relacionados.
Rede monossinaptica
Rede polissinaptica
 
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Distribuição do sinal
Concentração do sinal
Tipos de circuitos neurais
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Reverberação do sinal
Modulação do sinal
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Aumento da 
descriminação 
do estimulo
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Neurônio motor
Músculo
interneurônio 
inibitório
interneurônio 
inibitório
interneurônios 
excitatórios
PEPS
PIPS
Liberação ou facilitação do sinal
Modulação do sinal
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Orla subliminar
Zona de descarga
Zona de descarga
Circuito Facilitatório
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Propriedades das transmissões sinapticas
Facilitação
Fadiga
Potenciação pós-tetânica
LTP
Conudução unidirecional
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Esquelética
JUNÇOES NEURO-MUSCULARES: sinapses entre o neurônio e a célula muscular
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As sinapses neuromusculares são diferentes das sinapses nervosas.
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Lisa
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MECANISMOS
DE AÇAO 
DOS NEUROTRANSMISSORES
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A maquinaria neuronal realiza suas funções metabólicas e sintetiza substâncias químicas especificas = neurotransmissores, que são armazenadas em vesículas. As vesículas são transportadas e armazenadas nos terminais nervosos de onde são secretadas. 
NT de baixo PM: sintetizados e armazenados nos terminais nervosos
NT de alto PM: sintetizados no corpo celular, transportados para os terminais onde são armazenados
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Secreção
Recaptaçâo 
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Acetil CoA
Transportador 
de colina
AChE
Colina +
Acetato
Colina
ACh
Transportador 
de ACh
Receptor
pós-sinaptico
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Princípios de Neurofarmacologia
Muitas substancias exógenas afetam a neurotransmissâo:
Modos de ação
AGONISTAS: mimetizam o efeito do NT
ANTAGONISTAS: inibem a ação do NT 
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Receptor Nicotínico
 Ionotrópico
 Fibras musculares esqueléticas
 Abertura de canais de Na (despolarização)
Receptor Muscarínico
 Metabotrópico
 Fibras musculares cardíacas 
 - abertura de canais de K (hiperpolarizaçâo)
 Fibras musculares lisas
 
 
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IMPORTANCIA CLINICA DAS SINAPSES COLINÉRGICAS
Venenos de Cobra (alfa-toxinas): ligam-se a receptores nicotínicos e causam bloqueio da neurotransmissâo. Paralisia muscular (morte por parada respiratória).
Curare: extraída de uma planta tem o mesmo efeito. Usado farmacologicamente como relaxante muscular.
Miastenia grave: uma doença auto-imune em que o corpo produz anti-corpos contra os receptores de Ach.
Paralisia muscular
Doença de Alzheimer: degeneração de neurônios colinérgicos do SNC (encéfalo)
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 da contração
SNA PS
SNMS
Acetilcolina: possui 2 tipos de receptores
Músculo 
Cardíaco
Receptor 
muscarínico
Músculo
Esquelético
Receptor 
nicotínico
 da Contração 
 da contração
 da contração
SNA PS
Músculo 
Liso
Receptor 
muscarínico
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Ach
O canal foi diretamente aberto pela Ach
Receptor nicotínico e 
ionotrópico
O canal foi indiretamente aberto pela Ach
Receptor muscarínico e metabotrópico
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AMINAS BIOGÊNICAS
 
Noradrenalina (Nor)
Adrenalina (Adr)
Dopamina (DA)
Serotonina (5-HT) 
Catecolaminas: compartilham a mesma via de biossíntese que começa com a tirosina. 
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Receptores METABOTRÓPICOS
Receptores  
Excitatório (abre canais de Ca++)
Receptores 
Excitatório (fecha canais de K+)
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Doença de Parkinson: degeneração dos neurônios dopaminergicos
Tremores e paralisia espástica.
Psicose: hiperatividade dos neurônios dopaminergicos
Todos os receptores são metabotrópicos, acoplados a proteína G, cujo aumento de cAMP causa PEPS 
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A 5-HT participa na regulação da temperatura, percepção sensorial, indução do sono e na regulação dos níveis de humor
Drogas como o Prozac são utilizados como anti-depressivos.
Agem inibindo a recaptaçâo do NT, prolongando os efeitos do 5HT
 
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Dopamina
Receptor 
dopaminérgico
Bomba de 
Recaptaçâo
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Dopamina
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O que a cocaína faz?
Impede a recaptaçâo da dopamina e
prolonga a sua ação pós-sináptica
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Positron emission tomography (PET) scan
Vermelho: elevada taxa de utilização de glicose (metabolismo elevado)
Amarelo e azul: pouca ou nenhuma
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IONOTRÓFICO
Receptores não-NMDA (ou AMPA)
Excitatório (rápido)
Abrem canais de Na e K
Receptores NMDA
Excitatório (lento)
Abrem canais de Ca, Na e K
METABOTRÓFICO 
Receptores Kainato
E o mais importante NT excitatório do SNC
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Mecanismo de ação do Glutamato
O canal NMDA em repouso está obstruído pelo Mg++. 
Mesmo com o Glu em seu receptor, o Mg++ só será removido depois que o canal AMPA tenha despolarizou parcialmente a membrana. 
O canal NMDA só se abrirá na presença de um co-transmissor, a Glicina. 
Na membrana pós-sináptica há receptores AMPA e NMDA para o glutamato.
 O Glu abre os canais iônicos com receptores AMPA;
 a despolarização abre os canais com receptores NMDA
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Ambos são inibitórios 
GABAA : ionotrópico 
Abrem canais de Cl diretamente
Causam hiperpolarizaçâo
GABAB: metabotrópico
Abrem canais de K indiretamente
Causam hiperpolarizaçâo
Benzodiazepinicos e os Barbituricos são potentes agonistas que agem nos receptores GABAA (exacerbam o efeito inibitorio) 
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Glicina: NT inibitório dos neurônios motores 
Estricnina: inibe os receptores da glicina e causa rigidez muscular generalizada. 
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Oxido nítrico
Os gases são sintetizados quando receptores do tipo NMDA são acionados. 
Quando sintetizados difunde-se em todas as direções e por isso não estão contidas em vesículas. 
Ação pré-sináptica: causa facilitação do NT que estimulou a sua sintese (feedback positivo)
Endotélio de capilares cerebrais causando vasodilatação 
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NEUROPEPTÍDEOS 
GASTRINAS
 gastrina, CCK
HORMÔNIOS DA NEURO-HIPÓFISE
 vasopressina (ADH), ocotocina
INSULINAS
OPIOIDES
 encefalinas (Enk), beta endorfinas
SECRETINAS
 secretina, glucagon, VIP
SOMATOSTATINAS
TAQUICININAS
 sub P, sub K 
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1
2
3
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Opiate
Estimula indiretamente a produção
de 2o mensageiro 
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Opiate
 dopamine terminal,
 another terminal (probably GABA for those that would like to know)
the post-synaptic cell containing dopamine receptors. 
Mechanisms: opiate receptor activation decreases GABA release, which normally inhibits dopamine release - so dopamine release is increased.]
Localization of opiate binding sites
When a person injects heroin or morphine, it too, travels quickly to the brain. Point to the areas where opiates concentrate. The VTA, nucleus accumbens, caudate nucleus and thalamus are highlighted. The opiates bind to opiate receptors that are concentrated in areas within the reward system. Indicate that the action of opiates in the thalamus contributes to their ability to produce analgesia.