Bioquímica Clínica aula 1

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Bioquímica Clínica
Profª Claudia Gouveia
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Digestão
 O trato gastrointestinal ou trato GI é um tubo longo cuja função é transportar nutrientes, água e eletrólitos.
 O sistema digestório secreta enzimas digestivas que quebram pequenas moléculas para serem absorvidas.
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 O sistema digestório é coordenado por quatro processos básicos:
Digestão: é uma quebra química e mecânica dos alimentos em pequenas unidades que podem atravessar o epitélio intestinal do corpo.
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2) Absorção: é um processo de transferência ativa ou passiva de substâncias do lúmem do trato GI para o fluído extracelular.
3) Motilidade: é o movimento do conteúdo alimentar no trato GI como resultado de contrações musculares.
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4) Secreção: é a transferência de substâncias do fluído extracelular para o lúmem.
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Digestão na Boca
 A saliva é constituída de aproximadamente 99,5% de água.
 A saliva atua como: lubrificante da cavidade oral e umedece os alimentos, também é um veículo para a excreção de certas drogas e de vários íons inorgânicos.
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 A saliva contém um pH levemente básico e a mesma contém uma enzima que desdobra o amido (amilase salivar).
 Esta enzima, é rapidamente inativada em pH 4,0.
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Digestão no Estômago
 A secreção gástrica é iniciada por mecanismos nervosos ou reflexos.
 A secreção contínua de suco gástrico acontece por estímulo hormonal (secretina gástrica ou gastrina). 
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 Na mucosa da parede do estômago encontram-se 2 tipos de glândulas secretoras: células principais e células parietais. 
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 O suco gástrico é normalmente um líquido límpido, amarelo claro, de acidez elevada com um teor de HCl entre 0,2 a 0,5% e um pH de aproximadamente 1,0.
 As células parietais participam da formação do HCl.
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O suco gástrico contém 97 a 99% de água, o restante consiste em mucina, sais inorgânicos e enzimas digestivas, tais como:
1) Pepsina: a principal função do estômago é a digestão parcial das proteínas. A pepsina gástrica é produzida pelas células pirincipais sob a forma de pepsinogênio.
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2) Renina: essa enzima coagula o leite. Em presença do Cálcio, a renina transforma de maneira irreversível a caseína do leite em paracaseína, que então sofre a ação da pepsina.
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3) Lipase: a ação lipolítica do suco gástrico não é importante, embora se encontre no mesmo uma lipase capaz de hidrolisar triglicerídeos.
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Disgestão Pancreática e Intestinal
 O elevado teor alcalino das secreções pancreáticas e biliar, neutraliza o ácido de quimo.
 Os principais constituintes enzimáticos pancreáticos são: Tripsina, Amilase Pancreática e Lipase pancreática.
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 Os constituintes hormonais presentes no intestino são:
1) Secretina: estimula o pancrêas a produzir um líquido aquoso, fino com um teor elevado de bicarbonato, porém pobre em enzimas.
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2) Pancreozimina: estimula o pancrêas a produzir um líquido viscoso, pobre em bicarbonato, mas com um teor elevado de enzimas.
3) Colecistoquinina: estimula a contração e o esvaziamento da vesícula biliar.
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4) Enterocrinina: estimula o fluxo entérico.
 Os constituintes enzimáticos intestinais são:
Aminopeptidades e dipeptidades
Dissacaridases específicas
Fosfatases
Polinucleotidases
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Bile
 Produzida pelo fígado e armazenada pela vesícula biliar.
 Funções do sistema biliar:
a) Emulsificação: os sais biliares tem uma grande capacidade de reduzir a tensão superficial da água, com isso, são capazes de emulsionar as gorduras, bem como absrorver as vitaminas: A, D, E e K.
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b) Neutralização: a bile é um reservatório de álcali, que ajuda a neutralizar o quimo ácido proveniente do estomâgo.
c) Excreção: A bile remove muitos medicamentos, toxinas, pigmentos biliares e diversas substâncias inorgânicas.
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Absorção dos Carboidratos
 Os principais monossacarídeos que resultam da digestão são: glicose, galactose e frutose.
 Existem dois tipos de transportadores:
a) co-transportador Na+ monossacarídeos (SGLT), transporta glicose e galactose.
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b) Na+ independente, difusão facilitada (GLUT5), que transporta frutose.
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Digestão de Proteínas
 Existem pelo menos sete sistemas de transportes específicos da borda em escova para a captação de aminoácidos ou pequenos peptídeos. São eles:
1) Transportadores para aminoácidos neutros com cadeias laterais pequenas ou polares.
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2) Transportadores para aminoácidos neutros com cadeias laterais aromáticas ou hidrofóbicas.
3)Transportadores para iminoácidos.
4) Transportadores para aminoácidos básicos e cistina.
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5) Transportadores para aminoácidos ácidos.
6) Transportadores para di e tripeptídeos.
7)Transportadores para tripeptídeos.
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Absorção dos Lipídeos
 Dentro das células intestinais, o destino dos ácidos graxos absorvidos depende do comprimento da cadeia.
 Ácidos graxos de cadeias curtas ou médias (= 10 carbonos) passam através da célula para o sangue.
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 Ácidos graxos de cadeias longas (> 12 carbonos) são ligados a uma proteína citoplasmática denominada: FABP.
 
 A FABP transporta-os para o retículo endoplasmático, onde são convertidos novamente em TAG.
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 Esses TAG formam glóbulos de lipídeos e proteínas específicas os absorvem. 
 Essas proteínas denominam-se: apolipoproteínas. 
 As apolipoproteínas encaminham os glóbulos de lipídeos para dentro das vesículas de Golgi e estes os eliminam para os vasos linfáticos que os entregam as lipoproteínas. 
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Lipoproteínas: estrutura e função
 Responsáveis pelo transporte dos lipídeos no plasma.
núcleo apolar:
triglicerídeos + ésteres de colesterol
Fosfolipídio
Colesterol 
não esterificado
Apoproteína
superfície polar
 Estrutura básica:
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 Classes:
Quilomícrons
Maiores e menos densas, ricas em triglicerídeos, de origem intestinal.
VLDL
Densidade muito baixa, origem hepática.
Lipoproteínas: estrutura e função
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LDL
Densidade baixa, ricas em colesterol.
HDL
Densidade alta, mais pobre em colesterol.
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Papel do HDL-C:
Via Metabólica: lipídeos
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Aterogênese
1) Depósito de LDL-C no endotélio vascular + Disfunção endotelial causada por fatores de risco.
2) Expressão de moléculas de adesão e entrada de monócitos no espaço intimal.
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3) Englobamento de LDL oxidadas: formação de células espumosas.
4) Liberação de mediadores inflamatórios, com amplificação do processo.
5) Formação da placa de ateroma.
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 As partículas de LDL se depositam entre as células endoteliais e a camada de lâmina elástica do endotélio vascular. Uma parte dos lipídios das LDLs se oxidam atraindo os macrófagos. 
 Estes as fagocitam, originando as células espumosas.
Aterogênese
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Aterogênese
 Os macrófagos captam a LDL oxidada formando as células espumosas 
Macrófago
Célula Espumosa
Espécies ativas do oxigênio:
Vitaminas
LDL oxidada
LDL
H2O2, etc.
E, C, A
-
+
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Aterogênese
 As células endoteliais da parede da artéria são injuriadas, ou mecanicamente ou por citotoxicidade pelas LDLs oxidadas ou pelas células espumosas, causando exposição da área afetada e agregação plaquetária. 
 Ocorre proliferação e migração das células musculares lisas. 
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Aterogênese
Os tracilgliceróis e colesterol intracelular são liberados e se acumulam. 
Ocorre a secreção de material fibroso que forma uma capa. 
As células começam a morrer. 
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Aterogênese
 Com o avanço da lesão, o tecido morre. 
 
 Ocorre calcificação.
A ruptura e a hemorragia da placa nos vasos coronários, causam a formação do trombo, que reduzem o calibre dos vasos criando a estenose. 
A oclusão dos vasos provoca o infarto ou derrame. 
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Placa de Ateroma
Acúmulo de lipídios modificados
Ativação das células endoteliais
Migração das células inflamatórias
Ativação das células inflamatórias
Recrutamento das células musculares lisas
Proliferação e síntese da matriz
Formação da capa fibrosa
Ruptura da placa
Agregação das plaquetas
Trombose
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Placa de Ateroma
 Fatores que desestabilizam a placa:
Cigarro
Álcool
Radicais livres
Pressão arterial elevada
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Conseqüências da Aterosclerose
Doença Arterial Coronária (DAC)
 Angina de peito
 Insuficiência Cardíaca
 Arritmias
 Infarto agudo do miocárdio (IAM)
Acidente Vascular Cerebral (AVC)
Doença Vascular Periférica
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Aterosclerose
 Principal causa de morte em todo o mundo.
 
 Evolução lenta. 
 
 Vários fatores aceleram sua evolução.
 
 Os sintomas aparecem geralmente apenas quando ocorre importante obstrução do vaso.
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 Não existe terapêutica curativa.
 
 A abordagem consiste na identificação e correção dos fatores de risco.
 
 O tratamento invasivo é feito apenas quando a obstrução é severa, pois ele não impede a progressão da doença.
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Fumo
Doença Arterial Coronariana Fatores de Risco Coronariano Clássicos
LDL elevado
 Hipertensão 
Diabetes (RI) 
Fatores
Trombogênicos
 Aterosclerose 
DAC
TG elevados 
Obesidade
HDL baixo
Evento Coronariano
Hist. Familiar 
Idade 
Dieta gordurosa 
Novos Fatores e 
Marcadores de Risco
Homocisteína / Lp(a)
Fibrinogênio / PCR(as)
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Valores de referência para diagnóstico das Dislipidemias em adultos >20 anos
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Dislipidemias
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Função Hepática
 
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Entre algumas das funções do fígado, podemos citar:
a) Destruição das hemácias.
 
b) Emulsificação de gorduras no processo digestivo, através da secreção da bile.
 
c) Armazenamento e liberação de glicose.
 
d) Síntese de proteínas do plasma. 
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e) síntese do colesterol.
 
f) lipogênese, a produção de triglicérides (gorduras). 
g) conversão de amônia em uréia. 
h) destoxificação de muitas drogas e toxinas. 
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Exames Laboratoriais 
 Há um grande número de exames laboratoriais disponíveis comercialmente que têm utilidade na avaliação do paciente com suspeita de doença hepática ou na investigação da sua causa. 
 Os exames podem ser classificados de modo didático em: 
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Testes para avaliação de lesão hepatocelular (destruição de hepatócitos). 
Testes para avaliação do fluxo biliar e lesão de vias biliares. 
Testes para avaliação da função de síntese do fígado. 
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Testes para avaliação de complicações e estágio da cirrose. 
Testes para investigação da etiologia (causa) da doença hepática. 
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 O termo "função hepática" geralmente é utilizado erroneamente na prática clínica para descrever um conjunto de exames laboratoriais que não investigam apenas a função do fígado, mas também a presença de lesão hepatocelular e de vias biliares. 
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 Costuma incluir AST, ALT, fosfatase alcalina, GGT, albumina, bilirrubinas total e frações e atividade da protrombina. 
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1. Testes para avaliação de lesão hepatocelular 
1.1 Aminotransferases:
1.1.1 Aspartato aminotransferase (AST):
a) também pode ser chamada de transaminase glutâmico oxaloacética (TGO) 
b) é uma enzima que catalisa a reação: aspartato + alfa-queroglutarato = oxaloacetato + glutamato 
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c) encontrada em altas concentrações no citoplasma e nas mitocôndrias do fígado, músculos esquelético e cardíaco, rins, pâncreas e eritrócitos; quando qualquer um desses tecidos é danificado, a AST é liberada no sangue. 
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d) como não há um método laboratorial para saber qual a origem da AST encontrada no sangue, o diagnóstico da causa do seu aumento deve levar em consideração a possibilidade de lesão em qualquer um dos órgãos onde é encontrada 
e) valores normais: até 31 U/L (mulheres) e 37 U/L (homens). 
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1.1.2 Alanina aminotransferase (ALT):
a) também pode ser chamada de transaminase glutâmico pirúvica (TGP).
 
b) é uma enzima que catalisa a reação: alanina + alfa-queroglutarato = piruvato + glutamato. 
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c) é encontrada em altas concentrações apenas no citoplasma do fígado, o que torna o seu aumento mais específico de lesão hepática; no entanto, pode estar aumentada em conjunto com a AST em miopatias (doenças musculares) severas. 
d) valores normais: até 31 U/L (mulheres) e 41 U/L (homens). 
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1.1.3 Relação AST/ALT:
a) além das características individuais, a relação entre o aumento das enzimas tem valor diagnóstico. 
b) tanto a AST quanto a ALT costumam subir e descer mais ou menos na mesma proporção em doenças hepáticas. 
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c) elevações pequenas de ambas, ou apenas de ALT em pequena proporção, são encontradas na hepatite crônica (especialmente hepatite C e esteato-hepatite não alcoólica). 
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como na hepatite alcoólica há maior lesão mitocondrial, proporcionalmente, do que nas outras hepatopatias, observa-se tipicamente elevação mais acentuada (o dobro ou mais) de AST (que é encontrada nas mitocôndrias) do que de ALT, ambas geralmente abaixo de 300 U/L. 
elevações de ambas acima de 1.000 U/L são observadas em hepatites agudas virais ou por drogas.
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1.2 Desidrogenase lática (DHL):
a) é observado em lesões hepatocelulares de modo geral 
b) pode ser útil na diferenciação entre hepatite aguda viral e lesão causada por isquemia ou paracetamol; sugere-se que, em elevações de aminotransferases acima de 5 vezes o limite superior, uma relação ALT/DHL maior que 1,5 sugere hepatite viral 
c) valores normais: 24-480 U/L 
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2. Testes para avaliação do fluxo biliar e lesão de vias biliares
2.1 Fosfatase alcalina:
a) trata-se não de uma enzima, mas de uma família de enzimas, presente em praticamente todos os tecidos; no fígado, é encontrado principalmente  nos microvilos dos canalículos biliares e na superfície sinusoidal dos hepatócitos. 
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b) o aumento da fosfatase alcalina hepática é mais evidente na obstrução biliar, aonde o acúmulo de sais biliares a solubilizam e a obstrução promove a sua regurgitação entre as células hepáticas até o sangue. 
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 c) em casos de elevação da fosfatase alcalina aonde não observa-se sinais clínicos ou laboratoriais de doença hepatobiliar, é possível a diferenciação entre as principais isoenzimas (hepática, óssea e intestinal) para localizar a fonte da alteração.
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d) valores normais variam de acordo com a idade:  
1 dia de idade: até 250 U/L; 
2 - 5 dias: até 231 U/L; 
6 dias - 6 meses: até 449 U/L; 
7 meses - 1 ano: até 462 U/L; 
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2 - 3 anos: até 281 U/L; 
4 - 6 anos: até 269 U/L; 
7 - 12 anos: até 300 U/L; 
13 - 17 anos: até 187 U/L (mulheres) e 390 U/L (homens); adultos: 35 a 104 U/L (mulheres) e 40 a 129 U/L (homens).
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2.2 Gama glutamiltransferase (GGT):
a) é uma enzima encontrada em grande quantidade no fígado, rins, pâncreas, intestino e próstata, mas também está presente em vários outros tecidos. 
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b) apesar de elevações muito grandes estarem associadas principalmente a câncer primário ou secundário do fígado e a obstrução biliar, alterações menores são poucos específicas de doenças do fígado; por outro lado, é um marcador muito sensível de doença hepática, pois está alterado em 90% dos portadores de doença hepatobiliar
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c) observa-se que cerca de 15% das pessoas tem a GGT acima dos valores considerados normais sem a presença
de qualquer doença, mesmo com valores acima de 100 U/L. 
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d) elevações da GGT também podem estar associadas, sem nenhum significado patológico, ao uso de álcool e algumas medicações. 
e) valores normais: 8 a 41 U/L (mulheres) e 12 a 73 U/L (homens).
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2.3 Bilirrubinas:
a) A bilirrubina, principal componente dos pigmentos biliares, é o produto final da destruição da porção "heme" da hemoglobina e outras hemoproteínas. 
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 A primeira bilirrubina a ser produzida nesse processo é a bilirrubina indireta (também chamada de bilirrubina não conjugada). 
 Essa bilirrubina sofre o processo de conjugação e passa a ser bilirrubina direta (ou conjugada). 
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b) o aumento da bilirrubina indireta, portanto, é causado pelo aumento da degradação do heme ou deficiência da conjugação no fígado; o aumento da bilirrubina direta é causado principalmente por deficiência na eliminação da bilirrubina pela bile. 
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c) o aumento de ambas pode ser causado por obstrução do fluxo de bile (mas com predomínio do aumento da bilirrubina direta) ou por lesão mais intensa dos hepatócitos (onde há deficiência na conjugação e também refluxo da bilirrubina conjugada para o sangue).
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d) assim, a dosagem das bilirrubinas é um exame que pode avaliar ao mesmo tempo lesão hepatocelular, fluxo biliar e função de síntese do fígado. 
e) valores normais em adultos: 
total : 0,20 a 1,00 mg/dL; 
direta : 0,00 a 0,20 mg/dL; 
indireta: 0,20 a 0,80 mg/dL.
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f) valores normais da bilirrubina total em recém-nascido prematuro: 
1 dia: 1,00 a 8,00 mg/dL; 
2 dias: 6,00 a 12,00 mg/dL; 
3 - 5 dias: 10,00 a 14,00 mg/dL. 
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g) valores normais da bilirrubina total em recém-nascido a termo: 
1 dia: 2,00 a 6,00 mg/dL; 
2 dias: 6,00 a 10,00 mg/dL; 
3 - 5 dias: 4,00 a 8,00 mg/dL.
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3. Testes para avaliação da função de síntese do fígado
3.1 Fatores da coagulação e atividade de protrombina:
a) o fígado tem papel central na hemostasia - sintetiza a maioria dos fatores e inibidores da coagulação, além de algumas proteínas do sistema fibrinolítico e elimina enzimas ativas dos sintemas de coagulação e fibrinólise; assim, doenças hepáticas severas costumam cursar com alterações na coagulação. 
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b) a falta de fatores da coagulação podem ocorrer por perda da função dos hepatócitos, mas também por falta de "matéria prima" para a sua síntese - a síntese da maioria dos fatores de coagulação é dependente da vitamina K, que não é produzida no nosso organismo e precisa ser absorvida da dieta. 
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c) na insuficiência hepática e/ou na deficiência de vitamina K, o primeiro fator a diminuir é o VII, seguido do II, X e IX. 
d) na prática clínica, a determinação da atividade da protrombina (ou tempo de protrombina) é um método simples, barato e facilmente realizável para avaliar o conjunto dos fatores de coagulação e, portanto, da função de síntese do fígado.
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e) os valores normais de tempo de protrombina estão entre 11,1 e 13,2 segundos e são comparados em relação a plasma controle, analisando-se o tempo de atraso em relação ao controle ou através do RNI (international normalized ratio) que normalmente está entre 0,9 e 1,1.
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3.2 Albumina:
a) a albumina é a principal proteína circulante no organismo humano e é responsável entre outras coisas, pelo transporte de substâncias (entre elas medicamentos) pelo sangue e pela maior parte da pressão coloidosmótica do plasma. 
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b) o fígado é o único órgão responsável pela produção da albumina; reduções na quantidade da albumina no sangue (hipoalbuminemia), no entanto, podem não ser causadas por doenças do fígado, mas também por falta de "matéria prima" para a sua síntese (como nas desnutrições protéicas) ou aumento na sua destruição (estados catabólicos intensos) ou perda (intestinal ou renal). 
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c) como a meia-vida da albumina é relativamente alta (cerca de 20 dias), a redução da síntese pelo fígado pode demorar vários dias para se manifestar laboratorialmente (pela dosagem da albumina no sangue) ou clinicamente (especialmente pela formação de edema e ascite).
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d) na cirrose, excluindo-se outras causas, a hipoalbuminemia reflete principalmente a redução a síntese pelo fígado com alguma influência da desnutrição, que pode ser decorrente também da doença hepática; assim, a dosagem da albumina sérica tem importância dupla na avaliação do estágio da cirrose.
e) valores normais: 3,5 a 5,2 g/dL.