Buscar

Mecanismos de Carcinogênese II (Aula 3)

Esta é uma pré-visualização de arquivo. Entre para ver o arquivo original

Mecanismos clássicos de Carcinogênese: 
O que causa o câncer?
(Doll & Peto, 1981)
Pesquisa do Câncer
 Grande ímpeto no governo Nixon (NCI)
 Em 35 anos, sobrevida em 5 anos de todos os tipos de tumores subiu de 50% para 70%
Peyton Rous The Nobel Prize in Physiology or Medicine (1966)
(1911)
 1966: Trecho da aula do Prêmio Nobel proferido por Peyton Rouss
“What can be the nature of the generality of neoplastic changes, the reason for their persistence, their irreversibility, and for the discontinuous, steplike alterations that they frequently undergo? A favorite explanation has been that oncogens cause alterations in the genes of the cells of the body, somatic mutations as these are termed. But numerous facts, when taken together, decisively exclude this supposition1.”
 Corrente britânica: 
	carcinogênese química > danos ao DNA > Mutações somáticas
 Corrente americana:
	carcinogênese biológica > papel dos vírus
	carcinogênese química > McArdle group: Heidelberger and Miller e 	Miller > danos a proteínas
Histórico da Carcinogênese sob o ponto-de-vista da Carcinogênese Biológica
FONTE: ADAPTADO DE Dr. PIERRE HAINAUT
Mutações
Alterações Epigenéticas
Genes que controlam Homeostase Celular e Tecidual
Genes do Câncer
Bases do Desenvolvimento do Câncer
RUPTURA DO EQUILÍBRIO CELULAR
• Alteração da Homeostase Tecidual
Modelo Original de Carcinogênese em Multiplas Etapas
DMBA
DMBA
DMBA
TPA
TPA
TPA
TPA
TPA
DMBA
TPA
TPA
TPA
DMBA
nada
nada
nada
papiloma
carcinoma
Modelo Original de Carcinogênese em Multiplas Etapas
Tumores surgem após 20-30 anos de exposição ao fator de risco
Modelo Original de Carcinogênese em Multiplas Etapas na Célula
DMBA
TPA
DMBA
TPA
DMBA
TPA
(Hanahan & Weinberg, 2000)
Alterações Genéticas durante a Carcinogênese
Mutações Pontuais
Inserções
Deleções
Amplificação de Genes
Translocações Cromossômicas
A
U
M
E
N
T
O
I
N
S
T
A
B
I
L
I
D
A
D
E
A
L
T
E
R
A
Ç
Õ
E
S
M
O
R
F
O
L
Ó
G
I
C
A
S
 Câncer é o resultado de várias alterações em genes que 
regulam/controlam o ciclo celular, adesão celular, apoptose.
 Cada alteração desta facilita a ocorrência das próximas
 Estas alterações podem ser adquiridas a partir de mutações 
causadas por compostos ambientais (maioria) ou herdadas
Conclusões do Mecanismo de Carcinogênese
Identificação de Agentes com Potencial Cancerígeno
NÃO EXISTEM LIMITES SEGUROS MÍNIMOS 
PARA UM CARCINÓGENO
Carcinogênese biológica, química e física. 
Carcinogênese Biológica
 Associação entre agentes infecciosos e tumores em diferentes sítios:
- Helicobacter pylori e câncer de estômago
- Hepatite B e C e hepatocarcinoma
- HPV e câncer de colo de útero e tumores do trato digestivo superior
- Bilharziose e câncer de bexiga (Egito)
CARCINOGÊNESE VIRAL: CONCEITOS GERAIS
MECANISMOS DE CARCINOGÊNESE VIRAL
Figure 1. Sequence of events of infection/inflammation and cancer. Acute inflammation occurs, as the host's first response to eliminate an infection. Unresolved infection may result in chronic inflammation. Inflammation generates the production of iNOS and RNS, which are potent DNA-damaging agents causing genome mutations and instability. Chronic inflammation contributes to apoptosis and tissue generation with the promotion of microvessel formation and cell proliferation. This sequence of events corresponds to the stages of initiation, promotion and progression for cancer development.
Estimativas têm mostrado que 18% dos casos de câncer podem ser atribuídos a infecções virais.
MECANISMOS DE CARCINOGÊNESE VIRAL
• Vírus tumorais podem gerar transformação celular diretamente ao carregarem em seu genoma oncogenes para a célula ou através da ativação de proto oncogenes celulares.
• Os oncogenes derivados de vírus podem interferir com a função normal da célula pela produção de fatores de crescimento e transformação que podem desregular o controle de proliferação, levando a malignização do tecido.
VÍRUS ASSOCIADOS À TUMORES MALIGNOS
EBV, Epstein-Barr virus; HPV, human papillomavirus; HCV, hepatitis C virus; HBV, hepatitis B virus; HHV-8, human herpes virus 8; HTLV-1, human T-cell leukemia virus type-1. BL, Burkitt‘s lymphoma; NPC, nasopharyngeal carcinoma; NHL, non-Hodgkin‘s lymphoma; PTD, post-transplant-disease; ATL, adult T-cell leukemia; HAM, progressive myelopathy.
Vale a pena apontar também que, o HIV tem sido associado indiretamente com a carcinogênese humana, já que leva à indução de um estado crônico de imunosupressão, o que reduz a “vigília” imune para células neoplásicas além de aumentar o risco de reativação de vírus latentes e o risco de aquisição de novas infecções.
DNA
DNA
DNA
DNA
RNA
RNA
HPV: A Lesão
RESPOSTAS CELULARES AO ESTRESSE E AOS ESTÍMULOS NOCIVOS
HPV: A Lesão
HPV: A Lesão
Lesão DNA
PARADA NO CICLO CELULAR
MITOSE
PARADA
VÍRUS DA HEPATITE B e C (HBV e HCV)
 HBV e HCV são vírus hepatotrópicos que podem causar infecções persistentes no fígado;
 Uma vez que estes vírus ultrapassam a barreira da resposta imune, estes podem geram uma hepatite crônica, que é conhecida como maior fator de risco para o desenvolvimento de hepatocarcinoma em humanos;
 Estes vírus são responsáveis por 80-90% dos casos de HCC ao redor do mundo (HBV – 50-55% e HCV – 25-30%);
 HCC surge frequentemente a partir do fígado cirrótico infectado por HBV e HCV, sendo o último comumente associado com o consumo de álcool;
INTEGRAÇÃO VIRAL AO DNA HOSPEDEIRO
HBV
Figura. 1 Organization of the HBV genome. Fig. 1. Genomic organization of the HBV. Partially doublestranded DNA with the positions of direct repeats (DR) 1 and 2 are shown. Four open reading frames, S, C, P and X, encoding the surface proteins, core protein, polymerase protein and the X protein, are indicated.
A integração do DNA de HBV pode gerar deleções cromossômicas, como as observadas na região 17p11.2-12 causando a perda do gene TP53, além de quebras e translocações resultando em instabilidade genética.
Durante integração, o genoma do HBV geralmente é mutado, deletado, imensamente duplicado e rearranjado, e somente são expressos o gene HBV X ou HBx.
HBV
A proteína HBx não é considerada como um agente de transformação direta e portanto, o mecanismo de indução de tumor pelo HBV parece ser indireto.
HCV
Figura. 1 Organization of the HCV genome (9,401 bases). The order from left to right is 5 IRES, core (C), envelope glycoproteins E1 and E2, p7, and nonstructural proteins NS2, 3, 4A, 4B, 5A and 5B, followed by the 3 nontranslated region (NTR). The location of the initiation codon, AUG, is shown as part of the IRES to denote that the IRES functionally extends into the C protein. Structural elements of the 5 IRES and 3 NTR are noted as stem loop structures. Internal vertical bars within the polyprotein represent cellular or viral protease cleavage sites. 
HCV não possui a capacidade de integrar-se ao genoma celular e não carrega oncogenes em seu genoma. Ao invés disso o vírus possui um mecanismo indireto de carcinogênese baseado no dano tecidual associado a inflamação crônica e regeneração dos hepatócitos.
Carcinogênese Química
 Causada pelos carcinógenos químicos se ligam ao DNA e causam mutações. 
 O principal mecanismo de ação dos carcinógenos químicos é a formação de compostos covalentes com o DNA, que aumentam a probabilidade de ocorrerem erros durante a replicação. 
Carcinógenos químicos diretos
Carcinógenos químicos indiretos
agentes alquilantes com atividade eletrofílica intrínseca  podem provocar câncer diretamente 
precisam primeiro sofrer modificações químicas no organismo para então se tornarem eletrofílicas e ativas 
Xenobióticos
Pró-carcinógenos
Carcinógenos
 Compostos que formam espécies reativas , eletrófilicas ou radioativas
livres capazes de ligar covalentemente a sítios nucleofílicos presentes nas macromoléculas
 Dano ao Material Genético:
a) Ligação covalente ao DNA
b) Alteração da expressão de genes
c) Interferência com o aparelho mitótico
 Ativação de oncogenes
 Inativação de genes supressores de tumor
 Fixação do dano genotóxico
 Expansão da célula iniciada
 Reversibilidade
 Outras alterações do genótipo
 Expansão clonal predominante de células com maiores vantagens fenotípicas para o crescimento
 transição da benignidade para malignidade 
Irreversibilidade 
1º evento Genético
Proliferação Celular
Instabilidade Fenotípica e proliferação celular
Absorção
Ativação Metabólica
Iniciação
Promoção
Progressão
(Adaptado de Gomes-Carneiro et al., 1997)
VÁRIOS ANOS
A incidência de câncer cresce enormemente em função da idade
Mecanismo de Carcinogênese
(1o Passo)
+
DNA com mutação 
INICIAÇÃO
Reparo do DNA
Divisão celular
Inócuo
CARCINÓGENO
ELETROFÍLICO
CYP
EXCREÇÃO
FASE II
(GST)
G
C
X-G
C
T
A
G
C
X-G
C
G
C
G
C
A
T
T
A
DNA NORMAL
SEM MUTAÇÃO
G
C
X-G
A
G
C
G
C
G
C
T
A
G
C
X-G
A
T
T
T
T
A
A
A
A
G
C
G
C
T
A
DIVISÃO CELULAR
DIVISÃO CELULAR
REPARO
SEM REPARO
X – aduto
A,T - Base alterada
Pré-carcinógenos genotóxicos 
Hidrocarbonetos policíclicos aromáticos
Benzo[a]pireno
Fontes de Exposição:
Fumaça do tabaco
Poluição atmosférica
Alimentos pirolisados
Tumores:
Pulmão
(Amorim, 2002)
N-Nitrosaminas
N-nitrosodimetilamina
Fontes de Exposição:
 Tabaco (TSNAs)
 Dieta
- Endógena
Tumores:
Diversos
Trato GI (Esôfago)
- Epitélio Nasal
Pré-carcinógenos genotóxicos 
Aflatoxina B1
Aflatoxina B1
Fontes de Exposição:
 Grãos contaminados com 
 Aspergilus flavus
Tumores:
- Fígado
Pré-carcinógenos genotóxicos 
Carcinogênese Física
 Causada pela radiação ultravioleta e radiação ionizante
Radiação ultravioleta
Radiação ionizante
Raios UV-A, UV-B, UV-C 
menos de 3% dos cânceres resultam da exposição às radiações ionizantes
● UV-B =  relação câncer de pele
● UV-C = potencialmente mais carcinogênicos do que os raios UV-B
● UV-A =  risco qd da exposição em horário de alta incidência, continuamente ao longo de muitos anos
tecidos mais sensíveis às radiações ionizantes  hematopoético, o tireoidiano, o mamário e o ósseo 
Raios X e gama
GENÉTICO
AMBIENTAL
CÂNCER
AMBIENTAL
GENÉTICO
Exemplo típico: Câncer de pulmão
 98% dos pacientes são fumantes
 15% dos fumantes desenvolvem câncer de pulmão
● Se somente a exposição ambiental fosse suficiente, 100% dos fumantes
desenvolveriam tumores 
● Portanto, existe uma determinada susceptibilidade genética que 
somente pode ser observada quando ocorre uma exposição ambiental.
● Portanto, esta susceptibilidade ocorre em genes que interagem com
compostos ambientais
● Dentre estes genes, os mais importantes até agora são aqueles que
participam da ativação de pré-carcinógenos, ou da desintoxicação
dos carcinógenos formados. 
Onde Ocorre Esta Susceptibilidade ??
(Adaptado de Nerbert, 1996)
AMBIENTAL
GENÉTICO
Síndromes Hereditárias
Tumor ocorre em indivíduos com “pouca idade”, diferindo da
	faixa etária normal dos pacientes com a malignidade.
 Normalmente parentes próximos (1o grau) são frequentemente 
	acometidos pela mesma malignidade ou semelhante.
- Decorre de defeitos genéticos em genes de alta penetrância
 Pode estar ligada a defeito em um único gene, que normalmente
	é um gene supressor de tumor ou de reparo.
Retinoblastoma Familiar		 RB1		Retinoblastoma
Polipose Adenomatosa Familiar	 APC		Coloretal, Tireoide
HNPCC				 hMSH1		Coloretal
Xeroderma Pigmentosum	 XP			Carcinomas, melan.
Li-Fraumeni			 TP53		Multiplos tecidos
Síndromes Hereditárias
Teoria de Knudson
RETINOBLASTOMA
(IARC handbook, 1997)
BRCA1 X CÂNCER DE MAMA
CARCINOGÊNESE
*

Teste o Premium para desbloquear

Aproveite todos os benefícios por 3 dias sem pagar! 😉
Já tem cadastro?

Outros materiais