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Mecanismos clássicos de Carcinogênese: O que causa o câncer? (Doll & Peto, 1981) Pesquisa do Câncer Grande ímpeto no governo Nixon (NCI) Em 35 anos, sobrevida em 5 anos de todos os tipos de tumores subiu de 50% para 70% Peyton Rous The Nobel Prize in Physiology or Medicine (1966) (1911) 1966: Trecho da aula do Prêmio Nobel proferido por Peyton Rouss “What can be the nature of the generality of neoplastic changes, the reason for their persistence, their irreversibility, and for the discontinuous, steplike alterations that they frequently undergo? A favorite explanation has been that oncogens cause alterations in the genes of the cells of the body, somatic mutations as these are termed. But numerous facts, when taken together, decisively exclude this supposition1.” Corrente britânica: carcinogênese química > danos ao DNA > Mutações somáticas Corrente americana: carcinogênese biológica > papel dos vírus carcinogênese química > McArdle group: Heidelberger and Miller e Miller > danos a proteínas Histórico da Carcinogênese sob o ponto-de-vista da Carcinogênese Biológica FONTE: ADAPTADO DE Dr. PIERRE HAINAUT Mutações Alterações Epigenéticas Genes que controlam Homeostase Celular e Tecidual Genes do Câncer Bases do Desenvolvimento do Câncer RUPTURA DO EQUILÍBRIO CELULAR • Alteração da Homeostase Tecidual Modelo Original de Carcinogênese em Multiplas Etapas DMBA DMBA DMBA TPA TPA TPA TPA TPA DMBA TPA TPA TPA DMBA nada nada nada papiloma carcinoma Modelo Original de Carcinogênese em Multiplas Etapas Tumores surgem após 20-30 anos de exposição ao fator de risco Modelo Original de Carcinogênese em Multiplas Etapas na Célula DMBA TPA DMBA TPA DMBA TPA (Hanahan & Weinberg, 2000) Alterações Genéticas durante a Carcinogênese Mutações Pontuais Inserções Deleções Amplificação de Genes Translocações Cromossômicas A U M E N T O I N S T A B I L I D A D E A L T E R A Ç Õ E S M O R F O L Ó G I C A S Câncer é o resultado de várias alterações em genes que regulam/controlam o ciclo celular, adesão celular, apoptose. Cada alteração desta facilita a ocorrência das próximas Estas alterações podem ser adquiridas a partir de mutações causadas por compostos ambientais (maioria) ou herdadas Conclusões do Mecanismo de Carcinogênese Identificação de Agentes com Potencial Cancerígeno NÃO EXISTEM LIMITES SEGUROS MÍNIMOS PARA UM CARCINÓGENO Carcinogênese biológica, química e física. Carcinogênese Biológica Associação entre agentes infecciosos e tumores em diferentes sítios: - Helicobacter pylori e câncer de estômago - Hepatite B e C e hepatocarcinoma - HPV e câncer de colo de útero e tumores do trato digestivo superior - Bilharziose e câncer de bexiga (Egito) CARCINOGÊNESE VIRAL: CONCEITOS GERAIS MECANISMOS DE CARCINOGÊNESE VIRAL Figure 1. Sequence of events of infection/inflammation and cancer. Acute inflammation occurs, as the host's first response to eliminate an infection. Unresolved infection may result in chronic inflammation. Inflammation generates the production of iNOS and RNS, which are potent DNA-damaging agents causing genome mutations and instability. Chronic inflammation contributes to apoptosis and tissue generation with the promotion of microvessel formation and cell proliferation. This sequence of events corresponds to the stages of initiation, promotion and progression for cancer development. Estimativas têm mostrado que 18% dos casos de câncer podem ser atribuídos a infecções virais. MECANISMOS DE CARCINOGÊNESE VIRAL • Vírus tumorais podem gerar transformação celular diretamente ao carregarem em seu genoma oncogenes para a célula ou através da ativação de proto oncogenes celulares. • Os oncogenes derivados de vírus podem interferir com a função normal da célula pela produção de fatores de crescimento e transformação que podem desregular o controle de proliferação, levando a malignização do tecido. VÍRUS ASSOCIADOS À TUMORES MALIGNOS EBV, Epstein-Barr virus; HPV, human papillomavirus; HCV, hepatitis C virus; HBV, hepatitis B virus; HHV-8, human herpes virus 8; HTLV-1, human T-cell leukemia virus type-1. BL, Burkitt‘s lymphoma; NPC, nasopharyngeal carcinoma; NHL, non-Hodgkin‘s lymphoma; PTD, post-transplant-disease; ATL, adult T-cell leukemia; HAM, progressive myelopathy. Vale a pena apontar também que, o HIV tem sido associado indiretamente com a carcinogênese humana, já que leva à indução de um estado crônico de imunosupressão, o que reduz a “vigília” imune para células neoplásicas além de aumentar o risco de reativação de vírus latentes e o risco de aquisição de novas infecções. DNA DNA DNA DNA RNA RNA HPV: A Lesão RESPOSTAS CELULARES AO ESTRESSE E AOS ESTÍMULOS NOCIVOS HPV: A Lesão HPV: A Lesão Lesão DNA PARADA NO CICLO CELULAR MITOSE PARADA VÍRUS DA HEPATITE B e C (HBV e HCV) HBV e HCV são vírus hepatotrópicos que podem causar infecções persistentes no fígado; Uma vez que estes vírus ultrapassam a barreira da resposta imune, estes podem geram uma hepatite crônica, que é conhecida como maior fator de risco para o desenvolvimento de hepatocarcinoma em humanos; Estes vírus são responsáveis por 80-90% dos casos de HCC ao redor do mundo (HBV – 50-55% e HCV – 25-30%); HCC surge frequentemente a partir do fígado cirrótico infectado por HBV e HCV, sendo o último comumente associado com o consumo de álcool; INTEGRAÇÃO VIRAL AO DNA HOSPEDEIRO HBV Figura. 1 Organization of the HBV genome. Fig. 1. Genomic organization of the HBV. Partially doublestranded DNA with the positions of direct repeats (DR) 1 and 2 are shown. Four open reading frames, S, C, P and X, encoding the surface proteins, core protein, polymerase protein and the X protein, are indicated. A integração do DNA de HBV pode gerar deleções cromossômicas, como as observadas na região 17p11.2-12 causando a perda do gene TP53, além de quebras e translocações resultando em instabilidade genética. Durante integração, o genoma do HBV geralmente é mutado, deletado, imensamente duplicado e rearranjado, e somente são expressos o gene HBV X ou HBx. HBV A proteína HBx não é considerada como um agente de transformação direta e portanto, o mecanismo de indução de tumor pelo HBV parece ser indireto. HCV Figura. 1 Organization of the HCV genome (9,401 bases). The order from left to right is 5 IRES, core (C), envelope glycoproteins E1 and E2, p7, and nonstructural proteins NS2, 3, 4A, 4B, 5A and 5B, followed by the 3 nontranslated region (NTR). The location of the initiation codon, AUG, is shown as part of the IRES to denote that the IRES functionally extends into the C protein. Structural elements of the 5 IRES and 3 NTR are noted as stem loop structures. Internal vertical bars within the polyprotein represent cellular or viral protease cleavage sites. HCV não possui a capacidade de integrar-se ao genoma celular e não carrega oncogenes em seu genoma. Ao invés disso o vírus possui um mecanismo indireto de carcinogênese baseado no dano tecidual associado a inflamação crônica e regeneração dos hepatócitos. Carcinogênese Química Causada pelos carcinógenos químicos se ligam ao DNA e causam mutações. O principal mecanismo de ação dos carcinógenos químicos é a formação de compostos covalentes com o DNA, que aumentam a probabilidade de ocorrerem erros durante a replicação. Carcinógenos químicos diretos Carcinógenos químicos indiretos agentes alquilantes com atividade eletrofílica intrínseca podem provocar câncer diretamente precisam primeiro sofrer modificações químicas no organismo para então se tornarem eletrofílicas e ativas Xenobióticos Pró-carcinógenos Carcinógenos Compostos que formam espécies reativas , eletrófilicas ou radioativas livres capazes de ligar covalentemente a sítios nucleofílicos presentes nas macromoléculas Dano ao Material Genético: a) Ligação covalente ao DNA b) Alteração da expressão de genes c) Interferência com o aparelho mitótico Ativação de oncogenes Inativação de genes supressores de tumor Fixação do dano genotóxico Expansão da célula iniciada Reversibilidade Outras alterações do genótipo Expansão clonal predominante de células com maiores vantagens fenotípicas para o crescimento transição da benignidade para malignidade Irreversibilidade 1º evento Genético Proliferação Celular Instabilidade Fenotípica e proliferação celular Absorção Ativação Metabólica Iniciação Promoção Progressão (Adaptado de Gomes-Carneiro et al., 1997) VÁRIOS ANOS A incidência de câncer cresce enormemente em função da idade Mecanismo de Carcinogênese (1o Passo) + DNA com mutação INICIAÇÃO Reparo do DNA Divisão celular Inócuo CARCINÓGENO ELETROFÍLICO CYP EXCREÇÃO FASE II (GST) G C X-G C T A G C X-G C G C G C A T T A DNA NORMAL SEM MUTAÇÃO G C X-G A G C G C G C T A G C X-G A T T T T A A A A G C G C T A DIVISÃO CELULAR DIVISÃO CELULAR REPARO SEM REPARO X – aduto A,T - Base alterada Pré-carcinógenos genotóxicos Hidrocarbonetos policíclicos aromáticos Benzo[a]pireno Fontes de Exposição: Fumaça do tabaco Poluição atmosférica Alimentos pirolisados Tumores: Pulmão (Amorim, 2002) N-Nitrosaminas N-nitrosodimetilamina Fontes de Exposição: Tabaco (TSNAs) Dieta - Endógena Tumores: Diversos Trato GI (Esôfago) - Epitélio Nasal Pré-carcinógenos genotóxicos Aflatoxina B1 Aflatoxina B1 Fontes de Exposição: Grãos contaminados com Aspergilus flavus Tumores: - Fígado Pré-carcinógenos genotóxicos Carcinogênese Física Causada pela radiação ultravioleta e radiação ionizante Radiação ultravioleta Radiação ionizante Raios UV-A, UV-B, UV-C menos de 3% dos cânceres resultam da exposição às radiações ionizantes ● UV-B = relação câncer de pele ● UV-C = potencialmente mais carcinogênicos do que os raios UV-B ● UV-A = risco qd da exposição em horário de alta incidência, continuamente ao longo de muitos anos tecidos mais sensíveis às radiações ionizantes hematopoético, o tireoidiano, o mamário e o ósseo Raios X e gama GENÉTICO AMBIENTAL CÂNCER AMBIENTAL GENÉTICO Exemplo típico: Câncer de pulmão 98% dos pacientes são fumantes 15% dos fumantes desenvolvem câncer de pulmão ● Se somente a exposição ambiental fosse suficiente, 100% dos fumantes desenvolveriam tumores ● Portanto, existe uma determinada susceptibilidade genética que somente pode ser observada quando ocorre uma exposição ambiental. ● Portanto, esta susceptibilidade ocorre em genes que interagem com compostos ambientais ● Dentre estes genes, os mais importantes até agora são aqueles que participam da ativação de pré-carcinógenos, ou da desintoxicação dos carcinógenos formados. Onde Ocorre Esta Susceptibilidade ?? (Adaptado de Nerbert, 1996) AMBIENTAL GENÉTICO Síndromes Hereditárias Tumor ocorre em indivíduos com “pouca idade”, diferindo da faixa etária normal dos pacientes com a malignidade. Normalmente parentes próximos (1o grau) são frequentemente acometidos pela mesma malignidade ou semelhante. - Decorre de defeitos genéticos em genes de alta penetrância Pode estar ligada a defeito em um único gene, que normalmente é um gene supressor de tumor ou de reparo. Retinoblastoma Familiar RB1 Retinoblastoma Polipose Adenomatosa Familiar APC Coloretal, Tireoide HNPCC hMSH1 Coloretal Xeroderma Pigmentosum XP Carcinomas, melan. Li-Fraumeni TP53 Multiplos tecidos Síndromes Hereditárias Teoria de Knudson RETINOBLASTOMA (IARC handbook, 1997) BRCA1 X CÂNCER DE MAMA CARCINOGÊNESE *
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