23. FIBROSE CÃ- STICA

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Pneumologia
218 Prática Hospitalar • Ano IX • Nº 53 • Set-Out/2007
Fibrose cística (FC) é a doença genética recessiva mais comum em caucasianos, com uma incidência de 1 para 2.500 
nascimentos, porém variável de acordo com a 
região demográfica. No Brasil, pelos resultados 
da triagem neonatal que vem ocorrendo nos 
Estados de Santa Catarina, Paraná e Minas 
Gerais, tem-se encontrado incidência de 1 
recém-nascido em 9.500 nascimentos. É possí-
vel que a incidência seja maior nos Estados com 
maior população de origem européia e menor 
nos com maior população de origem africana 
e miscigenada, mas pelos dados disponíveis 
até o momento não foi observada diferença 
na incidência.
É essencial que a doença seja prontamente 
reconhecida para evitar exames desnecessários, 
proporcionar intervenção terapêutica adequada, 
aconselhamento genético, assegurar acesso aos 
serviços especializados, programa de medica-
mentos e melhor prognóstico. 
O diagnóstico clássico de FC é sugerido por 
características fenotípicas e confirmado pela 
demonstração de concentrações elevadas de 
eletrólitos no suor (tabela 1).
As características clássicas: doença sinuso-
pulmonar, insuficiência pancreática, infertilidade 
masculina e níveis elevados de eletrólitos no 
suor são conhecidas pela maioria dos pedia-
tras e clínicos. Quase todos os indivíduos do 
sexo masculino pós–púberes têm azoospermia 
obstrutiva, 85% a 90% de todos os pacien-
tes diagnosticados apresentam insuficiência 
pancreática exócrina e aproximadamente 
98% apresentam valores de cloro elevados 
no suor. 
Em geral, os critérios para o diagnóstico de 
FC são claros, sintomas clínicos consistentes 
com FC em pelo menos um sistema de órgãos 
(tabelas 2 e 3) e a demonstração da disfunção da 
proteína CFTR (Cystic Fibrosis Transmembrane 
Conductance Regulator).
A disfunção da CFTR pode ser demons-
trada por um dos quatro métodos: cloro no 
suor elevado (> 60 mmol/L), presença de duas 
mutações CFTR conhecidas associadas à 
disfunção da proteína CFTR ou evidência de 
Manifestações Clínicas de 
Fibrose Cística entre Pacientes 
Diagnosticados na Vida Adulta
Profa. Dra. Neiva Damasceno*
* Professora Assistente de 
Pneumologia Pediátrica da 
Irmandade da Santa Casa 
de Misericórdia de São Paulo. 
Coordenadora do Serviço de 
Referência de Fibrose Cística 
da mesma instituição e Vice-
Presidente do Grupo Brasileiro 
de Estudos da Fibrose Cística.
Tabela 1. Critérios para o diagnóstico de FC
• Uma ou mais características fenotípicas
• História de FC em irmão ou screening neonatal
e
• Evidência laboratorial de disfunção CFTR documentada 
por teste do suor com eletrólitos elevados 
ou
• Identificação das mutações em cada gene ou
• Demonstração das anormalidades características no 
transporte iônico através do epitélio nasal
FC atípica – comumente possuem mutações ainda 
não identificadas ou incomuns na população
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anormalidade no transporte iônico por 
quantificação direta com a medida da 
diferença de potencial nasal e demons-
tração da atividade da proteína CFTR em 
biópsia de epitélio retal. 
Entretanto, o reconhecimento cres-
cente de casos atípicos de FC em adoles-
centes e adultos com acometi-
mento de um ou dois sistemas 
de órgãos e confirmados não 
apenas por valores elevados 
de cloro, mas pelos outros 
métodos citados, tem pos-
sibilitado que muitos clínicos 
estabeleçam o diagnóstico 
nesta faixa etária.
O uso do termo FC não 
clássica ou atípica para descrever qualquer 
indivíduo com suficiência pancreática é 
incorreto. 
A FC exibe extensa variabilidade feno-
típica e pode ter apresentações diferentes 
e iniciadas em idades precoce ou tardia, 
dependentes da mutação genética e seu 
grau de disfunção na proteína CFTR, assim 
como da sensibilidade do órgão a esta 
disfunção.
 O comprometimento de órgãos tam-
bém é variável, assim como a gravidade 
da doença pulmonar, freqüência de com-
plicações e idade em que ocorre a morte. 
O fenótipo pulmonar parece ser o mais 
influenciado por uma combinação do ge-
nótipo CFTR, fatores ambientais e genes 
modificadores (tabela 4).
Na maioria dos diagnósticos de FC, 
70% ocorrem no 1º ano de vida, 8% após 
os dez anos e há um número crescente de 
diagnósticos na idade adulta. Com isto e a 
melhora na expectativa de vida, em 2000 
os dados da Fundação Americana de FC 
mostraram que 40% dos pacientes tinham 
idade superior a 18 anos (fig. 1).
Entre os adolescentes e adultos, 
muitos têm história típica (respiratória e 
gastrintestinal leves) desde a infância e 
freqüentemente associada a pouco cres-
cimento. Em alguns, os sintomas pulmo-
nares podem ser a primeira manifestação 
após os 13 anos.
O diagnóstico de FC em adultos ocorre 
predominantemente em uma minoria de 
pacientes que são suficientes pancreá-
ticos e que não apresentam sintomas 
respiratórios ou estes são leves durante a 
infância (fig. 2).
FC deve ser considerada 
em pacientes adultos que 
apresentam crises freqüentes 
ou recorrentes de asma ou 
bronquite com tosse produtiva 
e de difícil controle. Alguns 
adultos com FC apresentam 
sintomas respiratórios das 
vias aéreas superiores mais 
proeminentes, como sinusite 
recorrente e/ou polipose nasal 
(fig. 3). Freqüentemente os 
sintomas são leves e respon-
dem bem ao tratamento, mas 
Tabela 4. Correlação genótipo CFTR – Fenótipo na fibrose cística
2 Mutações graves 1 Mutação grave - 1 Mutação leve
Idade ao diagnóstico Precoce (< 1 ano) Tardia (> 10 anos)
Fenótipo pancreático Insuficiente Suficiente
Íleo meconial Comum (20-30%) Ausente
Fenótipo pulmonar Variável Variável
Níveis de cloro no suor Elevados Limítrofes ou pouco elevados
Fertilidade masculina Nenhuma Possível
Tabela 3. Características fenotípicas
• Anormalidades nutricional e gastrintestinal 
incluindo:
- Síndrome de obstrução intestinal distal 
(DIOS) e prolapso retal
- Insuficiência pancreática e pancreatites 
recorrentes
- Doença hepática crônica manifestada por 
evidência clínica ou histológica de cirrose 
biliar focal ou cirrose multilobular
- Má nutrição protéico-calórica, 
hipoproteinemia e edema e complicações 
secundárias a deficiência de vitaminas 
lipossolúveis
- Síndromes de perda de sal: depleção de sal 
aguda e crônica e alcalose metabólica
- Anormalidades urogenitais levando a 
azoospermia
Tabela 2. Características fenotípicas
• Doença sinopulmonar crônica manifestada por:
- Infecção/colonização persistente por 
patógenos típicos da FC: 
Staphylococcus aureus, Haemophilus 
influenzae não tipável, Pseudomonas 
aeruginosa mucóide e não-mucóide e 
Burkholderia cepacia
- Tosse crônica e produção de escarro
- Anormalidades persistentes na radiografia 
de tórax (bronquiectasias, atelectasias, 
infiltrados e hiperinsuflação)
- Obstrução aérea manifestada por sibilos e 
aprisionamento de ar
- Pólipos nasais e RX ou CT com 
anormalidades dos seios paranasais
- Baqueteamento digital
Figura 1. Sobrevida da 
população FC adulta 
(Fundação Americana)
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recorrem com mais freqüência do que 
seria esperado. É comumente o grupo 
de pacientes com FC não clássica que 
oferece a maior provocação diagnóstica 
aos médicos pediatras e clínicos. 
Embora a definição de FC não clássica 
possa ser revista futuramente, o grupo é 
descrito como indivíduos que apresentam 
um fenótipo FC em pelo menos um órgão 
e têm valores do íon cloro normal ou 
limítrofe. Baseado nos dados do registro 
americano de FC, aproximadamente 2% 
dospacientes preenchem os critérios 
para o diagnóstico de FC não clássica. 
Isto pode subestimar a prevalência real, 
assim como um significante número de 
indivíduos com FC não clássica permanece 
sem diagnóstico.
Em geral, nesse grupo os indivíduos 
tendem a ser suficientes pancreáticos 
e freqüentemente apresentam doença 
pulmonar mais leve. Ocasionalmente, os 
homens podem ser férteis.
Alternativamente, FC não clássica 
pode ter apresentação na qual apenas um 
sistema de órgão apresenta um fenótipo 
FC óbvio. 
Pacientes com FC não clássica pos-
suem duas mutações CFTR, pelo menos 
uma dela é comumente uma mutação leve, 
resultando em expressão e função parcial 
da proteína CFTR. 
Na apresentação denominada de 
atípica ou não clássica, os indivíduos apre-
sentam um fenótipo FC em pelo menos 
um sistema de órgãos e têm testes do 
suor normal (< 40 mmol/L) ou “limítrofe” 
(40-60 mmol/L). Nestes pacientes predo-
mina uma única característica clínica, isto 
é, anormalidades eletrolíticas, pancreatites, 
doença hepática, sinusite ou azoospermia 
obstrutiva. 
Isto comumente dificulta o reconhe-
cimento e o diagnóstico. Tais pacientes 
são freqüentemente diagnosticados em 
idade tardia. Se eles apresentam alguma 
combinação de doença pulmonar, infecção 
por Pseudomonas, doença pancreática 
ou infertilidade masculina, o diagnóstico 
será freqüentemente reconhecido apesar 
do teste do suor com eletrólitos normal 
ou limítrofe.
A confirmação do diagnóstico pode 
requerer detalhada avaliação laboratorial 
e análise genética de mutações ou enca-
minhamento para serviço especializado 
em FC para quantificação da função da 
proteína CFTR através da medida da dife-
rença de potencial elétrico nasal ou biópsia 
retal (tabela 5). Infelizmente, estas análises 
ainda não são rotineiramente disponíveis 
em nosso meio.
Tabela 5. Avaliação clínica de casos FC 
não clássicos 
• Microbiologia do trato respiratório
• Avaliação de bronquiectasias (rX, CT).
• Avaliação dos seios paranasais (rX, CT).
• Avaliação da estrutura e função pancreática
• Avaliação do trato genital masculino
- Análise do sêmen
- Exame urológico
- USG
- Exploração escrotal
• Exclusão de outros diagnósticos
- Estrutura ciliar e função
- Estado imunológico
- Alergia
- Infecção
* Pesquisa das mutações CFTR
* Medida da diferença de potencial elétrico nasal
* Biópsia retal
Figura. 2. Paciente com sintomas 
respiratórios diagnosticados como asma na 
infância e FC aos 26 anos com CT de tórax 
evidenciando extensas lesões. Figura 3. Sinusopatia em adolescente FC.
A confirmação do diagnóstico 
pode requerer detalhada 
avaliação laboratorial e 
análise genética de mutações 
ou encaminhamento para 
serviço especializado em FC 
para quantificação da função 
da proteína CFTR através 
da medida da diferença de 
potencial elétrico nasal ou 
biópsia retal 
Pneumologia
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Na Santa Casa de São Paulo, dos 120 
pacientes em seguimento, 22% têm mais 
que 18 anos, com idade média de 25,4 
anos. O diagnóstico foi estabelecido após 
os 18 anos em apenas cinco pacientes e 
em quatro deles a confirmação ocorreu 
através da concentração elevada do íon 
cloro no suor, forma clássica, o que su-
gere haver subdiagnóstico dos casos não 
clássicos. 
Ausência congênita bilateral de vasos 
deferentes (ABVD) acontece em apro-
ximadamente 1% a 2% dos casos de 
infertilidade masculina. Alguns estudos 
sugerem que cerca de 50% destes indi-
víduos possuem duas mutações CFTR, 
sendo que uma delas é comumente uma 
mutação leve. A maioria destes indivíduos 
pode ter valores de cloro no suor normal ou 
limítrofe. Existem evidências de que uma 
proporção significativa destes indivíduos 
tem doença sinusopulmonar leve, en-
quanto outros apresentam ABVD apenas 
e, talvez, futuramente sejam classificados 
em outra categoria.
Pancreatite recorrente idiopática é 
outra manifestação clínica que pode con-
duzir ao diagnóstico de FC não clássica. 
Alguns estudos têm determinado que 10% 
a 20% destes indivíduos possuem duas 
mutações CFTR e pelo menos uma delas 
é invariavelmente uma mutação leve. Na 
maioria destes, a pancreatite é o único 
sintoma FC. 
Outras características variam entre 
indivíduos, mas a maioria tem cloro no suor 
normal ou limítrofe e anormalidades na 
medida de diferença de potencial elétrico 
nasal e pouca ou nenhuma evidência de 
doença pulmonar.
Outras doenças não preenchem os cri-
térios diagnósticos para FC, mas estão as-
sociadas com mutações CFTR e têm sido 
denominadas de “doenças relacionadas à 
CFTR”, e incluem aspergilose broncopul-
monar alérgica (ABPA), sinusite crônica e 
bronquiectasia idiopática. Embora estas 
doenças pareçam ser influenciadas pela 
função alterada da proteína CFTR, elas são 
muito influenciadas por fatores ambientais 
e outros genes não CFTR.
Indivíduos com FC são de risco para 
ABPA, com 5% a 10% desenvolvendo 
esta complicação durante o curso de sua 
doença. Uma associação entre ABPA e 
mutações CFTR tem sido descrita em 
indivíduos sem FC, sendo relatada a 
freqüência de 12,5% e 28,5% em dois 
estudos isolados. Nenhum dos pacientes 
tinha duas mutações CFTR.
Rinossinusite crônica em paciente 
não FC também tem sido associada a 
mutações CFTR, embora a prevalência 
encontrada tenha sido baixa, 7% em um 
estudo e 12% em outro, sugerindo que o 
seu desenvolvimento seja multifatorial.
Bronquiectasia idiopática é outra 
entidade de doença em que vários in-
vestigadores têm associado à disfunção 
CFTR, porém os dados disponíveis até o 
momento são discrepantes.
Infecções por micobactérias atípicas 
em indivíduos adolescentes e adultos 
como manifestação inicial que conduziu 
ao diagnóstico FC têm sido relatadas na 
literatura e em nosso serviço.
A importância clínica de rotular-se indi-
víduos que apresentam doença limitada e 
valores de cloro no suor normal ou limítrofe 
como FC não clássica permite identificar 
um grupo de pacientes que pode ser 
de risco para expressão da doença em 
múltiplos sistemas de órgãos e que se be-
neficiarão do monitoramento subseqüente 
da doença pulmonar. Também auxilia no 
aconselhamento genético e o “rótulo de 
FC não clássica” pode ajudar os pacientes 
no entendimento de que seu curso clínico 
é diferente da FC clássica e que muito 
da informação pública disponível não se 
aplica a eles. t
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R. Martinico Prado, 106 - apto 111 - 
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São Paulo - SP.Pancreatite recorrente 
 idiopática é outra 
 manifestação clínica que pode 
conduzir ao diagnóstico de FC 
não clássica. Alguns estudos 
têm determinado que 10% a 
20% destes indivíduos possuem 
duas mutações CFTR 
e pelo menos uma 
delas é invariavelmente uma 
mutação leve. Na maioria 
destes, a pancreatite 
é o único sintoma FC