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H E P A T O L O G IA 2 0 2 4 É expressamente proibida a reprodução, parcial ou total, do conteúdo, conforme preceitua a lei 9610/98. O uso e a reprodução desautorizada do material imputa em crime de violação de direito autoral, que está previsto no artigo 184 do Código Penal, sob o risco de detenção de 3 meses a 1 ano, ou multa. Se você compactua de qualquer forma com a reprodução indevida, saiba que está cometendo CRIME. O seu acesso é concedido pela plataforma da Kiwify, detentora do programa DRM Social (Digital Right Management), que possui um conjunto de tecnologias que são aplicadas visando inibir a reprodução e/ou compartilhamento indesejado de arquivos digitais. São monitorados acessos suspeitos e envios indevidos dos arquivos fornecidos a você, que são protegidos por senha, com seu nome e CPF na forma de marca d’água no rodapé de todas as páginas. - 1.Conceitos Iniciais O FÍGADO NORMAL... (1) A VASCULARIZAÇÃO HEPÁTICA - SISTEMAS VENOSOS: CAVA e PORTA - 70% DO FLUXO HEPÁTICO É VENOSO! Veia-Porta: 70% Artéria-Hepática: 30% - VEIA PORTA: MESENTÉRICA SUPERIOR + ESPLÊNICA Nós precisamos entender a anatomia da circulação porta e seus componentes! Precisamos saber que a VEIA MESENTÉRICA SUPERIOR E A VEIA ESPLÊNICA SE JUNTAM PARA FORMAR A VEIA- PORTA, que invade o fígado e inicia uma intensa ramificação. A VEIA MESENTÉRICA INFERIOR drena para a veia esplênica. Outra veia importante é a UMBILICAL, que está fechada no adulto. Outra também importante (vamos ver melhor no resumo de cirrose) é a GÁSTRICA ESQUERDA (também chamada de veia coronária), que drena sangue da pequena curvatura do estômago. E as artérias? Por que os livros de hepatologia não citam direito as artérias? Porque são menos importantes que as veias nesse contexto! Representam apenas 30% do fluxo de hepático. 70% DO FLUXO HEPÁTICO É VENOSO! O oxigênio vem do fluxo venoso! O leito arterial é menos importante... Tanto é que podemos clampear a artéria hepática sem gerar maiores repercussões. Existem, na verdade, dois sistemas venosos no nosso corpo: o CAVA (circulação venosa sistêmica) e o PORTA. O SISTEMA PORTA é formado por VEIA ESPLÊNICA, MESENTÉRIA SUPERIOR, MESENTÉRICA INFERIOR, VEIA GÁSTRICA ESQUERDA E VEIA UMBILICAL. Todo o sangue destas veias caminha em direção ao fígado pela veia-porta. Então, todo o sangue proveniente do intestino grosso e delgado passa pelo fígado antes de ir para a circulação sistêmica (cava)! Ou seja, primeiro pelo sistema-porta, depois pelo sistema-cava – a isso damos o nome de PRIMEIRA PASSAGEM HEPÁTICA. Isso é fundamental, pois dessa forma entendemos que o fígado funciona como um órgão protetor – nutrientes, bactérias, toxinas provenientes do intestino passam primeiro pelo fígado para depois à circulação sistêmica. Vamos ver quais as funções hepáticas! Introdução a Hepatologia @ casalmedresumos Imagem: mdsaude.com Imagens: dreduardoramos.com.br Imagem: dreduardoramos.com.br Imagem: progastrojoinville.com.br - (2) O LÓBULO HEPÁTICO E AS FUNÇÕES DO FÍGADO - UNIDADE FUNCIONAL DO FÍGADO: LÓBULO HEPÁTICO (estrutura poligonal) - ESPAÇOS PORTAIS: RAMO TERMINAL DA ARTÉRIA HEPÁTICA, RAMO TERMINAL DA VEIA PORTA E DUCTO BILIAR Observe que a unidade funcional do fígado se trata de uma ESTRUTURA POLIGONAL, onde temos no centro uma VEIA CENTRO-LOBULAR. Nos cantos desses polígonos, temos os ESPAÇOS PORTAIS. O sangue chega aos hepatócitos (esses ‘muros de amarelo’) pelos cantos, através dos ramos terminais da veia-porta (formada pela junção da esplênica e mesentérica superior) e também da artéria hepática, que é menos importante. É mistura de sangue venoso (70%) e arterial (30%)! Os espaços portais, portanto, são compostos por um RAMO TERMINAL DA VEIA PORTA, um RAMO TERMINAL DA ARTÉRIA HEPÁTICA e um DUCTO BILIAR. É essa organização que dá função ao fígado! É assim que entendemos que na cirrose não é verdadeiramente somente uma fibrose que acontece, mas sim a perda de toda essa arquitetura! E qual o nome do capilar (bem fino, fenestrado) que ‘banha’ os hepatócitos? É o SINUSOIDE HEPÁTICO! O endotélio hepático! Depois que os hepatócitos exercem as suas funções, o sangue é encaminhado para as veias centrolobulares. Essas veias centrolobulares, então, se unem e formam uma só veia... E para onde esse sangue vai depois disso? Como ele sai do fígado? Aqui entram as duas veias hepáticas! HEPÁTICA DIREITA e HEPÁTICA ESQUERDA! E essas veias vão para onde? Para o outro sistema venoso que existe no nosso organismo! Vão para a veia cava inferior (circulação sistêmica)... Caminho do sangue venoso no fígado: veia-porta > sinusoides hepáticos > veia centro-lobular > veias hepáticas D e E > veia cava Além de tudo isso, o fígado também apresenta algumas células de defesa próprias, que são capazes de “matar” agentes estranhos. Essas células são as CÉLULAS DE KUPFFER – são macrófagos fixos, residentes do fígado. Observe também os CANALÍCULOS BILIARES. Nesta arquitetura do fígado conseguimos perceber que existe um “muro” de hepatócitos de um lado e de outro – isso gera, em determinadas localizações do lóbulo hepático, um pequeno canal (canalículo biliar). Sabemos que uma das funções hepáticas é a produção de bile. Essa bile produzida pelo hepatócito cai nesses canalículos! Depois de drenada, essa bile vai escorrendo, escorrendo, até chegar ao ducto biliar. A união de vários ductos biliares dá origem a um ducto de maior calibre: os ductos biliares esquerdo e direito, que se juntam e formam o hepático ou biliar comum, que se une ao ducto cístico lá na vesícula biliar. FUNÇÕES DO FÍGADO: (1) DEPURAÇÃO: - CONVERSÃO DE BI EM BD: a BI (proveniente do metabolismo do radical heme) não consegue ‘andar’ sozinha pelo sangue, pois é carreada pela albumina. Então, precisa ir ao fígado para se converter em BD, que é solúvel, e assim conseguir caminhar pela corrente sanguínea. - CONVERSÃO DE NH3 EM UREIA: a amônia (proveniente do metabolismo intestinal) é extremamente tóxica. Quando ingerimos proteínas, dá-se origem a NH3. Em altas concentrações provoca edema cerebral/encefalopatia hepática. O fígado, então, pega a amônia e converte ela em ureia, muito menos tóxica. E aí os rins “vão lá” e eliminam essa ureia... (2) SÍNTESE: - ALBUMINA: é a principal proteína plasmática do nosso corpo. - FATORES DE COAGULAÇÃO: hepatopatas podem ter discrasia sanguínea. - GLICONEOGÊNESE: o fígado não só armazena glicose sob a forma de glicogênio, como também produz, através de aminoácidos, por exemplo. É por isso que o paciente com doença hepática pode ter hipoglicemia... É o fígado o responsável por manter níveis glicêmicos dentro da normalidade, principalmente nos períodos de jejum! Imagem: hepcentro.com Imagem: JUNQUEIRA | Histologia Básica Imagem: hepcentro.com - (3) METABOLISMO DA BILIRRUBINA (1) FORMAÇÃO E TRANSPORTE: - Hemácias senis sofrem hemocaterese após 120 dias e liberam HEME e GLOBINA. - A globina é reutilizada como aminoácido para produção de outras proteínas. - O heme se divide em ferro, rapidamente reutilizado, e protoporfirina. - A protoporfirina é convertida em biliverdina pela HEME-OXIGENASE. - A biliverdina rapidamente se transforma em bilirrubina indireta pela BILIVERDINA REDUTASE. (2) METABOLISMO HEPÁTICO: - Captação: a bilirrubina indireta se dissocia da albumina e chega ao hepatócito. - Conjugação: a bilirrubina indireta é conjugada em bilirrubina direta pela GLICORUNIL TRANSFERASE. - Excreção: é a ETAPA LIMITANTE DO PROCESSO! É a etapa mais susceptível quando ocorre dano na célula hepática. A bilirrubina direta se junta com outros componentes para formar a bile e é excretada nos ductos biliares. (3) FASE INTESTINAL: - A bilirrubina direta (juntosinusoidal. E se a alteração for na veia centrolobular, a hipertensão porta é intra-hepática e pós-sinusoidal. PRÉ-SINUSOIDAL (muitas varizes/pouca ascite) - ESQUITOSSOMOSE: o ovo do schistossoma não consegue passar para o sinusoide e acaba parando no espaço porta. Considerando que o líquido ascítico é um extravasamento dos sinusóides hepáticos, toda hipertensão portal pré-sinusoidal NÃO CURSA com ascite! SINUSOIDAL (muitas varizes/muita ascite) - CIRROSE: com a alteração da arquitetura hepática, acaba havendo aumento na pressão intrasinusoidal e extravasamento de líquido. A cirrose altera a arquitetura hepática, levando a um aumento da pressão intrasinusoidal, logo, causa ascite! PÓS-SINUSOIDAL (poucas varizes/muita ascite) - DOENÇA VENO-OCLUSIVA (obstrução de veia centrolobular = pode estar relacionada com o chá da Jamaica | Bush Tea Disease) Ocorre uma trombose na veia centro-lobular, que está no fígado, porém depois dos sinusoides. PÓS-HEPÁTICA (ASCITE REFRATÁRIA) - BUDD-CHIARI (trombose de veia hepática devido hipercoagubilidade) - OBSTRUÇÃO DE CAVA INFERIOR (causada por trombose, neoplasia) - DOENÇAS CARDÍACAS (pericardite obstrutiva, insuficiência tricúspide) Atenção para TURGÊNCIA JUGULAR, que pode ser um parâmetro para a diferenciação! Na síndrome de Budd-Chiari temos trombose de veia hepática, provocando fluxo retrógrado de sangue ao sistema porta (e aos sinusoides também, por isso CAUSA ASCITE). Em geral ocorre em pacientes com estado de hipercoagubilidade (trombofilia hereditária ou secundária a tumores). Imagem: unifal.edu.br - 1. Varizes Esofagogástricas O esôfago é um órgão de dupla drenagem venosa: parte dele é drenado pela veia cava e o restante é drenado pelo sistema porta. Se o sangue encontra grande resistência pela circulação portal (devido à hipertensão porta), ele acaba sendo “regurgitado” em direção à circulação esofágica, sobrecarregando as veias de lá e provocando, com o tempo, as VARICOSIDADES. FISIOPATOLOGIA: HIPERTENSÃO PORTA > SHUNT PELA VEIA GÁSTRICA ESQUERDA E VASOS CURTOS GRADIENTE PRESSÓRICO > 5MMHG = HIPERTENSÃO PORTA GRADIENTE PRESSÓRICO > 10MMHG = VARIZES GRADIENTE PRESSÓRICO > 12MMHG = RISCO AUMENTADO DE ROMPER/SANGRAR PRIMEIROS CONCEITOS... - Grande risco: HEMORRAGIA (30% costumam sangrar) - Presente em 50% dos cirróticos (é importante EDA 2-2 anos) - MORTALIDADE: 20-30% SE ROMPER (50% se Child C) - É a PRINCIPAL CAUSA DE MORTE POR CIRROSE - Ocorre RESSANGRAMENTO EM 60-70% dos casos em 1 ano. - Fatores de risco para sangramento: CHILD B/C, CHERRY-RED-SPOTS, > 5mm CLASSIFICAÇÃO: - F1: pequeno calibre ( 20mm) ABORDAGEM: SITUAÇÃO A: NUNCA SANGROU - SE CIRROSE = realizar RASTREAMENTO COM EDA - SE VARIZES “RISCO” (calibres de médio a grosso; child B ou C; sinais vermelhos ou “cherry-red-spots”) = PROFILAXIA PRIMÁRIA. Como fazer a profilaxia primária? BETABLOQUEADOR*. Ligadura elástica é opção! (*) Na prática (e segundo algumas literaturas), atualmente fazemos betabloqueador para todos os pacientes com hipertensão-porta, independente das características das varizes. - Fazer betabloqueador NÃO SELETIVO (propranolol, nadolol, carvedilol) - Se contraindicação: LIGADURA ELÁSTICA VIA EDA. O bloqueio β1 diminui FC e DC, reduzindo o aporte sanguíneo para o leito venoso e o bloqueio β2 faz vasoconstrição esplâncnica no leito intestinal, esvaziando as varizes. Quem não pode fazer β-Bloqeuador (asmático ou bradicárdico), faz ligadura elástica! Imagens: dreduardoramos.com.br - SITUAÇÃO B: SANGROU (1) ESTABILIZAÇÃO HEMODINÂMICA (primeira coisa sempre!) (2) INVESTIGAÇÃO E TRATAMENTO AGUDO (EDA + Drogas) (3) PREVENÇÃO DE COMPLICAÇÕES Vamos dissecar cada um desses tópicos! (1) ESTABILIZAÇÃO HEMODINÂMICA: - CRISTALOIDES/SANGUE/PLASMA (mais detalhes em hemorragia digestiva) - NÃO É PARA FAZER BETABLOQUEADOR NA VIGÊNCIA DE SANGRAMENTO! Por que não fazemos β-bloqueador, que também faz vasoconstrição esplâncnica? Porque o paciente está instável, perdendo muito sangue, e precisamos da contratilidade cardíaca! (2) DESCOBERTA DA FONTE E TRATAMENTO: (1) ENDOSCOPIA EM ATÉ 12 HORAS LIGADURA ELÁSTICA (escolha)/ESCLEROTERAPIA/CIANOCRILATO CIANOCRILATO É MAIS UTILIZADO PARA VARIZES GÁSTRICAS! Muita atenção para o CIANOCRILATO que é o mais utilizado para as varizes GÁSTRICAS! Isso é questão recorrente de prova! (2) DROGAS IV (SOMATOSTATINA/OCTREOTIDE/TERLIPRESSINA) para promover vasoconstrição esplâncnica por 2-5 dias Nós devemos aproveitar que temos um acesso venoso (para hidratar o paciente) para administrar fármacos que são fundamentais para o manejo da ruptura de varizes: somatostatina, terlipressina (análogo da vasopressina) ou o octreotide (análogo da somatostatina). Essas drogas serão mantidas por 2-5 dias! Realizam vasoconstrição esplâncnica, fazendo com menos sangue chegue nas varizes. Esses medicamentos têm que ser iniciados idealmente ANTES da endoscopia. (3) BALÃO (SE REFRATÁRIO OU INDISPONIBILIDADE DE EDA) COMO MEDIDA TEMPORÁRIA (máximo 24-48 horas) SENGSTAKEN-BLAKEMORE (3 vias) ou MINNESOTA (4 vias) 300ml de ar no balão gástrico e 30-45mmHg no balão esofágico Às vezes a EDA com ligadura elástica não resolve e temos que lançar mão de um balão insuflado na luz do esôfago, que irá comprimir mecanicamente esse sangramento. O problema é que se trata apenas de uma medida temporária, podendo ficar insuflado por somente 24-48h. Depois de colocado, retiramos o balão no tempo previsto e avaliamos o paciente. Se continuar sangrando, temos que acelerar para o TIPS! (4) TIPS (shunt portossistêmico intra-hepático transjugular) SE AINDA REFRATÁRIO VANTAGEM: CONTROLA SANGRAMENTO E ASCITE e PERMITE O TRANSPLANTE DESVANTAGEM: disponibilidade, ENCEFALOPATIA/ESTENOSE CONTRAINDICAÇÃO: IC DIREITA/DOENÇA CÍSTICA HEPÁTICA, HIPERTENSÃO PULMONAR MODERADA/SEVERA, TROMBOSE DE VEIA PORTA OU HEPÁTICAS. ENTÃO, AS GRANDES INDICAÇÕES DE TIPS SÃO: (1) sangramento ativo e refratário na fila de transplante; (2) falha na EDA + terlipressina; (3) ascite refratária. TIPS é uma sigla em inglês que significa shunt/derivação/comunicação porto-sistêmica: é um shunt do sistema porta para o sistema cava. É feito dentro do fígado! Mas existe um preço a se pagar... O tubo utilizado intercomunicando os dois sistemas NÃO BANHA os hepatócitos! E qual a consequência disso? Esses hepatócitos não fazem sua função de detoxificação! Não ocorre a retirada de amônia! Essa amônia ganha a circulação sistêmica! Por isso, o grande risco do TIPS é a ENCEFALOPATIA HEPÁTICA. Entretanto, sua vantagem é a preservação do fígado para um futuro transplante, pois com a TIPS conseguimos preservar a vasculatura abdominal. Além disso, o TIPS diminui a pressão portal e, por conseguinte, diminui a ascite! Imagem: American Liver Foundation - (5) CIRURGIA (URGÊNCIA) Shunts NÃO SELETIVOS (“porto-cava calibrada”) = encefalopatia é regra e cursa com hepatite isquêmica. Não permite transplante. Usada em último caso, como em pacientes instáveis/sangrando. Não é mais feita na prática e não tem caído mais em prova. Também é chamado de shunt porto-cava ou, melhor, “porto-cova”. Pegamos todo o sistema porta e juntamos ao sistema cava. Pode ser termino-lateral ou latero- lateral. O preço que se paga é altíssimo! Deixamos de banhar os hepatócitos e 90% dos pacientes evolui com encefalopatia logo após a cirurgia, pois a amônia não está sendo retirada! E, o mais grave, com a parada da chegada de sangue do sistema porta, há a evolução com hepatite isquêmica. Muitos evoluem para óbito (mortalidade de até 100% em 9 meses após a cirurgia). Mas é claro que isso é uma medida emergencial... Somente se evita que o paciente morra naquele momento... (3) PREVENÇÃO DE COMPLICAÇÕES: (1) PERITONITEBACTERIANA ESPONTÂNEA Pense que o sangue é um excelente “meio de cultura” para as bactérias! Então, diante de um episódio de hemorragia por varizes esofagogástricas no paciente cirrótico, a profilaxia para PBE também deve ser instituída! CEFTRIAXONE 1G IV, seguido por NORFLOXACINO 400mg 12/12h por 7 DIAS (2) RESSANGRAMENTO (PROFILAXIA SECUNDÁRIA) Lembrem-se de que quem sangra uma vez, tem grande chance de sangrar novamente. Temos que prevenir o RESSANGRAMENTO! Como? BETABLOQUEADOR E LIGADURA ELÁSTICA TIPS/transplante Cirurgias eletivas (shunt seletivo – Warren*/desconexão**) Existem situações em que fazemos a profilaxia secundária e o paciente volta a sangrar. Se isso acontecer, estabilizamos o paciente, fazemos a profilaxia secundária e tentamos outra alternativa: esse paciente vai viver com TIPS ou faz uma cirurgia eletiva, como a de Warren, por exemplo. (*) É a DERIVAÇÃO ESPLENORRENAL DISTAL (liga esplênica com renal). Vantagem: mantém o fluxo mesentérico portal (resolve as VARIZES) Desvantagem: pode piorar a ascite (**) É a DESCONEXÃO ÁZIGO-PORTAL Ligadura de v. gástricas + esplenectomia (única com esplenectomia) Mais simples, boa para ESQUISTOSSOMOSE - 2. Ascite Existem casos de ascite com hipertensão porta e casos de ascite sem hipertensão porta: nesses casos, estamos falando das DOENÇAS PERITONEAIS (tuberculose peritoneal, carcinomatose peritoneal). É por essa razão que se observamos o paciente com ascite, temos que puncionar esse paciente e mandar a amostra para o laboratório para que o nos digam se é hipertensão-porta ou doença do peritônio! MANOBRAS SEMIOLÓGICAS: - PIPAROTE - MACICEZ MÓVEL DE DECÚBITO - SEMICÍRCULOS DE SKODA - SINAL DA POÇA - MANOBRA DA “ARRANHADURA” - TOQUE RETAL - USG: EXAME DE ESCOLHA (identifica derrames a partir de 100ml) AVALIAÇÃO PARACENTESE: Onde? Preferencialmente na FOSSA ILÍACA ESQUERDA Qual ponto? 1/3 MÉDIO LATERAL DA LINHA ENTRE UMBIGO E CRISTA ILÍACA Quanto? 20-30ML. E se estiver causando desconforto respiratório? LITROS! O que pedir? CELULARIDADE com diferencial, PROTEÍNAS totais, ALBUMINA, glicose, LDH, amilase, gram + cultura (pacote mínimo) + pesquisa de células neoplásicas se vier sangue ou ADA se desconfiar de TB. Obviamente, caso desconfiemos de alguma etiologia, pedimos algo a mais que o mínimo. Por exemplo: o líquido ascítico da hipertensão-porta é claro ou amarelo citrino, no máximo. Se vier sangue, obviamente não é por hipertensão-porta... Deve ser câncer (carcinomatose peritoneal). Nesse caso, adicionamos ao pedido a pesquisa de células neoplásicas. Além de câncer, também podemos pensar em tuberculose, e então pedimos a ADA. É avaliação caso a caso! INTEPRETANDO OS RESULTADOS... Ascite... Ou é HIPERTENSÃO PORTA ou é DOENÇA DO PERITÔNIO! GRADIENTE DE ALBUMINA SORO-ASCITE (GASA) = ALBUMINA SORO – ALBUMINA ASCITE O GASA é calculado subtraindo-se o valor da albumina sérica com o valor da albumina no líquido ascítico. Um valor de GASA maior ou igual a 1,1 é uma ascite causada por hipertensão porta. Valor menor que 1,1 é ascite causada por doença do peritônio. Grave assim: ascite de gradiente alto GASA alto alta pressão hipertensão porta. > 1,1 = HIPERTENSÃO PORTA CIRROSE IC BUDD-CHIARI PERICARDITE OBSTRUTIVA 2,5) ASCITE TUBERCULOSA - GASA baixo - Predomínio de MONONUCLEARES (> 500), ADA ALTA - LAPAROSCOPIA (excelente exame com ± 100% de sensibilidade = detecta GRANULOMAS no peritônio) TRATAMENTO DA ASCITE: - RESTRIÇÃO DE SÓDIO (2g/dia ou 88mEq/dia) - RESTRIÇÃO HÍDRICA SOMENTE SE HIPONATREMIA (NA 5 LITROS): REPOR 6-8G DE ALBUMINA POR LITRO RETIRADO (!!!) É necessário fazer isso para tentar manter o líquido no espaço intra-vascular! Questão batida de prova! - 3. Peritonite Bacteriana Espontânea (PBE) CONCEITOS INICIAIS: - Translocação MONOBACTERIANA (E. COLI OU KLEBSIELLA) SE SÍNDROME NEFRÓTICA: pensar em PNEUMOCOCO A PBE é causada pela translocação de bactérias que colonizavam o lúmen intestinal para o líquido ascítico, multiplicando-se nele. É quase exclusiva da ascite cirrótica. O fígado não produz mais proteínas, como imunoglobulinas/opsoninas e isso favorece a proliferação da bactéria. QUADRO CLÍNICO: - FEBRE, DOR ABDOMINAL, ENCEFALOPATIA (mas pode ser assintomática) DIAGNÓSTICO: - Paracentese com líquido ascítico evidenciando PNM > 250 (é neutrófilos! Não é leucócitos! Cuidado em prova) O diagnóstico é CONFIRMADO com PNM > 250 + CULTURA POSITIVA, mas o tratamento está autorizado sem o resultado da cultura. DIAGNÓSTICO DIFERENCIAL: ASCITE NEUTROFÍLICA: PNM > 250 e CULTURA NEGATIVA = não muda a conduta, TRATA A definição em si está no nome, é o líquido ascítico que contém apenas contagem aumentada de neutrófilos (> 250 PMN), mas quando com cultura negativa. Qual a conduta? Trata, porque 250 PMN é definição de PBE. Vamos tratar e vamos esperar fechar os 5 dias de ATB. Pode ser uma cultura falso-negativa! BACTERASCITE: PNMe opsoninas. Então, qualquer bactéria que “pingar ali” vai gerar PBE. Se pegamos um paciente com cirrose + ascite com 1G/DL GLICOSE 250 (+) MONO 50 CEFOTAXIMA + ALBUMINA Ascite Neutrofílica (-) Bacterascite 250 (+) POLI > 1G ↑ 5MM, CHERRY-RED-SPOTS, CHILD B/C) 2) BETABLOQUEADOR OU LIGADURA ELÁSTICA SECUNDÁRIA (“JÁ SANGROU, MAS ESTÁVEL > 6 DIAS”) 1) EDA MENSAL 2) BETABLOQUEADOR E LIGADURA ELÁSTICA PROFILAXIA DE PBE. Para quem? ASCITE PRIMÁRIA 1) APÓS HEMORRAGIA DIGESTIVA CEFTRIAXONE 1G IV/NORFLOXACINO 400MG 12/12H VO 7 DIAS 2) SE PROTEÍNA NA ASCITE VASOCONSTRIÇÃO RENAL (mecanismo pouco esclarecido) sem hipovolemia/lesão renal. DIAGNÓSTICO: “IRA PRÉ-RENAL QUE NÃO MELHORA COM VOLUME” URINA CONCENTRADA E COM POUCO SÓDIO CRITÉRIOS: CREATININA > 1,5 ↓SÓDIO URINÁRIO PROTEINÚRIA 2,5 - TIPO 2: insidiosa, melhor prognóstico; espontânea; Cr entre 1,5 – 2,0 TRATAMENTO: ALBUMINA (para aumentar a perfusão renal, pois mantém o líquido no intravascular) + TERLIPRESSINA (por gerar vasoconstrição esplâncnica e redirecionar o fluxo para o rim). Entretanto, o definitivo é TRANSPLANTE. Imagem: lecturio.com - 1. Conceitos Iniciais Para passar o olho... O transplante hepático somente deve ser indicado quando a probabilidade de sobrevida e qualidade de vida forem maiores que quando adotado método terapêutico convencional. Assim, pacientes com doença hepática grave e progressiva, seja crônica ou aguda, que não se beneficiem com outro tratamento alternativo deverão ser submetidos ao transplante. CAUSAS/INDICAÇÕES: (1) CIRROSE NÃO COLESTÁTICA (65%): hepatites B/C, alcoólicas, NASH, síndrome hepatopulmonar e doenças metabólicas; (2) CIRROSE COLESTÁTICA: cirrose biliar, colangite esclerosante, atresia biliar e doença de Caroli; (3) AUTOIMUNE: hepatite autoimune (4) NEOPLASIA: metástase de TNE e hepatocarcinoma (5) MISCELÂNEA: amiloidose, trauma, hepatite fulminante As principais são... 1º HEPATITE C (~ 20%) > 2º ÁLCOOl (~ 15%) > 3º CHC (~ 8%) > 4º HEPATITE FULMINANTE (~ 5%) > 5º AUTOIMUNE (~ 3%) Cada doença possui a sua “nuance” para o transplante (exemplo: critérios de Milão para CHC; critérios de King’s College para hepatite fulminante, etc), mas as principais causas de transplante são as citadas acima! CONTRAINDICAÇÕES: (1) ABSOLUTAS: DOENÇA CARDIOPULMONAR AVANÇADA MALIGNIDADE EXTRA-HEPÁTICA SEPSE NÃO CONTROLADA USO ATIVO DE SUBSTÂNCIAS ILÍTICAS (deve haver abstinência > 6 meses) INCOMPATIBILIDADE ABO (2) RELATIVAS: INSTABILIDADE HEMODINÂMICA HIPÓXIA GRAVE HIV DOENÇA PSIQUIÁTRICA REFRATÁRIA SUPORTE SOCIAL INADEQUADO Transplante Hepático @ casalmedresumos - COMPLICAÇÕES: (1) VASCULARES: TROMBOSE DE ARTÉRIA HEPÁTICA (2-8%) Assintomático ou falência hepática fulminante Se elevação de BT/AST/ALT: investigar com USG doppler. Se alterado: arteriografia celíaca/angioTC Conduta: RECONSTRUÇÃO CIRÚRGICA. Se não der certo: TROMBÓLISE. Se ainda refratário: RECOLOCA NA FILA DE TRANSPLANTE. TROMBOSE DE VEIA-PORTA Geralmente ocorre antes do transplante Tratar com TROMBECTOMIA OU BY-PASS OBSTRUÇÃO DE VEIA CAVA INFERIOR (raro) Tratar com ANTICOAGULAÇÃO E/OU STENT (não é indicado o procedimento cirúrgico) (2) BILIARES (podem ou não ser acompanhadas por trombose de artéria hepática) FÍSTULA (10-50%) Diagnóstico: colangiografia pelo tubo T ou CPRE Conduta: DRENAGEM + ATB + STENT ENDOSCÓPICO ESTENOSE OU OBSTRUÇÃO (7-15%) Erro técnico na anastomose Diagnóstico:USG + colangiografia + biópsia hepática Conduta: RECONSTRUÇÃO CIRÚRGICA (3) INFECÇÃO (66%) - BACTÉRIAS: fazer ANTIBIOTICOPROFILAXIA cirúrgica convencional - FUNGOS: fazer FLUCONAZOL 14 dias + SMX-TMP 1 ano (cândida + aspergillus + Pneumocystis) - VÍRUS: fazer GANCICLOVIR 6-12 meses (HSV + CMV) (4) REJEIÇÃO CELULAR AGUDA (45%) - FEBRE + DOR ABDOMINAL + MAL-ESTAR + ANOREXIA - AUMENTO DE BILIRRUBINA ↑↑↑ (MUITO expressivo) - Aumento de FA/ALT/AST ↑ - Biópsia percutânea confirma o diagnóstico - CORTICOIDE EM ALTAS DOSES é o tratamento +/- OKT3 (anticorpo monoclonal CD3, específico para tratar esse tipo de rejeição atenção para o risco de infecção pelo CMV) (5) REJEIÇÃO CELULAR CRÔNICA (10%) - REJEIÇÃO DUCTOPÊNICA OU “VANISHING BILE DUCT SYNDROME” - Geralmente nos primeiros 2 MESES PÓS-TRANSPLANTE - Perda dos ductos biliares > 50% dos tratos portais - A conduta é o RE-TRANSPLANTE Imagem: iStock - 1. Conceitos Iniciais TIPOS: MALIGNOS Metástase Hepatocarcinoma BENIGNOS Adenoma Hemangioma (+comum) Hiperplasia nodular focal DIAGNÓSTICO DE TUMORES BENIGNOS: TC DINÂMICA (TRIFÁSICA) - Fase sem contraste: aorta sem contraste - Fase arterial: aorta e tumor com contraste - Fase portal: tumor com contraste - Fase de equilíbrio: tumor com pouco contraste - Avaliar fase arterial: hemangioma Fase arterial: captação arterial periférica (tem mais contraste na periferia da flexão) Fase portal: captação porta centrípeta (contraste marca o centro) - Wash out (lavar: tumor aparece e some rapidamente) Fase arterial: tumor com contraste Fase portal: tumor sem contraste É característico de tumores muito vascularizados, com características malignas Tumores Hepáticos @ casalmedresumos ADENOMA HEMANGIOMA HIPERPLASIA NODULAR FOCAL - 2. Tumores Benignos ADENOMA - Associação com ACO - RISCO DE RUPTURA E MALIGNIZAÇÃO - Tratamento: RESSECÇÃO - TC trifásica: captação arterial HETEROGÊNEA (“WASH OUT”) HEMANGIOMA - Mais frequente - Tratamento EXPECTANTE (exceção: sintoma/crescimento) - Complicações: RISCO DE RUPTURA; SÍNDROME DE KASABACH-MERRIT (↓plaquetas, CIVD) - TC trifásica: CAPTAÇÃO ARTERIAL PERIFÉRICA HIPERPLASIA NODULAR FOCAL - Segunda mais frequente - CICATRIZ CENTRAL - Tratamento: EXPECTANTE - TC trifásica: CAPTAÇÃO ARTERIAL EM RODA DE CARRUAGEM (“WASH OUT”) HEMANGIOMA HNF ADENOMA PERFIL MULHER MULHER MULHER JOVEM VÍNCULO 1º MAIS COMUM 2º MAIS COMUM ACO E ANABOLIZANTE “DOR + HIPOTENSÃO”. COMPLICAÇÃO - - RUPTURA, SANGRAMENTO, MALIGNIZAÇÃO. TC TRIFÁSICA PERIFÉRICA CENTRÍPETA CICATRIZ CENTRAL HIPERCAPTAÇÃO HETEROGÊNEA FÍGADO NORMAL NORMAL NORMAL SE CIRROSE: CA CONDUTA ACOMPANHA ACOMPANHA 5: CIRURGIA - 3. Tumores Malignos HEPATOCARCINOMA - FATORES DE RISCO: CIRROSE (!), HEPATITE B (pode evoluir para CHC sem passar por cirrose), HEPATITE C - CLÍNICA: DOR HCD, ICTERÍCIA, EMAGRECIMENTO, HEPATOMEGALIA - DIAGNÓSTICO: ALFAFETOPROTEÍNA > 400 + TC DINÂMICA (WASHOUT) ou RNM - NA TC TRIFÁSICA: CAPTAÇÃO ARTERIAL (“WASH OUT”) Sem contraste: tumor não aparece FASE ARTERIAL: TUMOR APARECE Fase portal: tumor desaparece - TRATAMENTO: Lesão única + CHILD A: HEPATECTOMIA Se não for CHILD A, usar os CRITÉRIOS DE MILÃO: Lesão única 20-25%: se fígado normal > 30-40%: se pós-QT > 40%: se cirrose Child A Página 1 Página 2 Página 3 Página 4 Página 5 Página 6 Página 7 Página 8 Página 9 Página 10 Página 11 Página 12 Página 13 Página 14 Página 15 Página 16 Página 17 Página 18 Página 19 Página 20 Página 21 Página 22 Página 23 Página 24 Página 25 Página 26 Página 27 Página 28 Página 29 Página 30 Página 31 Página 32 Página 33 Página 34 Página 35 Página 36 Página 37 Página 38 Página 39 Página 40 Página 41 Página 42 Página 43 Página 44 Página 45 Página 46 Página 47 Página 48 Página 49 Página 50com os outros componentes da bile) chega na vesícula biliar, onde é armazenada. - Quando necessário, é excretada da vesícula e chega ao intestino pela ampola de Váter. - Essa bilirrubina, no intestino, pode ser reabsorvida e eliminada na urina na forma de UROBILINA; ou pode permanecer no intestino e ser eliminada nas fezes na forma de ESTERCOBILINA. Hemoglobina Heme Globina Ferro Protoporfirina Ferritina Biliverdina Bilirrub. Indireta Conjugação Excreção Captação Intestino (Urobilinogênio) Estercobilina (fezes) Urobilina (urina) GLICORUNIL TRANSFERASE HEME-OXIGENASE BILIVERDINA REDUTASE BACTÉRIAS DO C. ASCENDENTE ETAPA LIMITANTE DO PROCESSO! Imagem: planetabiologia.com - Clínica: COLÚRIA/ACOLIA PRURIDO (indica obstrução biliar/colestase) (4) BIOQUÍMICA HEPÁTICA Sempre que estivermos diante de um paciente ICTÉRICO, devemos questionar se essa icterícia é as custas de BD ou BI! Vamos entender! ↑ BILIRRUBINA INDIRETA (1) HEMÓLISE ANEMIA, RETICULOCITOSE, ↑LDH, ↓HAPTOGLOBINA (2) DISTÚRBIOS DO METABOLISMO DA BILIRRUBINA SÍNDROMES HEREDITÁRIAS ESPECÍFICAS: GILBERT E CRIGLER NAJJAR SEM ANEMIA ↑ BILIRRUBINA DIRETA (1) HEPATITES TGO E TGP > 10X FA E GGT “TOCADAS” TGO/TGP > 1000: pensar em hepatite viral TGO > TGP 2X: pensar em alcoólica Investigação da etiologia: hepatites virais, hepatite medicamentosa, doença hepática alcoólica, doença hepática gordurosa não alcoólica, hepatite autoimune, desordens metabólicas genéticas (Wilson, hemocromatose) (2) COLESTASE FA E GGT > 3X (principalmente FA) TGO E TGP “TOCADAS” 5’-NUCLEOTIDASE AUMENTADA Investigação da etiologia: começa com USG DE ABDOME! COM DILATAÇÃO BILIAR (COLESTASE EXTRAHEPÁTICA): coledocolitíase, malignidades, colangite esclerosante primária* (colangite esclerosante primária pode causar colestase intra ou extrahepática) SEM DILATAÇÃO BILIAR (COLESTASE INTRAHEPÁTICA): colangite biliar primária, medicamentos, colangite esclerosante primária* (3) DISTÚRBIOS DO METABOLISMO DA BILIRRUBINA SÍNDROMES HEREDITÁRIAS ESPECÍFICAS: ROTOR E DUBIN-JOHNSON ENZIMAS NORMAIS PERCEBA! ICTERÍCIA = pensar sempre em 4 possibilidades: (1) Lesão dos hepatócitos (síndrome hepatocelular) ** (2) Obstrução biliar (síndrome colestática) ** (3) Hemólise (4) Distúrbio do metabolismo da bilirrubina Imagem: dreduardoramos.com.br - Conceitos Iniciais Lembrando... AUMENTO DE BILIRRUBINA INDIRETA AUMENTA DE BILIRRUBINA DIRETA (1) HEMÓLISE (veremos em hematologia) (2) DISTÚRBIO DA BILIRRUBINA (GILBERT X CRIGLER NAJJAR) (1) HEPATITES (veremos adiante) (2) COLESTASE (veremos em gastro) (3) DISTÚRBIO DA BILIRRUBINA (ROTOR X DUBIN JOHNSON) 1. Síndrome de Gilbert - Bilirrubina 8% (ADULTOS ± 20A) - ENZIMA (GT) “PREGUIÇOSA” (obs: reticulócitos NORMAIS!) - Precipitado por JEJUM, ESTRESSE, ÁLCOOL, EXERCÍCIO, ÁCIDO NICOTÍNICO - MELHORA COM FENOBARBITAL (↑atividade da GT) e DIETA HIPERCALÓRICA - GERA ↓RISCO DE DCV E CA (excesso de BI = efeito antioxidante) É um distúrbio hereditário, predominantemente no sexo masculino (3:1) e resultante de uma LEVE DEFICIÊNCIA DA GLICORUNIL TRANSFERASE. Comporta-se de forma benigna, sem complicações, embora seja crônica, caracterizando-se por uma HIPERBILIRRUBINEMIA INDIRETA LEVE e PERSISTENTE. Na maioria das vezes, a icterícia se inicia EM TORNO DOS 20 ANOS. Os níveis de bilirrubina raramente ultrapassam 5mg/dl. Depois da hemólise, é a principal causa de hiperbilirrubinemia não-conjugada leve. Para pensarmos em síndrome de Gilbert, primeiro temos que afastar a hemólise através da CONTAGEM RETICULOCITÁRIA! Tipicamente, a icterícia se AGRAVARÁ após: JEJUM PROLONGADO ou retirada de gorduras da dieta; EXERCÍCIO; ÁLCOOL; administração de ÁCIDO NICOTÍNICO. O diagnóstico é de EXCLUSÃO: não há clínica sistêmica, não há hemólise laboratorialmente reconhecida; provas de função hepática estão normais; biópsia (nem é necessária) normal. Sua principal importância é o fato de poder ser confundida com a outras doenças hereditárias do metabolismo da bilirrubina, como Crigler-Najar tipo II. Em casos selecionados, pode ser utilizado o TESTE DE RESTRIÇÃO CALÓRICA, no qual há um aumento significativo da BI após ingestão de apenas 400kcal em 24 horas. Não necessita de tratamento. Se questões estéticas, pode-se tentar o fenobarbital em baixas doses para reduzir a intensidade da icterícia. O fenobarbital aumenta a atividade da glicorunil-transferase. 2. Crigler-Najjar - ENZIMA GT DEFICIENTE! - Começa ATÉ 3 DIAS DE VIDA - Tipo 1: DEFICIÊNCIA TOTAL DE GT (Bb 18-45) KERNICTERUS transplante é a única chance de cura Fenobarbital não é eficaz. Plasmaférese é opção. As síndromes de Crigler-Najjar são distúrbios hereditários da GLICORUNIL TRANSFERASE. O tipo 1 é GRAVE e resulta da deficiência COMPLETA desta enzima. Os RN desenvolvem HIPERBILIRRUBINEMIA INDIRETA GRAVE que pode atingir 45mg/dl. A BD está caracteristicamente AUSENTE. Em geral, essas crianças MORREM NO PRIMEIRO ANO DE VIDA (decorrente do KERNICTERUS). A BI passa facilmente pela barreia hematoencefálica. A PLASMAFÉRESE é o melhor tratamento. A fototerapia pode reduzir a intensidade dos sintomas. O FENOBARBITAL NÃO É EFICAZ, já que não há nenhuma enzima para ser estimulada. Os INIBIDORES DA HEME-OXIGENASE podem ser tentados em crises. O TRANSPLANTE HEPÁTICO é a única alternativa de cura. Distúrbios do Metabolismo da Bilirrubina @ casalmedresumos Imagem: liverfoundation.org | American Liver Foundation Imagem: mdsaude.com - - Tipo 2: DEFICIÊNCIA PARCIAL DE GT (Bb 6-25) FENOBARBITAL é eficaz. Resulta de uma deficiência PARCIAL da GLICORUNIL TRANSFERASE. Suas consequências são menos graves que a tipo 1. Os níveis de BI são mais baixos (6-20mg/dl), a icterícia pode não aparecer até a adolescência e as complicações neurológicas são raras. A bile contém quantidades variáveis de BD. O FENOBARBITAL é eficaz! Este medicamento pode, inclusive, ser usado na diferenciação entre os tipos 1 e 2. 3. Rotor/Dubin Johnson - PROBLEMA NA EXCREÇÃO (↑BD) - ENZIMAS HEPÁTICAS/COLESTÁTICAS NORMAIS (TGO, TGP, FA e GGT). - São condições BENIGNAS! - Ambas NÃO POSSUEM TRATAMENTO ESPECÍFICO! Para diferenciá-las: DUBIN-JOHNSON: BIÓPSIA (SE REALIZADA): COLORAÇÃO MAIS ENEGRECIDA DOSAGEM DE COPROPORFIRINA URINÁRIA NORMAL - É um distúrbio hereditário conhecido como “icterícia crônica idiopática”, que resulta de um DEFEITO NA FASE DE EXCREÇÃO da bilirrubina – os hepatócitos não conseguem mais excretar a bilirrubina já conjugada para a bile. Os níveis de bilirrubina estão entre 2-5mg/dl na maioria dos casos (podem chegar a 25), com PREDOMÍNIO DA BD! - Os ANTICONCEPCIONAIS podem acentuar a icterícia, ou mesmo produzir o primeiro episódio desta! Os pacientes, em geral, são ASSINTOMÁTICOS ou tem sintomas gastrointestinais vagos. Os estigmas de colestase estão ausentes! OS NÍVEIS SÉRICOS DE FA, GGT, TGO E TGP ESTÃO NORMAIS! - A dosagem de COPROPORFIRINA urinária confirma o diagnóstico! Há PREDOMÍNIO DA COPROPORFIRINA 1 (a 3 está presente em pessoas normais). A presença de um PIGMENTO ESCURO na região CENTROLOBULAR é característica da síndrome (embora a biópsia seja desnecessária). O prognóstico é excelente e NÃO HÁ NECESSIDADE DE TRATAMENTO. ROTOR: BIÓPSIA (SE REALIZADA): NÃO TEM COLORAÇÃO ENEGRECIDA DOSAGEM DE COPROPORFIRINA URINÁRIA AUMENTADA É um distúrbio do ARMAZENAMENTO DA BILIRRUBINA CONJUGADA, que acaba retornando ao sangue antes de ser excretada na bile – em muitos aspectos é semelhante à síndrome de Dubin-Johnson, mas diferencia-se desta por haver AUMENTO de 3-5x NOS NÍVEIS URINÁRIOS DE COPROPORFIRINA e também não há aquela pigmentação característica dos hepatócitos (apesar da biópsia também serdesnecessária). Problema na conjugação: GILBERT OU CRIGLER NAJAR (↑BI) Problema na excreção: DUBIN JOHNSON OU ROTOR (↑BD) Imagens: labpedia.net - Conceitos Iniciais Vamos iniciar a discussão falando das hepatites VIRAIS! Já vimos que, diante do aumento de bilirrubina DIRETA, devemos pensar nas seguintes possibilidades: hepatites (que vamos ver agora), colestase (que veremos em gastro) e distúrbios específicos do metabolismo da bilirrubina (Rotor e Dubin-Jonhson), que vimos a pouco. Vamos começar entendendo a classificação e a evolução clínica geral de todas as hepatites virais, para depois aprofundar em cada uma delas. Classificação (1) AGUDA: dura ATÉ 6 MESES (mais comuns: A e B) (2) CRÔNICA: persiste por MAIS DE 6 MESES (mais comum: C) (3) FULMINANTE: ENCEFALOPATIA HEPÁTICA NAS PRIMEIRAS 8 SEMANAS . É o sistema imunológico que determina o caminho que será percorrido! Como assim? Se exacerbado: fulmina Se diminuído: cronifica Se normal: tende a evoluir para cura Aguda x Crônica x Fulminante Uma HEPATITE VIRAL AGUDA é aquela que dura até 6 meses; a CRÔNICA, por sua vez, é aquela que que persiste por mais de 6 meses. Temos o quadro de HEPATITE FULMINANTE quando temos encefalopatia hepática nas primeiras 8 semanas do início de um quadro de hepatite – a mortalidade é altíssima (30-50%). Por que um indivíduo evolui de hepatite aguda para crônica? Por que evolui para hepatite fulminante? ESSE MECANISMO NÃO TEM RELAÇÃO COM O VÍRUS! Tudo isso depende do SISTEMA IMUNOLÓGICO! Um RN, por exemplo, quando é acometido por hepatite B, a chance de cronificar é de 95%, justamente por causa da imaturidade do seu sistema imunológico. Em um adulto, a chance é de 5%! E por que fulmina? Porque o sistema imunológico está exacerbado! E quando está muito exacerbado, 100% dos indivíduos vão se curar (se sobreviverem)... O problema é que os hepatócitos vão junto... Há insuficiência hepática aguda grave e o indivíduo morre disso. O corpo se preocupa tanto em conter o vírus, que acaba destruindo o fígado! Evolução Clínica _________________________________________________________________________________________ Após o contato com o vírus, seja ele A, B, C, D ou E, surge o período que chamamos de PERÍODO DE INCUBAÇÃO. É somente depois desse período, que varia dependendo do vírus, que surge a clínica! Essa clínica surge porque começou a ter anticorpo agindo e ele está agredindo o fígado ao tentar eliminar o vírus! Didaticamente, essa clínica é dividida em fase inicial ou prodrômica; fase ictérica e fase de convalescença. Normalmente, esse paciente melhora em 6 meses! MAAS, o paciente também pode cronificar! E quais as hepatites que cronificam? B e C! E quais os vírus que podem fazer hepatite fulminante? TODOS! Então... Hepatites Virais @ casalmedresumos Representa a presença de encefalopatia hepática nas primeiras 8 semanas de doença! A resposta imunológica está exacerbada. Vai depender da RESPOSTA IMUNOLÓGICA! C O N T Á G I O Período de incubação PRODRÔMICA ICTÉRICA CONVALESCENÇA Início dos sintomas - ↑TGO/TGP - Febre, astenia, mal- estar, cefaleia, náuseas, vômitos. - Pico de TGO/TGP. - Melhora dos pródromos. - Icterícia, colúria e acolia - Melhora clínica e laboratorial. Imagem: iStock Imagem: iStock - VÍRUS QUE CRONIFICAM = B e C! VÍRUS QUE EVOLUEM PARA HEPATITE FULMINANTE = TODOS! Para fixar... (1) FASE PRODRÔMICA: temos achados clínicos inespecíficos. Há febre, astenia, mal-estar, cefaleia, vômitos... Também começa a haver elevação de TGO (AST)/TGP (ALT), pela agressão hepática que está ocorrendo. Aliás... Quem é mais específica de lesão hepática? É a TGP! Apesar da TGO estar presente no fígado, também está presente nos músculos (esquelético, cardíaco...), por exemplo. (2) FASE ICTÉRICA: esta fase nem sempre está presente! Aqui, temos um pico enzimático de TGO/TGP. Também pode ocorrer colúria e acolia fecal! E essa icterícia é por BD ou BI? Por BD! Lembre que a etapa limitante do processo é a excreção! Essa bilirrubina foi captada e conjugada normalmente, mas não foi excretada! Isso gera acúmulo de BD no sangue (se > 3, paciente começa a ficar “amarelo”), que vai para os rins e gera colúria! Além disso, temos pouca BD para se transformar em urobilinogênio e estercobilina nas fezes, gerando acolia! (3) FASE DE CONVALESCENÇA: o paciente melhora clínica e laboratorialmente! As enzimas hepáticas voltam a sua faixa normal. Aqui, acaba a hepatite! É assim na grande maioria dos casos... Laboratório (1) AMINOTRANSFERASES > 10X O NORMAL NAS HEPATITES AGUDAS! Isso indica hepatite aguda! Pode ser isquêmica, viral... Não importa! Se temos TGO/TGP >10x o normal, é hepatite! NA HEPATITE CRÔNICA, O AUMENTO É DISCRETO ... O PREDOMÍNIO É DE TGP NAS HEPATITES VIRAIS! (2) ↑BILIRRUBINAS: PREDOMÍNIO DE BD. (3) TAP (TEMPO DE PROTROMBINA): EM GERAL NORMAL! Se ALARGADO: HEPATITE FULMINANTE (provavelmente). (4) HEMOGRAMA: LEUCOPENIA/LINFOCITOSE (infecção viral) (5) AUTOANTICORPOS: FR/FAN/ANTI-LKM1 (hepatite C)/ANTI-LKM3 (hepatite D) isso confunde, mas as hepatites virais também podem cursar com a positivação de anticorpos! Diagnóstico - SOROLOGIA VIRAL! Vamos iniciar agora nosso roteiro de estudos aprofundando em cada uma das hepatites, na seguinte ordem: 1) Hepatite A 2) Hepatite E 3) Hepatite B aguda 4) Hepatite B crônica 5) Hepatite D 6) Hepatite C CONTÁGIO/TRANSMISSÃO: A*, E: predomina fecal-oral (* também pode ser por via sexual) B, C, D: parenteral PERÍODO DE INCUBAÇÃO: A = 4 semanas E = 5-6 semanas C = 7 semanas B-D = 8-12 semanas FASE PRODRÔMICA: - ↑TGO/TGP, febre, astenia, mal-estar, cefaleia, náuseas. FASE ICTÉRICA: - Nem sempre está presente, pico de TGO/TGP, melhora dos pródromos, icterícia, colúria e acolia (predomínio de BD), hepatomegalia dolorosa FASE DE CONVALESCENÇA: - Melhora clínica e laboratorial, lenta e progressiva - 1. Hepatite A - TRANSMISSÃO: FECAL-ORAL (acomete tipicamente CRIANÇAS 5-14 ANOS). As outras vias (sexual/parenteral) são raras! - NÃO CRONIFICA O sistema imune elimina o vírus nos primeiros 6 meses. - INCUBAÇÃO: vírus no sangue e fezes (↑VIREMIA = PERÍODO DE MAIOR INFECTIVIDADE E MAIOR RISCO DE TRANSMISSÃO) O ISOLAMENTO ESTÁ INDICADO POR ATÉ 7-15 DIAS APÓS O SURGIMENTO DA ICTERÍCIA. - SINTOMAS = ANTI-HAV IGM + aos poucos evolui para IgG (que representa CICATRIZ SOROLÓGICA!) Obs: se IgM e IgG positivos, continua sendo hepatite A aguda! IGG NÃO DÁ DIAGNÓSTICO ! Só diz se a pessoa já teve a doença ou se já foi vacinada. - FORMAS CLÍNICAS: ASSINTOMÁTICA (maioria/principalmente crianças); SINTOMÁTICAS (10% dos casos evoluem com as 3 fases clássicas = prodrômica, ictérica, convalescença) COLESTÁTICA (hepatite mais relacionada com essa fase/aumento FA/GGT/a icterícia costuma durar mais tempo) !!! RECIDIVANTE FULMINANTE (raro/0,3%/TAP alargado). - TRATAMENTO: SUPORTE! Vai embora sozinha... PROFILAXIA: - Vacina: SBP = 2 doses aos 12 e 18 meses. MS = 1 dose aos 15 meses. PRÉ-EXPOSIÇÃO (VIAJANTE, CALENDÁRIO): - 6 MESES: VACINA PÓS-EXPOSIÇÃO (ATÉ 2 SEMANAS): - 1 ANO: VACINA até 14 dias após exposição - > 40 ANOS OU IMUNODEPRIMIDO OU PORTADOR DE DOENÇA HEPÁTICA CRÔNICA: VACINA + IMUNOGLOBULINA até 14 dias da exposição 2. Hepatite E - RNA VÍRUS DE TRANSMISSÃO FECAL-ORAL. - É endêmicana ÍNDIA. É rara no Brasil! - PODE CRONIFICAR (raramente) - EXISTE VACINA (não disponível no Brasil) - DIAGNÓSTICO: ANTI-HEV IGM POSITIVO - GESTAÇÃO: 20% DE CHANCE DE EVOLUIR PARA HEPATITE FULMINANTE. Imagem: hepcentro.com - 5% 1% 20-50% 10% 3. Hepatite B Aguda O VÍRUS | MARCADORES SOROLÓGICOS: - HBSAG ANTI-HBS - HBEAG (secretado) ANTI-HBE - HBCAG ANTI-HBC - DNA-HBV (ÚNICO DNA VÍRUS) TRANSMISSÃO: - SEXUAL: mais importante - VERTICAL: cai mais nas provas. SE HBEAG + = RISCO DE TRANSMISSÃO DE 90%; SE HBEAG - = 15%). Ocorre principalmente no MOMENTO DO PARTO! Não há indicação absoluta de cesárea O aleitamento é permitido PROFILAXIA PÓS-EXPOSIÇÃO PARA O RN: vacina + imunoglobulina (sítios ≠) de preferência nas primeiras 12 horas de vida. MÃE COM HBEAG (+): tenofovir no 3º trimestre - Outras: PERCUTÂNEA, TRANSPLANTE DE ÓRGÃOS... HISTÓRIA NATURAL: PONTOS IMPORTANTES: (1) CRONIFICA EM APENAS 5% DOS CASOS, diferente do vírus C (80%). Isso é nos adultos! EM RN, A CHANCE É DE 95%. (2) É A HEPATITE COM MAIOR CHANCE DE FULMINAR DNA VÍRUS VÍRUS COMPLEXO 3 ANTÍGENOS DIFERENTES! É o ÚNICO VÍRUS QUE NÃO POSSUI 1 ANTÍGENO – SÃO 3 ANTÍGENOS DIFERENTES e é um DNA VÍRUS! Não é um RNA viral! A chance de fulminar é de 1%! (3) DOS QUE EVOLUEM PARA HEPATITE B CRÔNICA 20-50% EVOLUEM PARA CIRROSE 10% PARA CARCINOMA HEPATOCELULAR (4) PODE EVOLUIR DIRETAMENTE PARA O CARCINOMA HEPATOCELULAR sem necessariamente passar pelo estágio de cirrose! Aqui tem um agravante! O vírus B, um DNA vírus, mais complexo que o vírus C, pode EVOLUIR DIRETAMENTE PARA CARCINOMA HEPATOCELULAR, sem passar antes pela cirrose! Então, na hepatite B, não há dependência da cirrose para haver CHC! Então, quem tem mais chance de evoluir para carcinoma? B ou C? B! Hepatite B aguda Hepatite B crônica Cirrose Carcinoma hepatocelular Hepatite fulminante Evolução benigna (95% evoluem para cura) Fulminante em 1% dos casos... Se cronificar... - Chance no adulto: 1-5% - Chance na criança: 20-30% - Chance no RN: 90% Imagem: lecturio.com Imagem: saúde.ao - DIAGNÓSTICO: - MARCADORES SOROLÓGICOS! HBSAG - PRESENÇA DO VÍRUS (surge 1-10 semanas após infecção) HBCAG (não é dosável no sangue só se coleta o anticorpo anti-HBC) - ANTI-HBC INDICA CONTATO COM O VÍRUS IGM HEPATITE AGUDA (até 32 semanas) IGG PERMANECE POSITIVA INDEFINIDAMENTE HBEAG Marcador de REPLICAÇÃO VIRAL (alta infecciosidade) ANTI-HBE FIM DA FASE REPLICATIVA ANTI-HBS IMUNIDADE AO HBV APARECE ISOLADAMENTE APÓS A VACINA ENTENDENDO... ________________________________________________________________________________________________________ Vamos imaginar que o vírus da hepatite B entrou no organismo. Quando ele entra, qual a primeira coisa que conseguimos detectar no sangue? O antígeno de superfície do vírus (HBsAg)! Só que o HBsAg é antígeno! Não é anticorpo... A princípio ele não vai gerar clínica! Primeiro vai replicar, replicar, replicar e, depois que surgir o sistema imunológico, surgirão os sintomas! E qual o primeiro anticorpo a ser produzido pelo sistema imunológico? É o anti-HBc do tipo IgM! Surgem, então, os sintomas... A icterícia surge em 30% dos casos! Com o avançar das semanas, o anti-HBc IgM é trocado pelo IgG! O anticorpo anti-HBe também surge! É o vírus sendo contido... Se pedirmos um PCR para o DNA viral nesse momento, vamos ver que a quantidade do vírus caiu bastante! Agora, cura é outra coisa! Cura só com anti-HBs! É o último anticorpo que surge! Se não surgir, vai cronificar... Mas, tem um detalhe! O que pode acontecer logo depois do período de convalescença? Antes do surgimento do anti-HBs positivo? Quando vamos diminuindo a quantidade e a replicação do vírus, o HbSAg pode ficar negativo. E daí? E daí que podemos ter hepatite B aguda com HbSAg negativo! Vai caindo, vai caindo, vai caindo e o exame não consegue detectar! Mas o vírus está lá! Chamamos esse período de janela imunológica! Logo em seguida, surge o anti-HBs, que nos indica a cura (que ocorre em 95% dos casos)! O anti-HBc IgM negativa e ele fica só com o anti-HBs e anti- HBc positivos para o resto da vida (cicatriz sorológica)! RESUMINDO... AGUDA CRÔNICA CURA VACINA HBSAG + + - - ANTI-HBC-IGM + - - - ANTI-HBC-IGG +/- + + - ANTI-HBS - - + + C O N T Á G I O Período de incubação PRODRÔMICA ICTÉRICA CONVALESCENÇA Início dos sintomas HBsAg + HBeAg + HBsAg + Anti-HBe + Anti-HBc IgM + Anti-HBc IgG + HBsAg + HBeAg + Anti-HBc IgM + Janela Imunológica HBsAg - Anti-HBc IgM + Anti-HBc IgG + Anti-HBs - CURA Anti-HBc IgM - Anti-HBc IgG + Anti-HBc + - EXERCITANDO... PERFIL SOROLÓGICO 1 HBSAG Negativo HBEAG Negativo ANTI-HBC Negativo ANTI-HBE Negativo ANTI-HBS Negativo SUSCETÍVEL PERFIL SOROLÓGICO 4 HBSAG Negativo HBEAG Negativo ANTI-HBC IGM (-) e IGG (+) ANTI-HBE Positivo ANTI-HBS Positivo HEPATITE B CURADA PERFIL SOROLÓGICO 2 HBSAG Positivo HBEAG Positivo ANTI-HBC IGM (+) e IGG (-) ANTI-HBE Negativo ANTI-HBS Negativo HEPATITE B AGUDA Podemos identificar a replicação também através do PCR do DNA viral! Se > 20.000 cópias = FASE REPLICATIVA!” FASE INICIAL é a mesma coisa que FASE REPLICATIVA! FASE TARDIA é a mesma coisa que FASE NÃO REPLICATIVA! (1) PRIMEIRO PASSO: HBSAG HBSAG + tem hepatite B (só não sei se é aguda ou crônica) HBSAG - pode ser/pode não ser... (2) SEGUNDO PASSO: ANTI-HBC ANTI-HBC TOTAL - nunca teve hepatite B ANTI-HBC TOTAL + teve contato com o vírus - SÓ IGM + hepatite B aguda - SÓ IGG + hepatite B antiga (curada ou não) (3) TERCEIRO PASSO: ANTI-HBS ANTI-HBS + teve hepatite B e curou ANTI-HBS - teve e ainda tem (hepatite B crônica) - MUTANTES: PRÉ-CORE - FALHA NA SÍNTESE DE HBEAG - ↓Transaminases - HBsAg positivo - HBEAG NEGATIVO - Confirmação: DNAHBV ↑↑↑ - Mais risco: FULMINANTE, CIRROSE, CÂNCER Isso confunde o médico! O vírus está replicando muito, mas o HBeAg está negativo! Com isso, há maior risco de evolução para hepatite fulminante. E como detectar isso? Quando o paciente está replicando intensamente, com PCR “lá em cima” (> 20.000) e HBeAg negativo! Isso é um paradoxo! MANIFESTAÇÕES EXTRA-HEPÁTICAS: - PAN (!), GN MEMBRANOSA , GIANOTTI-CROSTI (lesões maculopapular, eritematosa e não pruriginosas) PROFILAXIA: PRÉ-EXPOSIÇÃO: - VACINA: 3 doses 0-1-6 meses (UNIVERSAL). - ESQUEMAS ESPECIAIS: ANTI-HBS NEGATIVO APÓS 3 DOSES: 2 meses da vacina: + 1 dose PÓS-EXPOSIÇÃO: VACINA (caso ainda não tenha sido vacinado) + IMUNOGLOBULINA ATÉ 7 DIAS (caso ainda não tenha sido vacinado) Quando? - INFECÇÃO PERINATAL (é a que + cai) RN: VACINA + IG ( 4 SEMANAS . Drogas: TENOFOVIR/ENTECAVIR Gianotti-Crosti OUTRO MUTANTE MAIS RARO... POR ESCAPE - HBSAG POSITIVO - ANTI-HBS POSITIVO - 4. Hepatite B Crônica DEFINIÇÃO: - HBSAG POSITIVO > 6 MESES - Cronificação: adultos (1-5%); crianças (20-30%); RN (90%). Evolui para CIRROSE EM 20-50% DOS CASOS! HISTÓRIA NATURAL: FASE 1: IMUNOTOLERÂNCIA Sistema imune ainda atordoado, não iniciou agressão. Alta replicação viral com baixa atividade imune Alta transmissibilidade HBEAG REAGENTE (ANTI-HBE NEGATIVO) HBV-DNA ELEVADO TRANSAMINASES NORMAIS OU POUCOELEVADAS FASE 2: IMUNOCLEARENCE/IMUNORREATIVA/IMUNOATIVA Sistema imune acorda e inicia a agressão. Replicação viral e atividade imune intensas Biópsia pode mostrar necroinflamação Se não tratada metade vira cirrose ou CHC HBEAG REAGENTE (pode estar negativo no final da fase) HBV-DNA EM DECLÍNIO TRANSAMINASES ELEVADAS, MAS PODEM APRESENTAR FLUTUAÇÕES FASE 3: PORTADOR INATIVO Sistema imune consegue conter parcialmente o vírus. Doença se acalma. Baixa replicação em virtude da atividade imune Pode ter agudização por exacerbação do sistema imune NÍVEIS MUITO BAIXOS DE HBV-DNA TRANSAMINASES NORMALIZANDO SOROCONVERSÃO DE ANTI-HBE (começa a positivar) FASE 4: REATIVAÇÃO Pode ocorrer por IMUNODEPRESSÃO OU MUTAÇÕES VIRAIS Exemplo: PRÉ-CORE HBEAG NEGATIVO + ANTI-HBE POSITIVO + HBV-DNA E TRANSAMINASES ELEVADAS é como se o vírus tivesse se replicando de maneira “escondida”, sem positivar o HBEAG. Imagem: iStock Imagem: researchgate.net | Maria Isabel Schinoni - TRATAMENTO: Objetivo: HBSAG NEGATIVO INDICAÇÕES: Vamos entender as indicações do tratamento da seguinte forma: ou o paciente já tem (1) lesão hepáticas; ou tem (2) manifestação extra-hepática; ou tem (3) fator de risco para evoluir para CHC ou casos graves. (1) LESÃO HEPÁTICA - ALT > 2x LSN e HBEAG (+) OU HBV-DNA > 2.000 UI/ml - HBEAG (+) e IDADE > 30 ANOS independente de transaminases/HBV-DNA - ATIVIDADE FIBROINFLAMATÓRIA (biópsia/elastrografia/fibroscan) - CIRROSE (evidências clínicas/laboratoriais) (2) MANIFESTAÇÃO EXTRA-HEPÁTICA - NEFROPATIA MEMBRANOSA/PAN (3) FATORES DE RISCO - COINFECÇÃO HCV/HIV/IMUNOSSUPRESSÃO - HISTÓRIA FAMILIAR DE CHC R: replicação viral (HBeAg/HBV-DNA > 2000) + idade > 30 anos ou lesão hepatocelular (TGP > 2x) E: exame complementar (biópsia > A2F2, elastografia) C: coinfecção (HCV, HIV) I: imunossupressão (droga, quimioterapia) F: família (história de hepatocarcinoma) E: extra-hepáticas (PAN, GN membranosa) COMO TRATAR? OPÇÕES... HBEAG POSITIVO INTERFERON (alfapeg-IFN, SC, 48 semanas) OU TENOFOVIR (TDF) VO, tempo indefinido SEM RESPOSTA AO INTERFERON OU HBEAG NEGATIV OU HIV TENOFOVIR (TDF) VO, tempo indefinido DOENÇA RENAL OU HEPÁTICA GRAVE OU IMUNOSSUPRESSÃO OU QUIMIOTERAPIA ENTECAVIR VO, tempo indefinido OU TENOFOVIR ALAFENAMIDA (TAF) (**) (**) Sobre o TAF: Pouco usado no Brasil (caro) Não tem restrição quanto doença renal ou óssea Alternativa para a contraindicação ao tenofovir ou entecavir (uso prévio de lamivudina é contraindicação ao entecavir por conta de resistência cruzada) Imagem: FIBROSCAN | hepatogastro.com.br - ALFAPEGUINTERFERON TRATA: virgem de tratamento | HBEAG POSITIVO Via subcutânea, 1x/semana por 48 semanas Alta toxicidade NÃO PODE: hepatopatia grave, gestante, citopenias TENOFOVIR TRATA: SEM RESPOSTA AO IFN | HBEAG NEGATIVO/POSITIVO | HIV Via oral, tempo indefinido, 300mg/dia NÃO PODE: doença renal ou óssea ENTECAVIR TRATA: HEPATOPATIA GRAVE | DOENÇA RENAL | IMUNOSSUPRESSÃO/QT Via oral, tempo indefinido NÃO PODE: gestante 5. Hepatite D - Endêmica no MEDITERRÂNEO/AMAZÔNIA - É um vírus DEFECTIVO (SÓ EXISTE COM VÍRUS B) - Relação com ANTI-LKM3 - A melhor forma de prevenção é a vacinação para o vírus B. - Transmissão: principalmente SEXUAL COINFECÇÃO - D E B AGUDAS “adquire as duas juntas” - NÃO AUMENTA O RISCO DE CRONICIDADE, mas AUMENTA O RISCO DE FULMINAR SUPERINFECÇÃO - B CRÔNICA “tem hepatite B crônica e depois adquire a C” - ↑RISCO DE FULMINAR (20% dos casos) e ↑RISCO DE CIRROSE Interpretando as sorologias possíveis... - 80% 6. Hepatite C DEFINIÇÃO: - HCV-RNA POSITIVO > 6 MESES HISTÓRIA NATURAL: CONCEITOS IMPORTANTES: - RNA VÍRUS, altamente MUTANTE, com 6 genótipos e 76 subtipos. O GENÓTIPO MAIS FREQUENTE (E + GRAVE) NO BRASIL É O 1! - CRONIFICAÇÃO: 80-90% DOS CASOS! 20-30% DOS CASOS EVOLUEM PARA CIRROSE E 5-10% PARA CHC (diferente da hepatite B, obrigatoriamente passa pelo estágio de cirrose) - É a forma que MENOS FULMINA! TRANSMISSÃO: - Drogas INJETÁVEIS, SEXUAL, PERINATAL, FAMILIAR - Em 40% DOS CASOS NÃO SABE A FORMA DE CONTÁGIO MANIFESTAÇÕES EXTRA-HEPÁTICAS: - CRIOGLOBULINEMIA MISTA (!) GN MESANGIOCAPILAR, associação com ANTI-LKM1, LÍQUEN PLANO, PORFIRIA CUTÂNEA TARDA DIAGNÓSTICO: 1º PASSO: ANTI-HCV NÃO DIZ SE A INFECÇÃO É AGUDA OU CRÔNICA É um método de TRIAGEM Se negativo: EXCLUI HEPATITE C NÃO EXISTE “ESSE NEGÓCIO” DE ANTI-HCV IGM OU IGG. É SÓ ANTI-HCV. Ou seja, A SOROLOGIA NÃO DIZ SE A HEPATITE É AGUDA OU CRÔNICA! Aliás, é um exame que não define nem se é hepatite! A TAXA DE FALSO-POSITIVOS É ALTA! Alcóolatras, doenças reumatológicas, por exemplo, podem cursar com um anti-HCV positivo. E mais... O paciente que teve hepatite C e se curou (20% dos casos), também vai estar com o anti-HCV positivo! Ou seja, O ANTI-HCV POSITIVO NÃO CONFIRMA QUE HÁ INFECÇÃO! SE POSITIVO, PODE INDICAR (1) HEPATITE C EM ATIVIDADE, seja ela aguda ou crônica; (2) CICATRIZ SOROLÓGICA (cura); (3) FALSO-POSITIVO (alcoólatras ou doença auto-imune). 2º PASSO: HCV-RNA/CARGA VIRAL VIA PCR QUANTITATIVO SE POSITIVO: diz que o VÍRUS ESTÁ CIRCULANDO! NÃO DIZ SE A HEPATITE É AGUDA OU CRÔNICA! O anti-HCV é de triagem! Se vier negativo, EXCLUI! Se vier positivo, pedimos PCR QUANTITATIVO! O PCR quantitativo me mostra que o vírus está circulando! Define, então, se é uma hepatite aguda ou crônica? NÃO! Tem que esperar... Se deu positivo, espera. Se continuar positivo, é hepatite C crônica! Não há chance de falso- positivo! O vírus está circulando! É um macete de prova: SEMPRE QUE ENCONTRARMOS O ANTI-HCV POSITIVO, TEM QUE PEDIR O PCR QUANTITATIVO! 20% 10% 30% Hepatite C aguda Hepatite C crônica Cirrose Carcinoma hepatocelular CURA ANTI-HCV NÃO CONFIRMA DIAGNÓSTICO! PEDIR HCV-RNA (CARGA VIRAL)! FULMINANTE - CONDUTA: TRATAMENTO PARA TODOS! Objetivo: RESPOSTA VIROLÓGICA SUSTENTADA (RVS) HCV-RNA negativo 12-24 semanas após o tratamento OPÇÕES TERAPÊUTICAS? ESQUEMA PANGENOTÍPICO: SOFOSBUVIR + VELPASTAVIR (12 semanas) Se cirrose ou CHILD B/C: associar ribavirina ou prolongar para 24 semanas ESQUEMA GENÓTIPO 1 (MAIS PREVALENTE): SOFOSBUVIR + LEDIPASVIR (12 semanas) ESQUEMA SE CLEARANCE criança > adulto 80-90% EXTRA-HEPÁTICA PAN GN membranosa Gianotti-Crosti Crioglobulinemia GN mesangiocapilar TRATAMENTO Alguns... INF, Tenofovir ou Entecavir Todos! Sofosbuvir Ledispavir/Velpastavir Acrescentar RIBAVIRINA se: pacientes com cirrose e em todos aqueles com menor chance de RVS: falhados a esquema com interferon, genótipo 3, sexo masculino, > 40 anos, etc. Seus principais efeitos colaterais são HEMÓLISE e INJÚRIA RENAL. Não pode esquecer! A: tipo que mais causa colestase E: maior gravidade em gestantes B: mais fulmina B: mais manifestações extra hepáticas, incluindo a PAN B: único vírus DNA (mais risco de fulminar) C: mais cronifica e leva a cirrose C: associada a crioglobulinemia tipo II A/E: transmissão fecal-oral A/B: tem soro e vacina para prevenção B/C: agudas que tem antivirais Hiperbilirrubinemia Indireta - Com anemia: hemólise - Sem anemia, só icterícia e mais nada: distúrbio do metabolismo da BB (jovem: Gilbert, RN: Crigler-Najjar) Hiperbilirrubinemia Direta - ↑ TGO, TGP: hepatite (história + sorologia. Avaliar causa viral, medicamentosa, alcóolica, autoimune, isquêmica, NASH) - ↑ FA, GGT: colestase (USG) - Enzimas ok: Dubin-Johnson, Rotor - AS LESÕES PODEMSER... DOSE-DEPENDENTES: ↑dose, ↑toxicidade IDIOSSINCRÁSICAS: não tem como prever a dose tóxica 1. Conceitos Iniciais Responde por até 30% DOS QUADROS DE HEPATITE! DEFINIÇÃO: - Lesão hepatocelular e/ou colestática induzida por DROGAS (“DILI”) PADRÕES DE LESÕES: - HEPATOCELULAR: PARACETAMOL, HALOTANO, ISONIAZIDA, FENITOINA, AINES - COLESTÁTICA: ACOS, ERITROMICINA, AMOXICILINA COM CLAVULANATO, RIFAMPCINA, BACTRIM - ESTEATOSE: AMIODARONA, TETRACICLINA, ZIDOVUDINA EPIDEMIOLOGIA: - PRINCIPAIS ETIOLOGIAS: PARACETAMOL, ATB, ANTICONVULSIVANTES - NÃO ESQUECER DOS “CHÁS” e SUPLEMENTOS (ex: esportivos) MANIFESTAÇÕES CLÍNICAS: - ASSINTOMÁTICO OU - MANIFESTAÇÕES INESPECÍFICAS DE HEPATITE AGUDA/CRÔNICA: febre, mal-estar, dor abdominal, prurido, icterícia, anorexia. As manifestações da hepatite medicamentosa são indistinguíveis de outras etiologias! DIAGNÓSTICO: - RELAÇÃO TEMPORAL COM A DROGA ( 10-15 GRAMAS Primeiras 24h: sintomas inespecíficos > 24 horas: LESÃO HEPATOCELULAR (TGO e TGO > 3.000, necrose centrolobular, pode evoluir para insuficiência hepática aguda) Tratamento específico: N-ACETILCISTEÍNA IV OU VO (preferencialmente nas primeiras 8h da ingestão) ESQUEMA PARA TUBERCULOSE Causam hepatotoxicidade: R, I, P Suspender se TGO ou TGP > 5X LSN (sem sintomas) OU > 3x LSN (com sintomas) Reintroduzir uma droga de cada vez após a normalização para descobrir a causadora Hepatite Medicamentosa @ casalmedresumos - PARACETAMOL: N-acetilcisteina nas primeiras 10-24h para casos graves. - ESQUEMA RIP: isoniazida é a principal. Pode ser por hepatotoxicidade direta ou reação idiossincrásica (reação anormal a droga por inibição de uma atividade enzimática, sem mecanismo imunológico envolvido). Suspender as 3 drogas e introduzir uma a uma para descobrir a causadora. - AMIODARONA: lesão macrovesicular. Causa lesão sem aumento de TGO/TGP. Aumento discreto é tolerável. Lesões mais graves necessitam de suspensão. - ACO: podem ainda induzir neoplasia de hepatócitos, formação de cálculos de colesterol e síndrome de Budd-Chiari. Em geral há resolução após 2-3 meses da suspensão. - ANTI-HAS: a metildopa é a mais clássica. IECA e BRA também podem causar hepatotoxicidade. - AMANITA (COGUMELO): penicilina + ácido tióctico - 1. Conceitos Iniciais DEFINIÇÃO: - Lesão hepática grave: INR > 1,5 E ENCEFALOPATIA em paciente SEM HEPATOPATIA PRÉVIA (ATÉ 8 SEMANAS) ETIOLOGIA: Vírus: A e B (risco 65MG/DL CONTROLE DA HIC/EDEMA CEREBRAL: cabeceira elevada 30º, evitar agitação, manitol IV, hiperventilação transitória (PaCO2 25-30mmHg) Encefalopatia hepática: LACTULOSE, METRONIDAZOL (benefício questionado) Repor fatores de coagulação: se sangramento ativo ou procedimento invasivo PFC ( PLASMA FRESCO CONGELADO OU FATOR VII) Insuficiência renal: HEMODIÁLISE Hepatite Fulminante (Insuficiência Hepática Aguda) @ casalmedresumos - QUANDO INDICAR TRANSPLANTE HEPÁTICO NA INSUFICIÊNCIA HEPÁTICA AGUDA? CRITÉRIOS DE KING’S COLLEGE (1) Por PARACETAMOL: PH 6,5 (TP > 100S) E CREATININA > 3,4MG/DL (2) OUTRAS ETIOLOGIAS: INR > 6,5 (TP > 100S) OU 3 DOS SEGUINTES: IDADE 40 ANOS ICTERÍCIA ANTES DA ENCEFALOPATIA > 7 DIAS ETIOLOGIA DESFAVORÁVEL: VÍRUS NÃO A OU B, DROGAS IDIOSSINCRÁSICAS, POR DOENÇA DE WILSON INR > 3,5 (TP > 50S) BILIRRUBINA > 18MG/DL Imagem: vaidam.com - Conceitos Iniciais Vamos relembrar alguns conceitos... O fígado tem várias funções. Para que ele exerça essas funções, é necessário que ele tenha a sua unidade funcional: o LÓBULO HEPÁTICO. Nos cantos do lóbulo, temos o espaço porta; e no centro, temos a veia centrolobular. Então, o sangue chega pelo espaço porta e vai passando entre os hepatócitos até chegar na veia centro-lobular. A veia-porta é formada pela união da veia esplênica com a mesentérica superior! A veia porta invade o hilo hepático, até chegar sangue nos seus ramos terminais. Também chega sangue da artéria hepática (30%), mas 70% são oriundos da veia porta. Esse fluxo do espaço porta para a veia centro-lobular faz com que os hepatócitos transformem BI em BD, amônia em ureia, sintetizem fatores de coagulação... Enfim, exerçam suas funções. O sangue que permite essas funções não passa exatamente entre os hepatócitos! Na verdade, passa pelo sinusoide! E entre o sinusoide e o hepatócito há um espaço que chamamos de ESPAÇO DE DISSE: nesse espaço mora uma célula que é fundamental para entendermos o conceito de cirrose! Cirrose representa o estágio CRÔNICO de doença hepática, caracterizado por FIBROSE + NÓDULOS DE REGENERAÇÃO PODE SER CAUSADA POR: VÍRUS B/C, ÁLCOOL, NASH, WILSON, AUTOIMUNE, HEMOCROMATOSE CIRROSE HEPÁTICA NÃO É SINÔNIMO DE FIBROSE HEPÁTICA! Entre o hepatócito e o espaço de Disse, temos uma célula muito importante: é a CÉLULA ESTRELADA. É uma célula que serve para ARMAZENAR VITAMINA A. Inicialmente, é uma célula QUIESCENTE. Entretanto, quando temos um processo inflamatório crônico (como na hepatite B e C, por exemplo), nós podemos ativar essa célula e fazer com que ela comece a PRODUZIR COLÁGENO. Com a produção excessiva desse colágeno, a troca entre hepatócitos e sinusoide começa a ficar dificultada. Mas não é só isso que a célula estrelada acarreta... A partir do momento que começa a haver fibrose nesse espaço, começa a haver intensa vasoconstrição, o que dificulta ainda mais a passagem de sangue, gerando aumento da resistência vascular hepática e hipertensão-porta. Então, a hipertensão- porta nos pacientes com cirrose não se deve à trombose da veia-porta, mas à vasoconstrição dos sinusoides. Logo, o paciente tem HIPERTENSÃO- PORTA, ao mesmo tempo em que tem INSUFICIÊNCIA HEPÁTICA! Cirrose = “FIBROSE + NÓDULOS DE REGENERAÇÃO”. Como assim? O processo de fibrose é progressivo! Começa em alguns lóbulos na periferia e vai indo em direção à veia centrolobular. Quando surgem traves de fibrose ao redor de todo um lóbulo hepático, uma grande quantidade de hepatócitos fica “ilhada”. E não chega sangue para esses hepatócitos ilhados! Eles morrem... Só que ofígado regenera! O problema é que esse processo fica ocorrendo o tempo todo. Então, os hepatócitos morrem/regeneram, morrem/regeneram, surgindo um ambiente péssimo para o órgão... Nesse momento surge a cirrose propriamente dita: aparecem os NÓDULOS REGENERATIVOS (conjunto de hepatócitos que estão fadados a morrer e nascer).Esses nódulos de regeneração servem para uma coisa (que é ruim): quando há esse movimento de morte celular e regeneração constante, há o risco da formação de uma displasia. E esse é o motivo pelo qual TODO PACIENTE COM CIRROSE TEM RISCO AUMENTADO DE CARCINOMA HEPATOCELULAR. Cirrose e Suas Causas @ casalmedresumos Imagem: dreamstime.com Imagem: FRIEDMAN Normal Lesão Hepática Imagem: medicinamitoseverdades.com.br - Manifestações INSUFICIÊNCIA HEPÁTICA + HIPERTENSÃO PORTA + RISCO DE CARCINOMA HEPATOCELULAR INSUFICIÊNCIA HEPÁTICA HIPERTENSÃO-PORTA RISCO DE CHC - COAGULOPATIA (↑INR) - ICTÉRICIA (↑BD) - ENCEFALOPATIA HEPÁTICA - HIPOALBUMINEMIA - FADIGA, SINTOMAS TGI INESPECÍFICOS - SÍNDROME HEPATORRENAL/HEPATOPULMONAR* - HIPERESTROGENISMO** (GINECOMASTIA, REDUÇÃO DE LIBIDO, RAREFAÇÃO DE PELOS, TELANGIECTASIAS, ERITEMA PALMAR) - SE ALCOLÓLICA: ↑PARÓTIDAS E CONTRATURA PALMAR DE DUPUYTREN MECANISMOS: RESISTÊNCIA AUMENTADA (OBSTRUÇÃO) + VASODILATAÇÃO ESPLÂNCNICA (HIPERFLUXO) CONSEQUÊNCIAS: - VARIZES DE ESÔFAGO - HEMORROIDAS - CIRCULAÇÃO COLATERAL (VARIZES ANORRETAIS, GÁSTRICAS, CABEÇA DE MEDUSA) - ESPLENOMEGALIA (+ PLAQUETOPENIA) - ASCITE É OBRIGATÓRIA A REALIZAÇÃO DE USG DE ABDOME A CADA 6 MESES! A DOSAGEM DE ALFAFETOPROTEÍNA É UMA ALTERNATIVA. Entenderemos melhor a hipertensão-porta no resumo de “cirrose e suas consequências”, mas, adiantando, todo evento mecânico ocorre devido à hipertensão- porta. A pressão normal nessa veia é de 5mmHg. SE PASSOU DE 10MMHG, EXISTE HIPERTENSÃO PORTA! (*) O QUE O FÍGADO TEM A VER COM PULMÃO E RIM? Como já visto, uma das funções do fígado é a depuração de toxinas. Se ele deixa de fazer isso por causa da cirrose, as toxinas e as bactérias passam no fígado e não são metabolizadas, chegando na circulação sistêmica – essas toxinas circulando causam imediatamente uma resposta do vaso sanguíneo, que é a liberação do mais potente vasodilatador endógeno: o ÓXIDO NÍTRICO! Com essa vasodilataçãoo, há queda da pressão na artéria renal, o que dificulta o clearance de creatinina; no pulmão, com a vasodilatação dos capilares pulmonares, há dificuldade na troca gasosa e o paciente evolui com dispneia e hipoxemia – então, começamos a ter uma patologia pulmonar e renal cujo problema e tratamento não estão em pulmão e rim – estão no fígado! O tratamento é o transplante hepático! (**) O homem produz estrogênio em pouca quantidade através da conversão periférica de testosterona em estrona. Nos pacientes com cirrose, essa transformação ocorre de maneira muito intensa. Então, se vermos um paciente com ginecomastia, atrofia testicular, aranhas vasculares, eritema palmar... São achados clínicos de cirrose! Laboratório - ↑TEMPO DE PROTROMBINA (INR ALARGADO). Em função da falha na produção dos fatores de coagulação. - PLAQUETOPENIA. Um marco da cirrose, visto que esses pacientes tem esplenomegalia com hiperesplenismo. - ↑BILIRRUBINAS. Não é específico de cirrose. Há predomínio de BD. - HIPOALBUMINEMIA. Por falha na produção das proteínas plasmáticas. E as aminotransferases? A RELAÇÃO TGO/TGP É > 1! - Isso é o grande marco da doença e cai bastante em prova. O fígado precisa armazenar B6 para produzir TGP, o que não acontece! DIFERENTE DAS HEPATITES VIRAIS, NA CIRROSE AS AMINOTRANSFERASES PODEM ATÉ ESTAR NORMAIS. Entretanto, mesmo na faixa normal, temos que entender um conceito: o fígado precisa armazenar vitamina B6 (piridoxina) para produzir TGP! E o fígado cirrótico não faz isso! É por isso que o TGP vai ser pouco produzido! Então, por mais que essas aminotransferases estejam em níveis normais, o TGP está diminuído em relação ao TGO mesmo que dentro do valor de referência. Isso faz com que a relação TGO/TGP seja sempre maior que 1. - Estadiamento/Escores Funcionais Existem 2 escores que somos obrigados a saber para a prova! - CHILD-PUGH: usado pelo clínico. É um escore de prognóstico/sobrevida. A partir da classificação em A, B ou C, vamos falar para o paciente ou acompanhante sobre a sua sobrevida. Se ele for da categoria C, somos obrigados a avisar que ele precisa de um transplante porque está em risco iminente de morte. - MELD: usado para transplante, mas também denota gravidade. Existe uma fórmula para calcular, com tabelas e aplicativos que fornecem o valor... Se maior que 20, precisa de transplante hepático (“vai passar na frente de todo mundo na fila”). CHILD-PUGH 1 2 3 BILIRRUBINA 3,5 2,8 – 3,5 2,3 ASCITE - Leve Moderada MELD Visto esse panorama geral da cirrose, agora vamos aprofundar em suas causas, seguindo o roteiro: Doença hepática alcoólica Doença hepática gordurosa não-alcoólica (NASH) Hepatopatias autoimunes Hepatopatias hereditárias (Wilson, hemocromatose) Lembrando: outras possíveis causas de cirrose, como as VIRAIS, já foram vistas anteriormente. Categoria Sobrevida em 1 ano Sobrevida em 2 anos A: 5-6 pontos 100% 85% B: 7-9 pontos 80% 60% C: > 10 pontos 45% 35% Bilirrubina Encefalopatia Ascite TAP (INR) Albumina B E A T A B I C Bilirrubina INR Creatinina Se > 20: necessita de TRANSPLANTE! - 90% 10-35% 8-20% 1. Doença Hepática Alcoólica CONCEITOS INICIAIS: - Relação com ELEVADO CONSUMO DE ÁLCOOL (> 20-40 gramas/dia). Maior risco em: MULHERES, INFECÇÃO HCV, OBESOS. Para chegar no limite tóxico (em valores aproximados): Destilados: 90ml/dia Vinho: 330ml/dia Cerveja: 1 litro/dia QUAIS OS LIMITES TÓXICOS? Homem: > 40g/dia por 10 anos Mulher: > 20g/dia por 10 anos - 90-100% dos pacientes evoluem com ESTEATOSE HEPÁTICA! - 10-35% dos pacientes evoluem com HEPATITE ALCOÓLICA! É um quadro agudo. Tem mortalidade alta se não for tratada. - 8-20% dos pacientes evoluem com CIRROSE! COMO RASTREAR O ABUSO DE ÁLCOOL? ESCORE CAGE (cut down; annoyed; guilty; eye opener) se 2 ou + respostas positivas: abuso de álcool. E SE O PACIENTE “MENTIR”? Usamos o laboratório! São marcadores de ingesta alcoólica: ↑AMINOTRANSFERASES. ↑ISOLADO DE GGT (12-73). MACROCITOSE (VCM > 100). O álcool age na medula óssea, fazendo com que ela produza células maiores. CARÊNCIA DE VITAMINAS (B1 E B6). TGO/TGP > 1,5 CUIDADO! Se o processo evoluir para HEPATITE ALCOÓLICA... - FEBRE E ICTERÍCIA/ASCITE - DOR ABDOMINAL E LEUCOCITOSE IMPORTANTE. - ELEVAÇÃO DE TRANSAMINASES ATÉ 400U/L - PREDOMÍNIO DE TGO > TGP (> 1,5) - LEUCOCITOSE COM DESVIO A ESQUERDA (em viral, lembre-se que o mais esperado é leucopenia com linfocitose) - ESTEATOSE + CORPÚSCULOS DE MALLORY! E COMO TRATAR? ABSTINÊNCIA ALCOÓLICA + SUPORTE NUTRICIONAL! E o corticoide? Se índice de função discriminante (IFD) > 32 E/OU encefalopatia hepática = CORTICOIDE (PREDNISOLONA 40MG/DIA) POR 4 SEMANAS. É uma lesão inflamatória aguda que possui a mesma fisiopatologia da esteatose. Mas, além da esteatose hepática, também podemos ver os corpúsculos de Mallory (lesão vista na biópsia, que é característica, mas não é patognomônica). O quadro clínico é de febre, dor abdominal, icterícia, aumento de aminotransferases e leucocitose com desvio à esquerda. Se o paciente tiver um quadro de encefalopatia ou hepatite aguda grave, ou índice de função discriminante (IFD) de Madrrey maior ou igual a 32, devemos fazer corticoide”. C: alguma vez o senhor sentiu que deveria diminuir a quantidade de bebida ou parar de beber? A: as pessoaso aborrecem porque criticam o seu modo de beber? G: o senhor se sente culpado pela maneira com que costuma beber? E: O senhor costuma beber para diminuir o nervosismo ou ressaca? Bebe para conseguir fazer as atividades? IFD = 4,6 x (TPpaciente – TPcontrole) + bilirrubina total. Fígado Normal Esteatose Hepatite Alcoólica Cirrose - 80% 10% 20% 2. Doença Hepática Gordurosa Não-Alcoólica (DHGNA) CONCEITOS INICIAIS: É a “MANIFESTAÇÃO HEPÁTICA” DA SÍNDROME METABÓLICA caracterizada por RESISTÊNCIA A INSULINA > ↑ TRIGLICERÍDEOS (“a esteatose é decorrente da obesidade!”) | ↑ TNF-ALFA E ESTRESSE OXIDATIVO . Pode evoluir com CIRROSE! OS PACIENTES COM MAIS RISCO DE EVOLUIR PARA CIRROSE SÃO: DM, OBESO e > 45 ANOS. ABORDAGEM: QUANDO SUSPEITAR? “Ficar de olho” sempre que AUMENTO DE ALT/AST, HEPATOMEGALIA E/OU ESTEATOSE EM EXAME DE IMAGEM! AUMENTA A SUSPEITA, SE: SÍNDROME METABÓLICA ASSOCIADA AUMENTO DE ALT/AST 2-5x AUMENTO DE FERRITINA: marcador inflamatório de gravidade SEMPRE EXCLUIR: álcool, infecção pelo vírus C, medicamentos, doença de Wilson... Também são causas de esteatose! COMO ESTRATIFICAR? Através do ESCORE CLÍNICO FIB-4 (parâmetros avaliados: IDADE, PLAQUETAS, ALT e AST) Risco BAIXO: tratamento da SÍNDROME METABÓLICA Risco MODERADO-ALTO: avaliar RIGIDEZ HEPÁTICA através de ELASTOGRAFIA POR ULTRASSOM (FIBROSCAN) - BIÓPSIA HEPÁTICA: está indicada se houver RIGIDEZ > 8,5kPa, sinais evidentes de CIRROSE ou se DÚVIDA DIAGNÓSTICA TRATAMENTO: (1) MANEJO GERAL DA SÍNDROME METABÓLICA Perda de peso: pelo menos > 5% e idealmente > 10% Dieta e atividade física (2) DROGAS ESPECÍFICAS PARA NASH OU FIBROSE AVANÇADA SE DIABETES ASSOCIADO: GLITAZONAS (ex: pioglitazona) e ANÁLOGO GLP-1 (ex: liraglutida) Detalhe: a METFORMINA é uma opção no contexto do diabetes e síndrome metabólica, mas não exerce efeito sobre a NASH! SE NÃO-DIABÉTICOS: a VITAMINA E é a única com evidências de benefício! EH ALCOÓLICA EH NÃO ALCOÓLICA (NASH) TRANSAMINASE AST > ALT (!) ALT > AST ↓FOLATO/B1/B6 SIM (!) NÃO BIÓPSIA MALLORY +++ MALLORY + ASSOCIAÇÃO > 40G ETANOL SD. METABÓLICA (!) FERRITINA NORMAL ALTA (!) CLÍNICA FEBRE, DOR ICTERÍCIA ASSINTOMÁTICO TRATAMENTO ABSTINÊNCIA/PREDNISOLONA DIETA/EXERCÍCIOGLITAZONA/GLP-1/VITAMINA E DHGNA Esteatose Isolada Cirrose Esteato-Hepatite Não- Alcoólica (NASH) FIXAÇÃO DO CONTEÚDO - 3. Hepatopatias Autoimunes Vamos dividir a discussão das hepatopatias autoimunes em 2 doenças principais: hepatite autoimune e colangite biliar primária! 3.1. Hepatite Autoimune - Agressão imune aos HEPATÓCITOS. A etiologia muitas vezes é DESCONHECIDA! VÍRUS, ÁLCOOL E DROGAS: NEGATIVO HIPERGAMAGLOBULINEMIA (↑IGG) DOENÇAS AUTOIMUNES ASSOCIADAS (vitiligo, DM1, tireoidite...) TIPO 1 - MULHER/JOVEM (15-40 anos) - Pode ser assintomática ou apresentar SINTOMAS INESPECÍFICOS: fadiga, anorexia, icterícia... - “ALGUMAS DICAS”: ARTRALGIA, VITILIGO, ATRASO MENSTRUAL/AMENORREIA, ACNE... Podem vir associados! - AUTOANTICORPOS: FAN (+ frequente | “lupoide”), ANTIMÚSCULO LISO (AML) [+ específico que o FAN], ANTI-ACTINA (+ específico de todos e associado a pior prognóstico) TIPO 2 - Mais comum em MENINAS, HOMENS. Rara. - AUTOANTICORPOS: ANTICORPO ANTI-LKM1 (+ característico) e ANTICITOSOL HEPÁTICO 1 OU ANTI-CL1 (metade dos casos). TRATAMENTO: - Se ASSINTOMÁTICO ou FORMA LEVE, o tratamento pode ser SUPORTE! - IMUNOSSUPRESSÃO COM CORTICOIDE +/- AZATIOPRINA. TRANSPLANTE, se não houver resposta. - COMPLICAÇÕES POSSÍVEIS SÃO HEPATITE FULMINANTE E CIRROSE 3.2. Colangite Biliar Primária - Doença autoimune onde há a agressão da zona 1 do fígado DUCTOS BILIARES INTRAHEPÁTICOS dos espaços-porta. - MULHER/MEIA IDADE (30-60 anos) + ASSOCIAÇÃO COM DOENÇAS AUTOIMUNES (SJOGREN, ESCLERODERMIA E HASHIMOTO = principais). FAN pode estar positivo. - COLESTASE e DISABSORÇÃO! Fadiga, prurido, icterícia, hiperpigmentação cutânea, xantelasmas, dor óssea, ↓vitaminas lipossolúveis (ADEK), esteatorreia... Aumento do risco de OSTEOPOROSE Aumento de FA, GGT Hipergamaglobulinemia (↑IgM) - ANTICORPO ANTIMITOCÔNDRIA (positivo em 95% dos casos). USG + CPRE NEGATIVOS! A doença está na via biliar intra-hepática! - TRATAMENTO: UDCA (ácido ursodesoxicólico) > TRANSPLANTE, se não houver resposta - 4. Hepatopatias Hereditárias Também vamos dividir a discussão das hepatopatias hereditárias em 2 doenças principais: doença de Wilson e hemocromatose! 4.1. Doença de Wilson CONCEITOS: - ACÚMULO DE COBRE! FISIOPATOLOGIA: - MUTAÇÃO NA ATP7B (autossômica recessiva) - ↓Excreção biliar e consequente ↑COBRE, que geralmente se acumula no fígado ou no sistema nervoso central. - ↓CERULOPLASMINA (proteína plasmática que transporta o cobre) MANIFESTAÇÕES: (1) FORMA HEPÁTICA: Pode evoluir de diferentes formas... - AGUDA - CRÔNICA COM EVOLUÇÃO PARA CIRROSE. O quadro mais clássico é a hepatopatia mais “arrastada”. - FULMINANTE (2) FORMA NEUROPSIQUIÁTRICA: - DISTÚRBIO DO MOVIMENTO (PARKINSONISMO) - ALTERAÇÃO DE PERSONALIDADE/PSICOSE - REDUÇÃO DA COGNIÇÃO/DÉFICIT DE APRENDIZADO - ANÉIS DE KAYSER-FLEISHER (98% dos pacientes com lesão do SNC) “Lâmpada em fenda” - Geralmente JOVEM (5-30 ANOS) Se observar criança na faixa de 10 anos com cirrose, fica atento, pode ser doença de Wilson! - Pode haver ainda ANEMIA HEMOLÍTICA COOMBS NEGATIVO (!!), SÍNDROME DE FANCONI/LESÃO TUBULAR PROXIMAL (!!), CATARATA DIAGNÓSTICO: - TRIAGEM: ↓CERULOPLASMINA - CONFIRMAÇÃO: ↑COBRE LIVRE, URINÁRIO OU HEPÁTICO (em biópsia) /ANÉIS DE KF, GENÉTICA (mutação ATP7B) TRATAMENTO: - Quelante (ZINCO/TRIENTINA/D-PENICILAMINA) - TRANSPLANTE (graves/refratárias) CURA! ANEIS DE KAYSER-FLEISHER PACIENTE CRIANÇA/JOVEM COM INDÍCIOS DE CIRROSE = ATENÇÃO PARA DOENÇA DE WILSON! Imagem: iStock - 4.2. Hemocromatose Hereditária CONCEITOS: - ACÚMULO DE FERRO! Relativamente comum (1:250) Mais comum em homens (caucasianos) de 40-50 anos Menos comum em mulheres, pois sangram mensalmente FISIOPATOLOGIA: - MUTAÇÕES C282Y E H36D (autossômica dominante) ↑Absorção intestinal e consequente ↑FERRO nos tecidos: fígado, pâncreas, coração... CLÍNICA: - 6 H’s HEPATOMEGALIA (+ risco ↑CHC) HIPERPIGMENTAÇÃO (“DM bronzeado”) HEART (IC, arritmias) HIPOGONADISMO (atrofia testicular/redução de libido) HIPERGLICEMIA (DM insulinodependente: 70%) HARTRITE (pseudogota/artropatia hemocromatótica) DIAGNÓSTICO: - TRIAGEM: ↑FERRITINA (> 150-200) E/OU SATURAÇÃO DA TRANSFERRINA (> 45-60%) - CONFIRMAÇÃO: teste genético (MUTAÇÃO C282Y E H63D) importante rastrear parentes de primeiro grau - DÚVIDA: RM, biópsia hepática TRATAMENTO: - FLEBOTOMIAS (500ml, seriada). Vai tirando ferro até a ferritina chegar em torno de 50 - Quelantes? (DESFEROXAMINA). Até pode, mas não é a base do tratamento. TRANSPLANTE NÃO CURA! FIXAÇÃO DO CONTEÚDO Hemocromatose Doença de Wilson Colangite Biliar 1ª Hepatite Autoimune Paciente típico Homem (10:1) 40-50 anos Criança/adulto (1:1) 5-30 anos Mulher (10:1) 40-60 anos Mulher (4:1) 15-40 anos Patogênese Autossômica dominante (↑absorção de ferro) Autossômica recessiva Acúmulo de cobre livre ↓Ceruloplasmina Autoimune (anticorpo anti-mitocondrial) Autoimune (anticorpo anti-músculo liso, LKM1, CL-1) Clínica Cirrose Diabetes Hiperpigmentação Insuficiência cardíaca Artropatia Cirrose precoce Anéis de Kayser-Fleisher (depósito de cobre no SNC = manifestações NEUROLÓGICAS) Icterícia Prurido Xantelasmas Hipercolesterolemia Fadiga Anorexia Icterícia Sorologia para hepatites virais negativa! Diagnóstico Mutação C282Y ou Biópsia Cobre urinário > 100mcg ou biópsia Clínica e anticorpos + Clínica e anticorpos + Tratamento Flebotomias Transplante Zinco ou Trientina Transplante URSOTransplante Corticoide + Azatioprina Transplante Imagem: ingoh.com.br - Conceitos Iniciais Lembrando alguns conceitos... O fígado é o maior órgão com capacidade regenerativa. Em poucas semanas/meses, é capaz de se regenerar por completo. O grande problema é que na cirrose existe uma agressão contínua associada a uma doença que “irrita” esse fígado cronicamente, levando à formação de verdadeiras traves de fibrose + processos cicatriciais irreversíveis. Então, podemos dizer que a cirrose consiste na presença dessas traves fibróticas associadas à nódulos regenerativos, que alteram completamente a citoarquitetura hepática, certo? Vamos relembrar suas consequências! COMPLICAÇÕES DA CIRROSE: Podemos dividir as “consequências” da cirrose em 2 grandes grupos: (1) INSUFICIÊNCIA HEPÁTICA: mediante a alteração de citoarquitetura hepática, os hepatócitos se tornam progressivamente disfuncionantes. Neste contexto, surgirão as manifestações de insuficiência hepatocelular. Discutimos as manifestações anteriormente. (2) HIPERTENSÃO-PORTA: corresponde ao GRADIENTE PRESSÓRICO ENTRE O SISTEMA PORTA E SISTEMA CAVA > 5MMHG. Para entendermos, precisamos lembrar o funcionamento dessa circulação. De todo o débito cardíaco, 1/4 vai para o sistema porta. E não se esqueça: VEIA MESENTÉRICA SUPERIOR + VEIA ESPLÊNICA = VEIA-PORTA. Além disso, é preciso que entender os colaterais do sistema-porta (comunicações portossistêmicas). Vamos ver os principais: (1) VEIA GÁSTRICA ESQUERDA (OU CORONÁRIA): drena a parte inferior do esôfago diretamente na veia-porta. Quando está hipertensa, uma alternativa de chegar à veia cava deve ser encontrada: as VEIAS ÁZIGOS. Daqui surgem as VARIZES! (2) VEIAS GÁSTRICAS CURTAS: drenam para a veia esplênica, que drena para a veia-porta. Daqui também surgem as VARIZES e ESPLENOMEGALIA. (3) MESENTÉRICA INFERIOR E VEIAS RETAIS: o plexo hemorroidário médio e inferior cai direto na veia ilíaca comum, que chega na veia cava inferior. O plexo hemorroidário superior vai para a veia mesentérica superior, que chega na veia- porta. É daqui que surgem as VARIZES ANORRETAIS/HEMORROIDAS. (4) PLEXO VENOSO DE RETSUS: é um plexo venoso do retroperitônio. É uma comunicação lateral do cólon com o peritônio parietal – essa comunicação, com microvasos, vai direto para a circulação venosa sistêmica (veia cava inferior). (5) VEIA UMBILICAL: é obliterada ao nascimento, mas pode ser ‘reativada’ na hipertensão-porta. Drena o sangue direto para a veia-porta. É daqui que surgem as CABEÇAS DE MEDUSA. (6) SINUSOIDES HEPÁTICOS: na hipertensão-porta por cirrose o fígado está todo distorcido. Logo, se aumenta demais a pressão dentro do sinudoide hepático e o sangue não consegue fluir, começa a se acumular no abdome, causando ASCITE. HIPERTENSÃO-PORTA = “ENTRA MUITO SANGUE, SAI POUCO SANGUE”. O sistema-porta, em condições normais, possui baixa pressão. Uma resistência aumentada a seu fluxo determina uma diferença de pressão (geralmente superior a 5mmHg) entre a circulação-porta e a sistêmica (representada pela veia cava inferior). Imediatamente, vasos colaterais se desenvolvem, numa tentativa de equalizar as pressões em ambos os sistemas e de escoar o sangue porta. ENTÃO, FIXANDO O APRENDIZADO COM CONCEITOS IMPORTANTES DE PROVA... A VEIA-PORTA é uma veia que se encontra entre duas redes de capilares. Formada pela UNIÃO da veia MESENTÉRICA SUPERIOR com a veia ESPLÊNICA. 3/4 do fluxo hepático é VENOSO (diferente do que ocorre na maioria dos órgãos! (1) HIPERTENSÃO-PORTA: GRADIENTE DE PRESSÃO > 5MMHG (medido através da diferença de pressão entre o sistema porta e o sistema cava). (2) VARIZES ESOFAGOGÁSTRICAS: GRADIENTE DE PRESSÃO > 10MMHG (3) RISCO DE RUPTURA E HEMORRAGIA DAS VARIZES: GRADIENTE DE PRESSÃO > 12MMHG Cirrose e Suas Consequências @ casalmedresumos Imagem: elsevier.es - Imagem: Netter - Manifestações Agora sim podemos entender melhor como funcionam as manifestações clínicas da cirrose na hipertensão-porta: INSUFICIÊNCIA HEPÁTICA HIPERTENSÃO-PORTA - HIPERESTROGENISMO: TELANGIECTASIAS, ERITEMA PALMAR, GINECOMASTIA. - COAGULOPATIA - HIPOALBUMINEMIA - SÍNDROME HEPATORRENAL - ENCEFALOPATIA HEPÁTICA - VARIZES ESÔFAGO-GÁSTRICAS - HEMORROIDAS - CIRCULAÇÃO COLATERAL ABDOMINAL - ESPLENOMEGALIA E ASCITE - ENCEFALOPATIA HEPÁTICA POR QUE HIPERESTROGENISMO? Um hepatócito disfuncionante não consegue retirar estrogênio da circulação! Com isso, temos o surgimento de telangiectasias (aranhas vasculares), eritema palmar, ginecomastia... POR QUE COAGULOPATIA? O fígado é o principal produtor de fatores de coagulação. Com frequência, esses pacientes podem ter coagulopatia. No cirrótico, é comum um INR um pouco mais alargado (1,7/1,9). POR QUE HIPOALBUMINEMIA? O fígado também é o responsável pela produção das nossas proteínas plasmáticas... POR QUE SÍNDROME HEPATORRENAL? A amônia que não foi depurada no fígado se acumula na circulação e causa vasoconstrição renal. POR QUE ASCITE? Na hipertensão-porta por cirrose o fígado está “todo distorcido”. Logo, se aumenta demais a pressão dentro do sinudoide hepático e o sangue não consegue fluir, começa a se acumular no abdome, causando ascite. POR QUE ENCEFALOPATIA? Por causa do acúmulo de amônia na circulação, que chega no SNC. É causado pela insuficiência hepática, por motivos óbvios, mas também pela hipertensão-porta, já que boa parte do sangue é desviado do fígado para ir diretamente para circulação sistêmica. Imagem: Netter - Classificação e Etiologia Existem várias causas médicas que estão associadas à hipertensão-porta e isso aparece em prova! Existe uma classificação que a divide em 3 grandes grupos: (1) pré-hepática; (2) intra- hepática (pré-sinusoidal, sinusoidal ou pós-sinudoisal) e (3) pós-hepática. Vamos entendê-las! PRÉ-HEPÁTICA (MUITAS VARIZES/POUCA ASCITE + ESPLENOMEGALIA) - TROMBOSE DE VEIA PORTA pode ser espontânea (mais comum em crianças) ou por trombofilias (hipercoagubilidade). A principal causa é a trombose da veia porta, que pode ser espontânea (mais comum em crianças, pois o lúmen da veia porta é mais fino), ou originada de doenças, como trombofilias. Outra trombose que ocorre também é a da veia esplênica, apesar de não ser todo o sistema porta que está obstruído – neste caso, chamamos de hipertensão-porta segmentar. Lembrando novamente: a veia-porta é formada pela veia esplênica e mesentérica superior. Nessas etiologias, a função hepática está normal e o paciente não tem ascite, pois não há comprometimento do sinusoide. - TROMBOSE DE VEIA ESPLÊNICA hipertensão porta segmentar (varizes de fundo gástrica ISOLADAS) = lembrar da pancreatite crônica! Agora, temos que ter dois vínculos cerebrais que devem ser medulares. Qual a grande marca clínica de quem desenvolve uma trombose de veia esplênica? São as varizes de fundo gástrico isoladas, pois as veias gástricas curtas não vão conseguir drenar. Existe a esplenomegalia também, mas a principal marca clínica são as varizes de fundo gástrico isoladas. O outro vínculo cerebral é que a principal causa de trombose de veia esplênica é pancreatite crônica - a inflamação pancreática crônica por contiguidade pode se estender para a veia esplênica e induzir a trombose dessa veia. INTRA-HEPÁTICA É importante lembrar a distribuição do lóbulo hepático. Em cada vértice do lóbulo hepático, temos o espaço porta (ramos da artéria hepática, veia porta e canalículo biliar). Então, se tivermos uma alteração nessa região do espaço porta, temos uma desordem intra-hepática pré-sinusoidal (esquistossomose, por exemplo - o ovo do esquistossoma não consegue passar para o sinusoide e acaba parando no espaço porta, causando uma fibrose ao seu redor). Se a alteração acontecer no sinusoide, temos uma desordem intra-hepática
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