FARMACOLOGIA VETERINÁRIA

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FARMACOLOGIA VETERINÁRIA
LITERATURA
RANG. DALE. FLOWER. Farmacologia. 
Spinosa. Gorniag. Farmacologia Aplicada À Medicina Veterinária.
Barros. Farmacologia Veterinária.
GOODMAN. GILMAN. The Pharmacological Basis of Therapeutics.
INTRODUÇÃO À FARMACOLOGIA
A farmacologia possui origem etimológica do grego, Phármakon que significa droga e Lógos estudo.
Definição
A farmacologia é a ciência que estuda a ação de substâncias químicas em um organismo vivo.
Histórico da Farmacologia
Há relatos de 1500 a.C. nos papiros de Ébers no Egito. Utilizando-se terapêutica de várias substancias químicas.
Dioscórides no século I e II a.C., foi nomeado o pai da Farmácia, onde descreveu uma obra com 600 plantas medicinais. Hoje existe a fitoterapia.
Galeno, o pai da Fisiologia Experimenta escreveu cerca de 400 tratados sobre Medicina, indicando o uso de extratos de plantas e outros produtos naturais. Pode se considerar como a homeopatia.
Avicena foi filósofo e médico árabe que introduziu o uso da cânfora e da noz-vômica.
Paracelso introduziu novos medicamentos e defendendo o uso de poucos ingredientes em suas formulações.
Hahnemann, foi um médico Alemão foi o criador da homeopatia terapia que considera que os semelhantes curam-se com semelhantes.
Magendie introduziu o conceito de investigação sistemática da ação das drogas.
Farmacologia
A farmacologia inclui o conhecimento da história, origem, propriedades físico-quimicas, composição, absorção, distribuição, mecanismo de ação.
A farmacologia é dividida em farmacodinâmica (grego dýnamis = força) estudo o mecanismo dos medicamentos; a farmacocinética (grego kinetós = móvel) é responsável pelo estudo do caminho percorrido pelo fármaco no organismo animal. A farmacotécnica esta relacionada ao preparo, purificação e conservação dos medicamentos com a finalidade de promover um melhor aproveitamento no organismo. A farmacognosia (grego gnôsis), que busca o conhecimento da obtenção identificação e isolamento dos princípios ativos passiveis de uso terapêutico. A farmacologia clinica esta relacionada com a analise clinica do medicamento. A farmacoterapêutica diz respeito ao uso do medicamento de enfermidades.
Conceitos Básicos
Dose é quantidade do medicamento necessária para promover a resposta terapêutica. Qualquer uso acima do recomendado poderá causar efeitos indesejáveis.
Dosagem inclui a dose, frequência de administração e duração do tratamento.
Posologia (grego pósos = quanto, mais) é o estudo das dosagens do medicamento com fins terapêuticos.
Efeito do Medicamento
A farmacologia depende da variação biológica, onde cada indivíduo é individual demonstrando diferentes efeitos. 
A idade, fatores genéticos, estados fisiológicos, patologias e interações medicamentosas também influenciam o comportamento dos princípios ativos.
As reações idiossincrásicas (idiosicrasia) são reações inesperadas, que muitas vezes possuem forte intensidade que podem levar o organismo ao óbito. Não há uma explicação plausível para o fenômeno. É caracterizada por manifestações de reações alérgicas (anafilactóides), depressão respiratória, parada cardíaca, broncoespasmo, estado de choque, dentre outras manifestações, que ocorrem em indivíduos sem histórico clinico deste fenômeno. Em humanos é em uma proporção de 1 para 500.000.
Na farmacologia humana, deve se considerar os componentes psíquicos e culturais do paciente (influencia dos medicamentos e placebo).
Droga (fármaco, princípio ativo)
É qualquer substancia química de origem natural ou sintética. Poderão ser de natureza molecular simples ou complexa, com estrutura química definida ou não e que pode ou não ter efeitos terapêuticos. As drogas se apresentam na natureza como um sal puro em forma sólida, variando suas cores, com um Peso Molecular (MW) determinado. Quanto mais concentrada a solução, maior a sua durabilidade.[1: São as que os farmacêuticos conhecem sua estrutura.]
É capaz de produzir efeito farmacológico, ou seja, alterações das células e modificar a função dos organismos vivos.
Observação 1: Os fármacos não criam eventos celulares novos, o que eles fazem é modular as células positivamente (up regulation) ou negativamente (down regulation) que correspondem os parâmetros fisiológicos de feed-back positivo ou negativo, respectivamente. Up regulation → extimulatorio; Down regulation → inibitório.
Medicamento
É um produto manufaturado pela indústria farmacêutica. É um Principio Ativo, com um veículo e o excipiente. O veículo é a forma em que o principio ativo é a forma de entrada no organismo. 
A estrutura química é bem definida. O medicamento possui um registro e nome fantasia, que leva a patente. Podem ser genéricos ou similares. As finalidades podem ser profiláticas, curativas, paliativas, diagnóstico ou evitar gravidez.
Remédio
É um conceito da medicina e terapêutica popular. São poções.
São pletoras de substâncias animais, vegetais ou minerais. Não possuem comprovação cientifica. Pertencem a rituais religiosos.
Um exemplo é o consumo de crista de galo para não urinar na cama. A creolina para curar a úlcera. Cerveja preta para cólica. Creme dental para queimadura.
Substância endógena
São substâncias que o próprio corpo produz.
Os hormônios são substâncias excretadas por glândulas e caem na corrente sanguínea e é levado até o órgão ou tecido alvo.
Os neurotransmissores transmitem os impulsos nervosos para um nervo, neurônio, tecido muscular. São secretados pelos nervos e chegam às sinapses. Antigamente eram erroneamente denominados como neurohormônios. Essa definição não é valida, pois atua em todo o organismo e não somente em um órgão ou tecido alvo como os hormônios.
Moduladores químicos são produzidos nas células e participam de diversas respostas no organismo. Co-transmissores e neuromoduladores. São responsáveis por melhorar a neurotransmissão.
CLASSIFICAÇÃO DOS FÁRMACOS
Agonistas
São drogas endógenas ou exógenas, capazes de ativar um determinado de receptor. Isso decorre da sua atividade intrínseca, que é um índice de atividade farmacológica molecular.
Exemplo: adrenalina, acetil-colina.
Antagonistas
São fármacos que impedem o acesso do agonista ao receptor ou que inibem suas ações intracelulares, ou ainda, neutralizam a molécula antes de se ligar ao receptor.
Exemplo: propranolol (antagonista da adrenalina no receptor), atropina (antagonista da acetil-colina).
Agonistas Parciais
Possuem uma atividade intrínseca que não alcança à máxima, assim a resposta farmacológica também é parcial. São também conhecidos como agonistas-antagonistas.
Exemplo: nalorfina (agonista parcial opióide (receptor da morfina), servindo para o tratamento da adicção da morfina).
O agonista total ativa totalmente os receptores. O agonista parcial ativa parcialmente os receptores. Já o antagonista não ativa os receptores, somente os ocupando. Quanto à atividade, o antagonista é mais eficaz do que o agonista parcial. 
O fármaco que estiver mais concentrado irá eliminar quem tiver menor concentração, sendo dependente da dose.
AÇÃO E EFEITO FARMACOLÓGICO
Ação
São alterações bioquímicas e fisiológicas que a droga provoca. As ações são a ativação de receptores, ativação canais iônicos, ativação ou inibição enzimática, síntese proteica, ativação de transportadores.
Efeito
É a consequência macroscópica da ação. Será exteriorizado pelo animal, sendo também somatizando. Como um exemplo, é a aplicação de um fármaco que aumente o ptialismo [sialogoga (pilocarpina)], irá aumentar a produção de saliva no animal. No caso de bovinos, aumenta o transporte de bicarbonato para fora da glândula, carreando a água juntamente. Sendo o transporte de bicarbonato não visualizado, enquanto que a água é visualizada.
Interação de efeito entre drogas
Sinergismo
O resultado final do efeito é superior ao somatório dos efeitos individuais. É representado por um resultado exponencial.
Aditivo ou somação
O resultado final é soma dos efeitos de cada medicamento.
Antagonismo
O resultado final é a inibição deum dos fármacos.
Aula prática: Tipos de antagonismo será tratado na aula prática.
ÍNDICES DE AÇÃO E EFEITO FARMACOLÓGICOS
Potência
É dependente da quantidade de droga administrada. Quanto mais droga, menos potente, enquanto que quanto menos droga, mais potente. É uma relação inversamente proporcional.
Eficácia
É a capacidade de produzir uma resposta máxima. É o índice que diz respeito à capacidade de atingir o efeito terapêutico. 
Observação 2: uma droga que é potente, não significa que seja eficaz. O inverso também é valido.
Curva Dose-Resposta
O principal objetivo é descrever a relação entre a quantidade do medicamento administrado e a intensidade dos efeitos observados.
No eixo das ordenadas (x) é assinalado a dose ou a concentração dos fármacos, dose é para experimentos in vivo (mg), e a concentração (mg/ml) para experimentos in vitro (tecidos isolados, tecidos in vitro). Já no eixo das abcissas (y), é indicado o tipo de resposta ou efeito obtido (analgesia, sedação do SNC, contração de músculo liso). A curva possui aspecto sigmoidal.
Quanto mais à esquerda, mais potente é a droga, e quanto mais para a direita, menos potente a droga é. A curva dose-resposta é um conjunto de experimentos.
A curva dose-resposta serve para atingir o DI-50 ou CI-50. O DI-50 ou CI-50 é a potência de um fármaco, calculada pela média dos experimentos e que significa que todos os animais obtiveram 50% dos efeitos máximos da droga.
animais em estudo obtiveram uma resposta farmacológica estimulatória ou inibitória.
Em uma curva dose-resposta é possível avaliar, eficácia (efeito máximo possível – Emax), quantidade necessária para produzir 50% do efeito máximo (DE-50), calcular o índice terapêutico, a potência, avaliar o sinergismo e o antagonismo.
Aplicação
É utilizado para avaliar a droga mais indicada.
JANELA TERAPÊUTICA
É o intervalo entre a dose eficaz mínima e a dose máxima permitida. Ou seja, a dose em que inicia a efeito terapêutico até onde iniciam os efeitos adversos para o organismo.
Corresponde a uma faixa plasmática aceitável na qual os resultados terapêuticos são positivos.
Intervalo de doses que vai desde o inicio dos efeitos benéficos até o inicio dos efeitos tóxicos. 
Dentro da janela terapêutica uma parcela da população estudada apresentará efeitos colaterais, que são a forma atenuada dos efeitos adversos. Os efeitos colaterais são mais brandos, compatíveis com a vida, ocorrendo dentro da janela terapêutica. Os efeitos adversos são incompatíveis com a vida.
Quanto mais estreita a janela terapêutica, mais perigoso é o medicamento, devendo ser seguida a risca a sua posologia. Os barbitúricos (10mg/kg à 30mg/kg) para o tratamento da epilepsia, digitálicos cardíacos para as ICs possuem janelas terapêuticas estreitas. Quanto maior a janela terapêutica, mais seguro é o farmacêutico, como as aspirinas.
Reações iatrogênicas.
São reações observadas nos pacientes, decorrentes do mal uso dos medicamentos por profissionais veterinários. Como o exemplo, a aplicação de veículo oleoso por via intravenosa.
FARMACOCINÉTICA
A farmacocinética é o ramo da farmacologia que trata da introdução de um fármaco no organismo através de uma via de administração, investiga os mecanismos absortivos através das células, trata da distribuição das moléculas do fármaco nos compartimentos líquidos orgânicos, estuda os processos de metabolização e depuração sanguínea dos compostos químicos administrados. É uma verdadeira viagem do fármaco em diferentes estações farmacocinéticas no organismo. “Significa o que o corpo faz com a droga no organismo”.
O efeito de primeira passagem ocorre no fígado, passando a depuração e metabolização. Após passar pelo fígado, a droga ou os metabólitos atingem a circulação sistêmica. Após atingir a corrente sanguínea, provocará os efeitos fisiofarmacológicos.
Principais vias de administração de medicamentos
Não existe uma via de administração ideal que seja uma via que permitisse um efeito rápido, com alta concentração no sítio alvo, de efeito local que permitisse uma alta eficácia e produzisse os menores efeitos colaterais possíveis. Existem vários tipos, todas com limitações. As mais utilizadas na medicina veterinária, são as abaixo citadas na tabela.
	VIA
	PADRÃO DE ABSORÇÃO
	VALOR ESPECIAL
	LIMITAÇÕES E PRECAUÇÕES
	Via oral
	Variável; depende de muitos fatores.
	Mais conveniente e econômica geralmente mais segura.
	
	
	
	
	
Via oral
Junto com a via retal, pertence à categoria das vias ditas digestivas, onde existem grandes perdas de moléculas de fármacos, seja através dos sucos gástricos, microbiota (principalmente a gran negativa) e a motilidade gastrointestinal. Cerca de 10% de um fármaco é que escapa aos mecanismos metabolizadores de fármaco pela via oral. Adicionalmente tem-se que ter em conta que pela via oral tudo é captado pelo sistema porta, e obrigatoriamente haverá uma passagem pelo fígado (Primeira Passagem) o que causa uma perda ainda maior.
Via retal
É de grande importância em substituição à via oral, as drogas serão captadas pelo plexo pudendo e hemorroidales. Em equinos e humanos somente 50% do sangue passa pela Primeira Passagem, os outros 50% desemboca na veia ázigos. Porem terá a limitação de que a ampola retal repleta terá grandes perdas.
Parenterais
Parenteral é um nome que esta relacionada com a utilização de um fômite. Obrigatoriamente tem que haver a produção de um punção, e a produção formar uma solução de continuidade na pele. De qualquer maneira, todas passarão obrigatoriamente pela Primeira Passagem. A quantidade que chega ao sangue é maior.
Via intravenosa
Não há absorção na intravenosa, pois é depositado diretamente na corrente sanguínea. Não há perdas por parte da absorção. Os efeitos serão potencialmente imediatos. É uma boa forma para uso em emergências, como na ressuscitação cardiovasculatória. Geralmente necessária para fármacos com altos pesos moleculares, por possuírem dificuldade de absorção. É adequada para grandes quantidades de medicamentos administrados. As limitações dessa via é o aumento das concentrações na corrente sanguínea, podendo levar a intoxicação do organismo, poderá provocar êmbolos ou introduzir microrganismos. Não é apropriada para soluções oleosas.
Via subcutânea
A absorção é imediata com soluções aquosas, ou lenta quando a solução é oleosa, que são as apresentações de liberação lenta (solução de depósito). Essa via é adequada para suspenções insolúveis. Existem ainda os pellets, que são utilizados para deposição de hormônios para realizar a sincronização de cio nas vacas. Não é apropriado para grandes volumes, é uma possibilidade de dor ou necrose por substâncias irritantes.
Via intramuscular
O padrão de absorção é imediato com soluções aquosas. É interessante administrar em massas musculares maiores que se movimentam mais. Músculos que não se movimentam, terão uma absorção muito lenta. É ideal para volumes moderados, em grandes animais no máximo 25 mL, para veículos oleosos ou irritantes. A sua limitação é que deve ser evitada durante terapias anticoagulantes, pode interferir no resultado de certos exames de diagnóstico.
Via intradermal
Visa obter-se uma pápula em regiões mais superficiais da pele. Muito usado para testes diagnóstico.
Via intraarticular
Via intracardiaca
Via intraarterial
Via raquidiana
Parenterais transmucosa
A aplicação do fármaco é diretamente sobre uma mucosa, para que haja absorção ou não para o sangue utilizando-se diferentes formas.
Via sublingual
 Via traquiobronquica
Via genitourinária
Via ocular
Vias tópicas
Quando o medicamente é aplicado através da pele, ou localmente sobre uma mucosa. Neste caso tem-se as apresentações sobre a forma de pomadas, géis, loções, spray, adesivos transdérmicos. Para as apresentações spot-on ou pour-on utiliza se medicamentos altamente lipossolúveis na gordura subcutânea que tem a capacidade de se espalhar por toda a capa de gordura corporal. É muito utilizado em anti-parasitários para ectoparasitas.
Via intramamáriaUtilizada usualmente para o tratamento de mastites, sendo depositada diretamente na cisterna galactófara. É necessário para haver uma boa penetração do fármaco, massagens no sentido da glândula de no mínimo de 10 minutos, em associação com detergentes, ou aplicação de ar em algumas situações.
Via de administração e pico plasmático
A via intravenosa ocorre imediatamente o pico plasmático, decaindo de forma aguda. Já na via intramuscular, a ocorre em pouco tempo o pico plasmático, decaindo mais lentamente. A via subcutânea o pico ocorre em aproximadamente no dobro do tempo da via intramuscular mas mantendo um decréscimo lento.
ABSORÇÃO
Refere-se ao movimento da droga de seu local de administração à circulação através de barreiras celulares (MC). 
1 camada → membrana celular de 1 célula (endotélio vascular).
2 camadas → 2 camadas celulares (Epitélio Gastro-Intestinal; Epitélio Renal).
7 camadas → pele.
A absorção poderá ser por:
Difusão simples através da bicamada lipídica: a droga deve ser altamente lipossolúvel, estando na forma apolar com a molécula inteira (não-ionizada). A molécula pode ser dividida em várias frações, como ativa, lipossolúvel, estrutural, dentre outras. A fração ativa é denominada como Ponto Quiral da molécula. Quanto mais inteira a molécula, mais facilmente irá passar pela barreira celular. Estes pré-requisitos associados a uma força motriz que é o resultado da soma do gradiente de concentração mais o gradiente de difusibilidade (grau de agitação molecular) da molécula. Quanto maior o gradiente de concentração, maior é a probabilidade do choque entre as moléculas, gerando energia cinética que impulsiona as moléculas através da bicamada lipídica.
Difusão através dos poros da membrana: canais de aquaporina, são espaços intercelulares, principalmente em mucosas, facilitam o transporte de CO2. Geralmente existe uma cinética da água juntamente.
Difusão facilitada: é um tipo de transporte especializado por transportador geralmente unidirecional, respeitando diferentes gradientes a cada lado da membrana. É sem gasto de energia. Serve para transporte de aminoácidos, açucares, neurotransmissores e íons metálicos. Para drogas exógenas, não é muito útil. É um transporte não saturável, quanto mais ativo, mais eficiente ele se torna.
Transporte-ativo – este pode se dar por dois processos:
Carreadores: um clássico é do sódio e potássio, que pode transportar digitálicos cardíacos. Ocorre um alto gasto de energia (ATP), sendo controlado por hormônios, como anabolizantes (testosterona), sendo saturável.
Endocitose / Exocitose (pinocitose): epitélio pulmonar ocorre o fenômeno de endocitose. Ocorre o englobamento da molécula, formando um corpúsculo de inclusão entre a membrana celular e a molécula da droga. O corpúsculo de inclusão migra pela célula através da ação de neurotransmissores, como o VEGF e o EGF. O VEGF é um neurotransmissor que é o Fator de Crescimento do Endotélio e Epiderme, como também o EGF é o Fator de Crescimento Epidermal. Através da ação do VEGF e EGF ocorre a extrusão da molécula da droga da célula.
FATORES QUE INTERFEREM NA ABSORÇÃO
Concentração ou dose: quanto maior a dose, maior e mais rápida a absorção.
Solubilidade: quanto mais apolar e lipossolúvel, mais rápida a absorção. Um exemplo são os barbitúricos injetáveis e anestésicos inalatórios são altamente lipossolúveis e chega a interferir na distribuição na corrente sanguínea, ou seja, em um indivíduo obeso esses fármacos serão sequestrados da corrente sanguínea rapidamente pelo tecido adiposo, até haver a distribuição homogênea. Enquanto que no individuo magro, os efeitos centrais serão muito mais rápidos.
Difusibilidade:
Área absortiva: quanto maior a área em metros cúbicos (m³) maior é a absorção no local. Como um exemplo, a maior área absortiva nos organismos, é o tecido intestinal, o segundo maior são os pulmões.
Circulação no local: quanto mais vascularizado e vasodilatado um tecido, mais rápida e intensa é a absorção. A vasodilatação pode ser controlada por processos físicos ou químicos. Como exemplo, pode citar-se as massagens da pele para aumentar a absorção de pomadas; ou os anestésicos locais, que geralmente são associados a vasoconstritores para serem liberados lentamente para a circulação, por serem tóxicos.
Relação pH/pKa: 
pKa: corresponde ao pH da droga. Comercialmente asa drogas podem estar sob duas formas, sendo bases fracas ou ácidos fracos, que se dissociam diante de um pH contrário, ou seja, as drogas ácidas se ionizam em pH alcalino e as drogas básicas se ionizarão em pH ácido. A faixa de pKa varia em uma escala de 0 a 12, tanto para ácido fraco como para base fraca. Quanto menor o pKa de um ácido, mais ele se ioniza num pH alcalino, quanto maior pKa de um ácido, mais resistente ele é em meio alcalino. Já quanto maior o pKa de uma base fraca, mais sensível a ionização em pH ácido, e quanto menor o pKa de uma base fraca, mais resistente ela é em pH ácido. Assim drogas ácidas são melhor absorvidas em pH ácido, e drogas básicas melhor absorvidas em pH alcalino. O inverso causara a ionização das drogas e diminuindo a absorção.
Obs 1: A ionização não é sinônimo de perda de efeito de uma molécula no plasma, pois essa molécula terá condições via corrente sanguínea de chegar até seu receptor alvo, ou então encontrar carreadores especializados de transporte ativo.
Influência de alimentos na absorção de fármacos
Os alimentos interferem no processo absortivo de várias maneiras: ou são mesclados a grande quantidades de bolo alimentar, que podem acelerar a motilidade gastrointestinal e ficar pouco tempo nas regiões absortivas, pode alterar o pH da luz gastrointestinal, facilitar a produção e liberação de sucos digestivos metabolizantes de fármacos. É recente a exigência em bulas pelas agencias regulamentadoras da indústria farmacêutica (FDA, MAPA) da indicação da interação com alimentos do fármaco em questão. 
Obs 1: Alguns fármacos tem uma indicação de administração durante o arraçoamento ou fora dos momentos de alimentação, que poderão ter sua absorção aumentada ou diminuída dependendo do caso. 
Como exemplos, o álcool associado com proteínas, glicídios e gorduras possui diminuição na sua intensidade de absorção, com o mecanismo de retardo no esvaziamento gástrico. Os agentes microbianos associado com sais de cálcio, ferro e magnésio possui diminuição da absorção, com o mecanismo do complexo químico precipitável. A griseoflulvina associada a gorduras aumenta sua absorção, através da liposolubilidade. Ácidos fracos como o ácido acetilsalicílico e barbitúricos, associado com dietas proteicas possuem diminuição na absorção, através do mecanismo do aumento do pH.
DISTRIBUIÇÃO
A distribuição é uma diluição multi-compartimental da droga em diferentes compartimentos líquidos orgânicos. De uma maneira mais grosseira, a agua total do organismo está assim dividida: a) água plasmática (5%); b) água intersticial (16%); c) água transcelular (2%), geralmente estão em sistemas circunscritos, como o sistema linfático, liquido peritoneal, liquido cefalorraquidiano, liquido sinovial, humor aquoso; d) água intracelular (35%); e) gordura (20%).
Obs 1: os fármacos em maior ou menor intensidade transitam entre esses compartimentos. Dentro deles eles se apresentarão em duas formas, as moléculas dos fármacos estarão ligadas (sequestradas pelos chamados “Scavenger” e neutralizadas na sua ação), ou ainda as moléculas do fármaco estarão sob a forma livre. 
Os fatores dependentes são a lipossolubilidade e do grua de ionização da droga, o tamanho da molécula ou complexo droga-proteína, o pH local, a vascularização do tecido, grau de hidratação. Quanto mais hidratado um organismo, mais o fármaco se dilui dentro dos compartimentos, isso atrapalha a chegada das moléculas ao órgão alvo em concentração ideal. Em casos de hiper-hidratação, são raros, mas um caso mais clássico é a intoxicação hídrica que acontece nos ruminantes nas pradarias americanas, durante a migração dos grandes rebanhos dos bovinos e bisõescom privação de água e o primeiro contato do animal é muito ávido e eles perdem a regulação da saciedade, ingerindo grandes quantidades além do fisiológico que provoca uma expansão do compartimento plasmático, as hemácias incham e sobrevém a hemólise. Outro exemplo clássico de hiper-hidratação é um erro teratogenito na fluidoterapia. 
Em casos de desidratação as moléculas dos fármacos concentram-se em demasia nos compartimentos sobrevindo efeitos adversos ou tóxicos dos fármacos. Principalmente com os de janela terapêutica estreita. 
Os órgãos a primeiro receberem o fármaco é o coração, fígado, trato digestivo, rins, cérebro e órgãos com maior perfusão, com mais de 0,5 L/Kg/min. já os músculos, algumas vísceras e tegumentos com média perfusão com menos de 0,5 L/Kg/min. O tecido adiposo possui perfusão baixa com 0,02 L/Kg/min. No SNC pode ficar inflamado ou não.
Fatores que modificam a distribuição
Os fatores que modificam a distribuição são relacionados com o organismo do paciente são a estrutura da célula, via de administração, mecanismo absortivo, pH do meio, local de absorção, tipo de transporte, ligação à proteínas plasmáticas, barreiras celulares, propriedades e funções das membranas em torno das células e suas organelas, grau de hidratação, metabolização, genética, idade, estados fisiológicos especiais, estados patológicos, estresse, hormônios.
Os fatores relacionados ao medicamento são a estrutura química, propriedades físico-química, estado físico (As formulações líquidas são mais rapidamente distribuídas, por serem mais rapidamente absorvidas. Já as formulações sólidas são mais tardiamente distribuídas, por possuírem uma absorção mais lenta. As moléculas tem que ser primeiro dissolvidas para depois serem diluídas para se distribuírem), estabilidade, solubilidade, difusibilidade (diz respeito ao choque entre as moléculas), grau de ionização, interação com outros fármacos (no interior dor organismo animal, ocorrem grandes interações medicamentosas dos mais variados tipos que vão desde interações farmacocinéticas, interações de neutralização química, interações de depuração no organismo onde uma molécula pode aumentar ou diminuir o efeito final de um fármaco, como exemplo, o motivo pelo qual a aspirina intensifica os efeitos de anticoagulantes orais ou sistêmicos), veículos adicionados ao medicamento (podem retardar ou aumentar a distribuição).
Ligação protéica
Somente a droga livre é capaz de cruzar as membranas celulares ou ligar-se aos sítios receptores e, consequentemente, elicitar efeitos farmacológicos. As albuminas e globulinas são as principais proteínas plasmáticas.
Lembrar: a redução da ligação proteica de uma droga em consequência de doenças (hipoalbuminemia, uremia) ou de deslocamento por outra droga, aumenta sua fração livre (quantidade da droga acessível aos locais de ação).
Com a caquexia ocorre um aumento da fração livre das proteínas plasmáticas. Um exemplo é se a ligação proteica de uma droga é 98% e sofre uma redução então sua fração livre duplicará de 2% para 4%. Podem ocorrer problemas de ataxia, pressão ocular, pressão arterial.
METABOLISMO E BIOTRANSFORMAÇÃO
Diz respeito ao processo de metabolização de substâncias consideradas xenobióticas ou não. 
É a transformação do fármaco em outra (s) substância (s), por meio de alterações químicas, geralmente sob ação de enzimas inespecíficas. A biotransformação ocorre principalmente no fígado, nos pulmões, plasma, trato gastrointestinal, no tecido nervoso (menos). O fígado é responsável pela metabolização de até 95% dos fármacos do organismo. O trato gastrointestinal é responsável pela metabolização através de enzimas microbianas e também possui circulação enterro-hepática. O tecido nervoso é o tecido que menos sistema enzimático possui.
Esse metabolismo é relevante a todas as substancias exógenas. É uma grande área de investigação/desenvolvimento. Frequente causa de falha do tratamento, como falhas de complementação, falha sem alcançar um nível efetivo, produzir efeitos tóxicos, interações de medicamentos. Entende-se as diferentes formas de dosificação disponíveis.
As moléculas dos fármacos são processadas por enzimas desenvolvidas para enfrentar os compostos naturais. As ações dos fármacos podem aumentar ou diminuir ou não sofrer alterações. A variação individual é determinada geneticamente. Pode não terminar a ação dos fármacos/toxicante. Não é constante – pode ser trocado por outros fármacos: é básico para muitas interações medicamento-medicamento.
As oxidases de função mista são dependentes do citocromo P450. O fígado é do sistema de primeira passagem. As oxidades formam um microssomas, que seu conjunto é chamado de Sistema Microssomal Hepático. O principal sistema é da superfamília do citocromo P450 é a CYP, onde a CYP3A metaboliza até 50% das drogas.
As CYPs estão infiltradas na bicamada fosfolipidica do reticulo endoplasmático. Uma segunda enzima (NADPH-Citocromo P450 óxido-redutaze) trabalha em conjunto com as CYPs, transfere elétrons para a CYP, onde ele pode, na presença de oxigênio oxida substratos xenobióticos, muitos dos quais são hidrofóbicos e dissolvidos no reticulo endoplasmático. Esta última enzima transfere elétrons para todas as isoformas CYP, cada CYP contém uma molécula de Fe-proto-porfirina que tem a função de ligar-se e ativar o oxigênio que promovera o processo de oxidação-redução das moléculas do fármaco, neutralizando-as.
Metabolismo das drogas
De um modo geral, o metabolismo é dividido em duas fases. Uma droga poderá passar diretamente para a Fase 2, estando pronta para ser eliminada. Quando passando pela Fase 1, poderá formar um metabólito da droga com atividade modificada, ou metabólico inativo da droga, sendo que estas duas formas podem ser conjugados na Fase 2, para então ser eliminados. Um terceiro metabolismo, a droga não passa pelas 2 fases e sendo eliminada intacta. A tendência é transformar algo lipofílico em lipossolúvel.
Fase I
Na Fase I ocorre a oxidação, redução e hidrólise, formando um derivado (ativo ou não). Na maioria das vezes ele passará pela Fase II.
Resultam em produtos, em geral, mais reativos quimicamente e, portanto, algumas vezes mais tóxicos ou carcinogênicos do que a droga original. Preparam a droga para sofrer a reação de Fase II.
As reações de Fase I criam um sítio para a oxidação de Fase (adicionando oxigênio). Geralmente 1 hidroxila leva à funcionalização. Pró-droga ou pré-droga. Algumas vezes já ocorre inativação da molécula nessa fase.
Fase II
Nesta fase, compreende a reações de conjugação. Resultam normalmente em compostos inativos, mais polares, maiores e mais excretáveis. Ocorre o acoplamento de um grupo da um sitio de conjugação existente (ou formado na Fase I). As conjugações com ácido glicurônico, sulfato, acetil, glutamil, metil, dentre outros. Altera a atividade, se faz menos lipossolúvel e se excreta.
A aspirina sofre a Fase I no fígado, onde ocorre a adição de uma hidroxila, ocorrendo a sua funcionalização. A aspirina é uma pré-droga, não exercendo sua função. Após a funcionalização, a aspirina torna-se Ácido Salicílico. Na Fase II ocorre a conjugação do Ácido Salicílico com o glicuronil, com uma molécula pesada, que a partir dai será eliminado pela urina.
Alguns fármacos pré-drogas que produzem metabólitos ativos ou tóxicos são a prednisona e o enalopril. Dos pré-ativos, o diazepam, morfina, paracetamol, alotano geram metabólicos tóxicos. 
Fatores que afetam a biotransformação
A idade reduz a biotransformação em idosos e jovens. Outro fator é o sexo, onde as mulheres são mais sensíveis ao etanol. A espécie altera a biotransformação, como nos cães a fenilbutazona possui vida média de 3 h, enquanto que no coelho 6 h, cavalo 8 h, macaco 18 h, rato 36 h. A rota de biotransformação também pode modificar. A raça influencia também, como nos humanos acetiladores rápidos e lentos da isoniazida, rápido = 95%, esquimó 50%, britânicos 13% e finlandeses 13%. A condição clinica e/ou fisiológica também interfere.
	ANIMAIS DOMÉSTICOS COM DEFEITOEM DETERMINADAS REAÇÕES DE CONJUNÇÃO
	Espécie
	Reações de conjugação
	Estado de reação de síntese
	Gato
	Síntese de glicuronídeo
	Presente, porém taxa baixa
	Cão
	Acetilação
	Ausente
	Suíno
	Conjugação com sulfato
	Presente, porém, de pouca extensão
INDUÇÃO E INIBIÇÃO ENZIMÁTICA
Existem categorias de fármacos que tem a capacidade de estimular acima do basal os processos metabolizantes e outras categorias capazes de inibir esses processos enzimáticos. No caso da indução teremos um aumento na geração de metabólitos ativos ou não. Já na teremos uma diminuição de metabólitos ativos ou não. Em ambos os casos haverá consequências sobre a intensidade do efeito final. Solventes, anestésicos voláteis, radiações atômicas influenciam na inibição enzimática. Os solventes industriais, lança-perfumes aumentam a indução enzimática.
“A indução enzimática é como um despertar dos sistemas enzimáticos a partir da síntese proteica.” A estimulação da atividade das enzimas microssomais por medicamenteos e outras substancias representa importante problema clinico, como no caso dos tratamentos antimicrobianso. Drogas tais como analgésicos, anticonvulsivantes, hipoglicemiantes orais, sedativos e tranquilizantes estimulam a sua própria biotransformação e a de outras drogas.
Indução enzimática
Aumenta a velocidade de biotransformação hepática da droga, aumentando também a velocidade e produção dos metabólitos, como também a depuração plasmática da droga. A indução enzimática diminuía a meia-vida sérica da droga. Ao diminuir a meia vida plasmática, as concentrações séricas da droga livre e total também será diminuída. Os efeitos farmacológicos são também serão diminuídos caso os metabólitos forem inativos. Um indutor pode estimular ativamente a síntese de uma enzima ou mais enzimas. O citrocromo P450 é rapidamente induzido por muitas drogas.
Inibição enzimática
A inibição das enzimas microssomais, diminui a velocidade de produção de metabólitos, depuração total, aumentando a meia vida da droga no soro, as concentrações séricas da droga livre e total, aumentando assim também os efeitos farmacológicos.
BIODISPONIBILIDADE
É a proporção de uma dose administrada que atinge ao órgão alvo, sendo a quantidade real que escapa aos mecanismos Metabolizados/Sequestradores de fármacos. Para cada 10 mg de aspirina, somente 1 mg chega a fazer o efeito.
Os fatores que interferem são a velocidade e magnitude de absorção do droga; ligação as proteínas plasmáticas (scavengers); e a fração de droga que sobrea após a metabolização. Como um exemplo, numa administração I.V. 5 mg de Propranolol é eficaz, já na via Oral são necessários de 40 a 80 mg. Usualmente para administração por via oral, se usa 10 vezes o que seria utilizado na via I.V.
Observação 1: a biodisponibilidade é calculada a partir de curvas de biodisponibilidade em função do tempo nos diferentes líquidos orgânicos.
Observação 2: a curva de biodisponibilidade determina a meia-vida de uma droga no sangue ou de outros compartimentos líquidos.
A curva de biodisponibilidade permitem o calculo de posologia de um fármaco, onde é possível visualizar a meia-vida, a dose administrada, o intervalo entre doses e consequentemente a duração do tratamento.
Quando aplicamos um medicamente, e são aplicados os cálculos de biodisponibilidade, aplicando a posologia, a curva de biodisponibilidade, apresentar-se-á com aspecto sigmoidal oscilatório, dentro desta faixa de oscilação está a concentração plasmática média que deverá manter os níveis ideias de fármaco na circulação apesar dos metabolismos metabolizadores e sequestradores.
A curva de biodisponibilidade é influenciada pela resposta clínica, a definição da posologia, junto com os testes farmacodinâmicos, via de administração, estado geral (nutricional e doenças) do paciente.
ELIMINAÇÃO OU EXCREÇÃO DE FÁRMACOS
A eliminação das drogas pode ser por modificação metabólica ou por excreção (predominantemente renal).
A remoção de uma droga do organismo é quantificada como seu clearance ou depuração, expresso pelo volume do plasma do qual a droga é completamente eliminada por unida de tempo (ex: mL/min). Deve se ter cuidados com interações medicamentosas, como a bromadecida diminuía a excreção e eliminação de penicilinas. Deve se ter cuidados com a cimetidina, propranolol e lidocaína, afetam o clearance renal. 
Excreção
Os órgãos emunctórios são os renais (rins), biliar (através da circulação enterro-hepática, as drogas submetidas a esta circulação possuem longos intervalos entre as administrações), pulmonar (além de possuir os sistemas enzimáticos, é um órgão excretor) e glândula mamária (excreta pelo leite, e proporciona o fornecimento de subdoses, assim aumentado o aumento da resistência).
Excreção Renal (pela urina)
O clearance dependerá diretamente do volume plasmático circulante que determina a pressão de filtração glomerular e também da atividade dos carreadores peri-tubulares responsável pela secreção ativa dos fármacos para o filtrado.
Obs 1: na urina alcalina os ácidos fracos são mais facilmente excretados. 
Obs 2: Já na urina ácida os fármacos classificados como base fraca serão melhor excretados.
Obs 3: Essas duas abordagens anteriores, são importantes condutas terapêuticas utilizadas em emergências, acidificação aplicação de citrato de sódio, alcalinização aplicação de bicarbonato de sódio.
As moléculas dos fármacos apolares, de alto peso molecular chegam ao interstício renal. As moléculas do fármaco chegam ao interstício renal pela vasa-recta, e seguindo o mecanismo “de contra corrente” (vide fisiologia), a medida que penetra na medular os sangue é o plasma é atraído para o interstício juntamente com as moléculas. Dai estes compostos terão que sofrer transporte ativo para serem secretados pela luz tubular e incorporados à urina. A maior parte das substancias é secretada nos túbulos proximais. Numerosas substâncias também podem ser reabsorvidas pelo epitélio tubular e liberadas no liquido intersticial.
FARMACODINÂMICA
A farmacodinâmica é o estudo dos efeitos bioquímicos e fisiológico das drogas e seus mecanismos de ação.
Os objetivos da farmacodinâmica são diversos, como:
Identificar efeito primário.
Envolve os estudos pré-clínicos com animais, levando de 5 a 10 anos. Os testes básicos, in vivo, in vitro, testes de dor e inflamação, testes de órgãos /solados, controle de células.
Descobre a categoria (analgésica)
Delinear interações químicas e físicas entre droga e célula.
Nesta etapa são analisados vários testes, com o Wstern-blot, PCR, Transfecção de Receptores, Biologia Molecular, dentre outros.
Qual é o sitio de ligação da droga (sítios dos receptores na medula espinhal)
Caracterizar a sequência proteica, campo de ação e efeitos completos.
Técnicas de DNA recombinante, microarray, proteosomal, metabólica, analise computacional.
Descobre que a droga se liga na subunidade S4 (arg-met-tau-fe) do receptor opióide.
Ocorre a descoberta de um fármaco de 0 a 2 anos, do ano 2 ao 6 são realizados os testes pré-clinicos, do ano 6 ao 8 ocorre os testes Fase I Clínica, do ano 8 ao 10 é a Fase II Clínica, do ano 10 ao 14 é a Fase III Clínica, do ano 14 ao 15 ocorre o Registro FDA, e do ano 15 ao 16 ocorre o Pós-Marketing. Dos inicios dos estudos até a prateleira, leva 16 anos para a elaboração dos medicamentos.
RECEPTORES
São componentes macromoleculares de origem proteica, de localização membranal, citoplasmática, organelar ou nuclear, responsáveis pela ligação da droga à célula.
Os receptores compreendem uma classe de proteínas especializadas no reconhecimento de moléculas e na transdução de sinais celulares.
TIPOS DE RECEPTORES
Sítios de ligação do ligante ou pseurorreceptores
Estão localizados em qualquer local da célula. Não possuem neurotransmissor endógeno, são descobertos ao acaso.
	Alvo
	Exemplo
	Droga
	Canais iônicos ROC e VOC[2: ][3: ]
	Ca2+, Na+, K+, Cl-
	Xilocaína – Na+
Verapamil – Ca2+
	Enzimas
	Acetilcolinesterase
Enzima conversora de angiotensinaOganofosforados
Captopril
	Carreadores
	Na+/K+ - ATPase
Receptador tipo I
	Ouabaína
Cocaína
Grandes famílias de receptores ou receptores propriamente ditos
Possuem neurotransmissores que se ligam, cada subtipo origina-se de genes ancestrais comuns. O desenvolvimento de fármacos é baseado na analise computacional do neurotransmissor (in silico). O maior número de medicamentos do arsenal terapêutico se destina para esse grupo de receptores.
Famílias de receptores
Receptores para Neurotransmissores Rápidos (Ionotrópicos)
São grandes proteínas que ultrapassam os limites da membrana, tanto extra como intracelularmente. São compostos geralmente por cinco subunidades: duas subunidades α, as mais altas, de ligação do ligante; três subunidades β γ Δ, que são conformacionais ou alostérias. Na realidade, estes receptores são canais iônicos modificados que uma vez ativados promovem um influxo iônico dezenas de vezes superior ao basal, resultando numa resposta excitatória (despolarização) ou uma resposta inibitória (hiperpolarização) na membrana pós-sinaptica.[4: São movimentações moleculares proteitas.]
As respostas fisio-farmacológicas geralmente são rápidas, questão de segundos.
Alguns exemplos são:
Receptor nicotínico da acetil-colina: descoberto pelo Mr Henry Dale. Promove um influxo de íons de sódio, despolarizando a pós-sinapse da junção muscular esquelética.
Receptor GABAA do GABA: o GABA promove um influxo de cloreto para dentro das células de vigília, resultando no inicio do sono.
Receptor NMDA do Glutamato: é um dos poucos casos de canais iônicos biíons, causando o influxo de sódio e cálcio, atuando no sistema mesolímbico de aprendizagem e memória a longo prazo.
Receptores Acoplados a Proteína G (GPCRs)
Esses receptores possuem a transdução de sinal que envolva a síntese de segundos mensageiros intracelulares. Um dos segundos mensageiros são o AMPc.
Os componentes do sistema são divididos em quatro etapas.
Proteína G: são moléculas triméricas (GαGβGγ) que se ligam ao GTP e GDP. São inativas na membrana, quando ligadas ao GDP e sendo ativadas quando ligadas ao GTP. Possuem atividade GTPásica. Realiza a transmissão do sinal para o interior da célula. 
Obs 1: é um trímero inativo acentado na membrana celular. É composta de uma subunidade catalítica Gα, que quando ativada, recebe moléculas de GTP energético substituindo o GDP do estado inativo. Ainda possui duas subunidades conformocionais (alostéricas) Gβ e Gγ.
Existem 4 famílias da proteína G, sendo elas:
Proteína efetora/efetuadora: são enzimas de membranas que são ativadas ou inibidas pela Proteina G, sendo um exemplo de enzima o Adenilato Ciclase. São responsáveis pela síntese do segundo mensageiro celular.
Segundo mensageiro: responsável pela transmissão da mensagem da Proteína G.
Proteínas quinases: são ativadas pelo segundo mensageiro, provocando a fosforilação de substratos proteicos.
Esses receptores são compostos por um rosário de aminoácidos que serpenteiam a membrana formando sete domínios intramembranais e sete lupins/alças, geralmente quatro extra celulares e três intracelulares, que codificam o “sinal” droga. Existe uma porção extracelular aminoterminal (NH2) responsável pela captação e ligação da droga à célula. Há uma porção carboxiterminal (COOH) na extremidade intracelular que é responsável pela ativação das proteínas (enzimas) efetuadoras da resposta. São denominadas também como receptor 7-α-hélice transmembrana.
Ciclo da Proteína G
A Proteína G esta inativa, pois o receptor não está acoplado a nenhuma droga. A subunidade Gα está sob a forma defosforilada, ligada ao GDP.
A droga está ligada ao receptor que sofre alteração alostérica e entra em contato com a subunidade Gα, que por sua vez recebe moléculas de GTP. A subunidade Gα passa então para o seu estado ativado.
A subunidade Gα catalítica se dissocia (ribosilação da Proteína G) e a subunidade sofre nova alosteria membranal e ativa assim as enzimas de membrana.
Após a ativação da cascata de segundo mensageiro, a Proteína G volta ao estado inativo (defosforilado), pronta para receber novo estímulo pela droga. 
Obs2: como a população de Proteínas na membrana citoplasmática, ela é susceptível de saturação e esgotamento, reduzindo a resposta de agonistas. A este fenômeno é chamado de taquifilaxa dos receptores.
Existem algumas toxinas que são ativadoras do ciclo da Proteína G, promovendo a ribosilação persistente do ciclo. Alguns exemplos são a toxina colérica, é conhecida como doença negligenciada pela indústria farmacêutica, ativando a Proteína G do intestino. Outra toxina é a Pertussis, responsável pela coqueluche, ativando a Proteína G das vias superiores.
Mecanismos de Transdução de Sinal
São processos pelos quais um sinal extracelular altera eventos intracelulares que participam em respostas bioquímicas e fisiofarmacológicas. É uma amplificação do sinal.
A amplificação de sinal serve para aumentar a resposta do animal, amenizando os sinais clínicos ou levando a resolução da causa.
Via da Adenilato Ciclase/AMPc
Quando uma droga ativa um GPCR, este ativa a Proteína G que por sua vez ativa Adenilato Ciclase que vai converter um pool não energético em moléculas do segundo mensageiro Adenosina Monofosfato Ciclico (AMPc). Este segundo mensageiro se difundo pelo citoplasma onde irá encontrar moléculas inativas de Proteína Quinase A (PKA). A PKA começa a fosforilar nas regiões adjacentes do reticulo endoplasmático rugoso (RER) grandes substratos proteicos inativos, que serão processados e transformados em proteínas de resposta. As proteínas de resposta podem ser: enzimas fosforilizantes (fosfatases), carreadores, canais iônicos, proteínas estruturais, oncogenese, enzimas inflamatórias, dentre outras. A via se enserra através da metabolização do AMPc pela enzima Fosfodiesterase do AMPc. Essa fosfodiesterase é um importante alvo farmacológico de drogas. Como o exemplo dos inibidores da fosfodiesterase, como os antiarrítmicos cardíacos.
O AMPc é responsável por várias funções, como:
Regulação de enzimas que participam do metabolismo energético, como da glicose e lipídeos. É responsável por aumentar a expressão da enzima lipase no caso de lipídeos, que é ativada pelo receptor β3, ou no caso da glicose o receptor “” que é responsável por retirá-la da corrente sanguínea.
Interfere na divisão e diferenciação celular. Como na expansão clonal da resposta imune. 
Controle de transporte de íons, modulando carreadores iônicos. Como o caso das células parietais no controle do HCl, na troca de K+H+, para o controle do ácido clorídrico do estomago. 
Modula canais iônicos, como os canais de Ca2+ tipo L, onde o aumento de AMPc interfere no PKA, aumentando a força de contração cardíaca.
Altera proteínas contráteis, realizando o relaxamento da maioria dos músculos lisos. Um exemplo é o relaxamento muscular de artérias, insuflação pulmonar.
Via da Guanilato ciclase/GMPc
Semelhante à via do AMPc, realiza a transdução de sinal através de receptores catalíticos (não é necessário que passe por receptores 7-α-hélice) do tipo guanilato ciclase. O peptidio natrulético atrial ativa os receptores 7-α-hélice, enquanto que o oxido nítrico (NO) não necessita da ativação dos receptores 7-α-hélice.
Essa via foi descoberta a partir dos estudos feitos por Alfred Nobel durante os seus estudos da nitroglicerina na primeira guerra mundial.
A TNT era capaz de gerar NO dentro do organismo, que ativava a via da GMPc. A GMPc converte GTP em GMPc que se espalha pelo citoplasma e ativa moléculas PKG, que passa a fosforilar substratos proteicos. O enceramento desta via se dá devido o metabolismo do GMPc por Fosfodiesterases de GMPc, que por sua vez o transformam no metabólito inativo 5’-GMP. As drogas usadas para tratamento da disfunção erétil se dá pelo uso de drogas inibidoras da Fosfodiesterase de GMPc como a Sildenafil.
Observação: o ANP (Peptídeo Natriurético Atrial) é um neurotransmissor que ativa esta via porém usando um GPCR e Guanilato Ciclase é acoplada a membrana(Guanilato Ciclase Particulada).
As funções fisiológicas do GMPc são:
 Relaxa todo musculo liso e esquelético, como em vasos, enchimento vesical, motilidade gastrointestinal.
Previne a agregação plaquetária.
Faz a mediação das ações tumoricidas e bactericidas dos macrófagos.
Modula fibroblastos (reparo). Não há produção de cicatrizes.
Formação da memória de longo prazo.
Nos rins e intestino leva a alterações no transporte de íons e à retenção de agua.
Mensageiro da excitação da visão, etc.
Nos dias atuais, usa se Viagra para realizar a coleta de sêmen de garanhões e touros de alto valor genético/zootécnico. O Viagra realiza o relaxamento da musculatura lisa do corpo cavernoso aumentando o influxo sanguíneo para o pênis, provocando a ereção peniana.
Obs: esse também é o mecanismo das drogas coronário dilatadoras utilizadas no infarto agudo do miocárdio, que são derivados direta e indiretamente da TNT.
Via da fosfolipase C/IP3/DAG
Os segundos mensageiros são gerados a partir dos fosfolipídios da membrana.
Na membrana celular existe um processo de reciclagem dos fosfolipídios, que são constantemente transformados num lipídio tronco comum, chamado Fosfatidulinositol (PIP2). Durante a ativação de receptores e da Proteína G, a enzima Fosfolipase C (FLC) converte esse lipídeo tronco em dois tipos de mensageiros lipídicos gerando duas rotas alternativas: a) a rota do Diacilglicerol (DAG); b) a rota do Inosito Trifosfato (IP3). O PIP2 possui um turn-over, que reaproveita metabólitos do PIP2.
A cascata do ácido araquidônico pode ser fisiológica ou patológica, por que as enzimas COX e a LOX são alvos de inibição dos modernos e antigos anti-inflamatórios não esteroidais (AINES), pois essa cascata patologicamente é responsável pelos processos de dor, febre e inflamação. AAs inibindo a via da COX; e a Zafirlukast e Azelatine inibindo a LOX.
Rota da ciclooxigenaxe (COX)
É a via de produção dos neurotransmissores chamados prostanóides, que são compostos pelas prostoglandinas e o Tromboxan. A COX, converte o ácido araquidônico num metabólito lipídico instável, chamado Prostaglandina G2 (PGG2) que sofre ação de peroxidases transformando-se em outro metabólico, a Prostaglandina H2 (PGH2), ainda inativa. Esta prostaglandina é substrato para diversas enzimas especificas responsáveis pela produção dos prostanóides ativos.
PGE2-sintetase: gera a PGE2;
PGI2-sintetease: gera prostaciclina (PGI2);
PGF2α-sintetase: gera a PGF2α;
PGD2-sintetase:gera a PGD2;
PGJ2-sintetase: é a única que não utiliza receptores GPCR, sendo pró-inflamatória;
Tromboxano-sintetase: gera o tromboxano (TXA2 e TXB2).
Os prostanóides de um modo geral possuem receptores específicos em diferentes tecidos, e são responsáveis pelo controle de diversos eventos fisiológicos, como o controle da pressão arterial, relaxamento de músculos lisos, controle do tônus bronco-motor, agregação plaquetária, migração de células da série branca, contração uterina, hemodinâmica renal, aprendizagem e memória, produção de muco no estômago. Possuem ação dual.
Observação 1: os prostanóides apesar de controlarem a homeostase dos processos fisiológicos, elas exercem também ações pró-inflamatórias deletérias, cursando com inflamação, dor e febre. E são estas ações que devem ser inibidas pelos anti-inflamatórios, sem interferir com os processos fisiológicos. 
Rota da lipooxigenase (LOX)
Nessa rota a LOX converte o ácido araquidônico numa sequencia de mediadores altamente instáveis chamados de leucotrienos (família de leucotrienos). Leucotrieno A4, Leucotrieno B4, Leuctrieno C4, Leucotrieno D4, Leucotrieno E4. Os LTD4 e LTE4 são chamados de peptidossulfideleucotrienos, sendo os mais estáveis. Sendo responsáveis por respostas alérgicas crônicas. No passado eram chamados de substâncias de reação lenta da anafilaxia. 
Atuam em baixíssimas concentrações, (picomolares (10-15)), sendo poderosos quimiotáticos com estas baixas concentrações. Realizam o controle vazo motor-periférico (estando envolvidos no choque hipovolêmico).
Via do Fator Nuclear κB (NF - κB)
Esta é uma rota transcricional, onde vários mediadores ativam receptores (bradicinina, prostaglandinas, leucotrienos, substância P, dentre outros). Ao ativarem as enzimas IKK dos receptores GPCRs, que irá fosforilar um sistema proteozomal inibitório do IκB, segundo mensageiro que está inativo quando associado a proteínas do citoplasma. Quando o complexo IκB-proteínas é metabolizados, o IκB passa para o estado ativo. O IκB assim no seu estado ativo transloca para dentro do núcleo e estimula a transcrição genética de genes que serão responsáveis pelo aumento da produção de neurotransmissores, carreadores ou enzimas que serão responsáveis pela intensificação da resposta inflamatória. Alguns exemplos de neutrotransmissores são o TNFα e IL-1, e de carreadores são as moléculas de ????.
Observação 1: Esta via também é ativada por receptores não GPCR, tais como o TNFα, IL-1 e o receptor do LPS, chamado coincidentemente como Small G. Neste casso essas substâncias podem fazer o papel de perpetuadoras do processo inflamatório crônico com uma retroalimentação positiva nos próprios tecidos.
Receptores ligados à tirosina quinase
São grandes proteínas lineares que atravessam transversalemente a membrana. Na extremidade extra-celular existe um sitio de ligação do ligante conectado por uma longa cadeia retilínea de aminoácidos a uma fração catalítica intracelular, rica em ligações fosfatidicas que são responsáveis pela fosforilação de resíduos tirosina nos substratos proteicos. 
Obs 1: não há envolvimento de segundo mensageiro, as fosforilações se processam diretamente sobre os substratos proteicos ribossomais, gerando assim uma proteína de resposta, como proteínas estruturais canais iônicos dentre outros. 
Estes receptores em alguns casos (EGF), podem ser auto-fosforilantes, ou seja, muito tempo após a metabolização do neurotransmissor, o receptor permanece ativo fosforilando substratos proteicos. Como exemplo no embrião, o EGF em humanos aparece no 14º a 20º dia de gestação, sendo que de repente ele desaparece, sendo um paradigma até então, porém se descobriu, que o receptor continua fosforilando as proteínas até o 9º mês de gestação.
Receptores ligados à transcrição genética
São receptores intracelulares, sendo que os radicais dos receptores são esteroides, dentre eles são a testosterona, progesterona, estrógeno, cortisol (glicocorticoides), vit. D, aldosterona, dentre outros. O resultado final é a síntese de proteínas. Os esteroides são altamente lipossolúveis e atravessam facilmente a membrana, sendo carreado até a célula por albuminas carreadoras, difundindo se via citoplasma até o núcleo. Na superfície da carioteca existe um sitio de ligação do ligante que uma vez ativado, estimula um domínio catalítico intranuclear (dedos de zinco) que é responsável pela produção de fatores inibidores de genes. O resultado é uma exposição ou uma inibição dos genes que resultam na transcrição do DNA, gerando um RNAm que sofre translação para o citoplasma, chegando até o RER, onde sofre tradução, estimulando assim a síntese de proteínas especificas. 
Observação: fisiologicamente esteroides atuam em baixíssimas dosagens, e quando em excesso, eles perdem a seletividade e passam a ocupar promiscuamente os receptores de outros esteroides, surgindo assim muitos efeitos colaterais como a masculinisação da fêmea e feminilisação do macho, imunossupressão, dificuldade de cicatrização, aumento da pressão arterial, dentre outros.
Aula Prática Interativa
Aula prática interativa de caracterização de receptores no íleo isolado de cobaia (in vitro)
Os objetivos da aula são a observação das interações moleculares droga/receptor (excitação/acoplamento), estudar antagonismo farmacológico, caracterizar receptores.
Como materiais e métodos serão usados uma cobaia de aproximadamente 500 g, material cirúrgico, liquido nutritivo de Krebs-Henselart, banho de órgão isolado composto por cubas de vidro de dupla parede, e um polígrafo. O íleoestá acoplado a um transdutor.
EFEITO DA ACETILCOLINA FRENTE A SUES ANTAGONISTAS
O receptor M3 da acetilcolina (ACh) causam contração do íleo isolado de cobaia. O mecanismo é a fosfolipase C, IP3 e Ca2+, sendo que o Ca2+ ativa a QCLM que é cálcio dependente, que é a enzima de contração de contração muscular lisa devido a fosforilação da miosina. 
Materiais e métodos
Foram utilizadas cobaias albinas, de ambos os sexos (300 a 400 g), mantidas pelo biotério centra da UFFS, ambiente com clico claro-escuro de 12 horas e temperatura controlada com 23ºC com variação de uma para menos e um para menos, mantidos com ração e água “ad libitum”. Os animais serão sacrificados, realizando a dissecação dos intestinos, obtendo-se 15 cm da junção íleo-cecal. Será realizada a lavagem do órgão isolado com solução Kreb’s Henseleit (37ºC) em um pH de 7,2 à 7,4. Ocorre a fragmentação de íleo (15-20 mm) para a incubação.
Os intestinos serão fixados em cubas de vidro contendo 5 ml solução de Kreb’s a 37ºC, aeradas constantemente com ar ambiente. As preparações montadas para o registro de concentrações isotômicas em polígrafo. Após o período de 45 minutos serão construídas curvas contráteis de concentração-resposta a: ACh – (0,1 – 100 μM, equivalente a 10-7 – 104). As curvas serão obtidas na ausência ou na presença de antagonistas como atropina e pirezepina (100 μM), onde a atropina é um agonista não seletivo dos receptores muscarínicos, enquanto que a pirenzepina é um antagonista seletivo do receptor M1. Os intestinos ficarão incubadas as preparações 5 minutos antes.
	
	Concentrações
	ACh (controle) 
(10-7)
	ACh + Pirenzepina 
(10-7)
	ACh + Atropina 
(10-7)
	10-7
	0,0
	0,0
	0,0
	3x10-7
	1,4
	0,7
	0,0
	10-6
	15,2
	9,3
	0,0
	3x10-6
	100,9
	59,6
	0,0
	10-5
	126,7
	69,8
	1,2
	3x10-5
	129,5
	71,9
	56,6
	10-4
	129,5
	71,9
	93,4
	3x10-4
	-
	-
	129,5
Qual o inconveniente de se consumir carne de animais tratados com anabolizantes?
DROGAS QUE ATUAM SOBRE O SISTEMA NERVOSO AUTONOMO
O sistema nervoso é dividido em dois, sendo o Sistema Nervoso Central (SNC) e Sistema Nervoso Periférico (SNP). O SNP é subdividido em aferente somático e visceral, eferente somático (sistema motor) e autônomo. Este último por sua vez poderá ser simpático e parassimpático, bem como também o plexo nervoso trato gastrointestinal. Ainda foi descoberto o sistema eferente NANC, que é um sistema não adrenérgico e não adrenérgico.
Sistema Nervoso Autônomo
É um processo independente de controle voluntário. É responsável pelo processo como contração e relaxamento de músculos lisos, o batimento cardíaco, secreção de hormônios e processos metabólicos. O sistema nervoso autônomo simpático (SNAS) é responsável pela luta e fuga. O sistema nervoso autônomo parassimpático (SNAP) é responsável pelo repouso e digestão, realizando a assimilação.
O SNAP possui emergência na medula cranial e sacral, enquanto que o SNAS possui emergência na medula toraco-lombar. O SNAS é responsável pelos sinais descritos na tabela a seguir.
	Órgão
	Sinais
	
	SNAS
	SNAP
	Olho
	Midríase (dilatação de pupilas)
Relaxamento músculo ciliar
	Miose (constrição pupilas)
Contração musculo ciliar
	Coração
	Aumenta frequência cardíaca
Aumenta contratilidade
	Diminuição da frequência cardíaca
Diminuição da contratilidade
	Vasos
	Dilatação – musculatura esquelética
Constrição – pele, mucosa, vísceras
	Broncoconstrição
	Pulmão
	Broncodilatação
	
	Fígado
	Glicogenólise
Gliconeogênese
Glicólise
	
	Aparelho digestivo
	
	Aumento da motilidade
Dilatação de esfíncteres
Aumento da secreção de glândulas
Aumento da secreção de HCl
Os dois sistemas possuem ainda ações semelhantes ou sinérgicas, como na glândula salivar, onde o SNAS aumenta a secreção, bem como também o SNAP. Já quanto aos órgãos sexuais, o SNAS realiza a ejaculação e o SNAP a ereção. O SNAS é responsável por controlar a pressão arterial, enquanto que o SNAP não possui influencia direta na pressão arterial. Já no pulmão, a broncodilatação é realizada pelo SNAP.
Etapas Da Neurotransmissão Colinérgica E A Influencia De Fármacos
As etapas são a captação do precursor, biossíntese, armazenamento, secreção, ação e término da ação.
Captação, biossíntese e armazenamento
A acetilcolina (ACh) é sintetizada a partir da junção da Acetil CoA junto com o peptido aminoácido colina, mais a ação enzimática gera a ACh. A colina é obtida a partir da alimentação e a reciclagem da própria acetilcolina. As moléculas de Acetil CoA geradas não podem ficar libres no citoplasma, então elas são captadas por um transportador especifico para dentro de vesículas sinápticas vazias que estão dispersas no citoplasma. Assim a ACh estar pronta para ser liberada.
Liberação
Diante de um estimulo colinérgico, potencial de ação, é um conjunto de comandos centrais, as vesículas contendo ACh migram para a extremidade do botão axonal terminal. Após um influxo de cálcio através de canais de Ca2+ do tipo N sensível a tetrodotoxina (oriundo do Baiacu), ocorre a fusão da membrana da vesícula com a membrana axonal, e assim são liberados vários quanta de ACh, sendo liberado na fenda sináptica.[5: Unidade infinitesimal de concentração vesicular (1 x 10-55).]
As drogas que interferem com a liberação, como na fusão de membranas são: a toxina botulínica, alguns antibióticos como os aminoglicosidios (estreptomicina, micamicina, neomicina), íons de magnésio em excesso (impedem o influxo de Ca2+), toxina tetânica.
Ocupação de receptores
O sistema colinérgico funciona através de dois grandes grupos de receptores, que foram classificados pelo uso de dois alcaloides naturais. Primeiro os receptores muscarinicos que foram descobertos através da muscarina, oriunda do cogumelo Ammamita uscariae. O segundo grupo são os receptores nicotínicos, através da nicotina que é extraída das folhas de tabaco. Os mecanismos de ação dos receptores são:
Nicotínicos (canais ligantes): N1 (NN) – gânglios, N2 (NM) – músculos esqueléticos. Estes dois receptores são responsáveis por despolarizar algum tecido.
Muscarínicos (receptores acoplados a proteína G): M1 (neuronal, células parietais gástricas), M2 (cardíaco), M3 (musculo liso e glandular), M4 (neuronal), M5 (neuronal). 
Observação: a ativação desses receptores gera uma grande pletora de ações fisio-farmacológicas e muitos agonistas e antagonistas colinérgicos são utilizados na terapêutica constituindo assim diferentes grupos farmacológicos (vide adiante).
Metabolização da ACh
Após ativar seus receptores, a ACh é quebrada por hidrólise à ácido acético e colina. O ácido acético é armazenado sob a forma de acetato no fígado e a colina encaminha para gerar novas moléculas de ACh. Deste modo encerra-se a ação do neurotransmissor em seus receptores nicotínicos e muscarinicos.
As drogas que interferem, é o grupo de inibidores da acetilcolinesterase, existindo 2 grupos de inibidores da acetilcolinesterase que se complexam com os sítios aniônicos e esterásicos da enzima. São dois tipos de inibidores, sendo os reversíveis, descobertos da planta Fisiotignum sp, que possui a fisiostiguinina, possui um efeito fugas, sendo desenvolvidos após a neostiguinina e a pirodostinina. Essas drogas ligam-se de forma fugas a enzima por um breve intervalo de tempo e após a sua metabolização a enzima retoma a sua atividade. 
O segundo grupo são os inibidores da acetilcolinesterase irreversíveis, onde essas drogas ligam-se ao sitio aniônico e esterásico através de ligações covalentes de difícil reversão. A enzima passa por um processo de acetilação e entra no estado de envelhecimento. Serão necessárias à longo prazo a síntese de novas moléculas de acetilcolinesterase. Neste tipo de inibidores, se encontram os organofosforados praguicidas (inseticidas, fungicidas e herbicidas), gases de guerra (tabum, sarin).
Observação: ao inibirem a acetilcolinesterase, aumentam a concentração da ACh na fenda sináptica, causando uma verdadeira síndrome colinérgica.
Agonistascolinérgicos (parassimpaticomiméticos)
Existem agonistas muscarínicos e nicotínicos. Pertecem em dois grupos distintos. Os de ação direta, que ocupam e ativam os receptores, e os de ação indireta, que inibem a acetilcolinesterase, aumentando os níveis de ACh endógena e potencializam seus efeitos.
Agonistas colinérgicos diretos
Muscarinicos
A maioria das drogas deste grupo tem origem na molécula de ACh, que é muito instável e sofre ação da acetilcolinesterase rapidamente. Assim foram desenvolvidos drogas mais estáveis a partir dela, como betanecol, metacolina e carbacol, possuindo uma maior seletividade maior para receptores muscarínicos. Outros são os alcaloides parassimpaticomiméticos como a muscarina e pilocarpina, que é obtida da casca do Pilocarpus jaborandi. A pilocarpina é usada na terapêutica veterinária e oftalmologia como sialagogo e diaforético, visando diminuir a pressão ocular, como o glaucoma. 
Essas drogas em um modo geral são usadas ainda para ílio paralítico (paresia intestinal em quadros de intoxicação alimentar), atonias vesicais, sobre carga digestiva para aumentar as secreções, nas paralisias de rúmen, glaucoma. A pilocarpina é usada para a sangria branca, ou seja, a sudorese para diminuir a pressão arterial. A arecolina pode ser usada como tenicida.
Nocitinicos
A nicotina é usada sob a forma de adesivos para o combate de vícios de tabagismo. 
Propriedades farmacológicas 
Ocorre a vasodilatação de todos os leitos vasculares mediado pelo NO. A acetilcolina ativa receptores M3 do musculo liso vascular, e após a ativação do sistema transducional, IP3/Ca2+ é ativada no endotélio a enzima geradora do NO, a NO-cintetase, que por sua vez gerará NO, sendo que ele atua de forma retograda sobre as células da musculatura lisa, relaxando-as. 
O receptor M2 do marca-passo cardíaco é inibitório sobre a geração do potencial de ação cardíaco. Ainda promove a redução da condução cardíaca (dronotrópico) e redução da força de contração (inotrópico).
Agonistas colinérgicos indiretos
São fármacos responsáveis pela inibição das colinesterases, sendo fármacos que inibem o metabolismo da acetilcolina, exercendo seu efeito primário no sitio ativo da enzima.
Os tipos de colinesterases são a butirilcolinesterase é a plasmática, também denominada de falsa colinesterase, sendo também inibida pelos inibidores da colinesterase. O outro grupo é a acetilcolinesterase, se ligando nos receptores da fenda sináptica, tendo seu papel de ligar-se a membrana basal na fenda sináptica, é especifico para ACh. 
A classificação química dos anticolinesterásicos são as aminas, como o mono e biquaternários, como o edrofônio usado para a fenda sináptica. Ainda há os carbamatos, como os neostigmina, fisostigmina. Há os compostos organofosforados, tendo uso variado, tanto como defensivo agrícola e veterinário. O organofosforado usado na terapêutica é o ecotiofato, mas sendo toxicantes na maioria dos casos.
A intoxicação de organofosforados é de difícil restabelecimento, pela sua demora de restabelecimento das enzimas dos receptores. As drogas parassimpatomiméticas de ação indireta são anticolinesterásicos reversíveis, que possuem complexo inibidor-enzima que decompõe a enzima é reativada e causa inativação da ACh. O outro grupo são os anticolinesterásicos irreversíveis, sendo os compostos organofosforados e carbamatos, como o fluorofosfato de diisopropila DFP.
Os anticolinesterásicos irreversíveis são substâncias tóxicas utilizadas como armas químicas e/ou inseticidas. São representados pelos organofosforados como o Paration, Malation, Sarin, Soman e Tabun. Apenas o ecotiofato é utilizado na terapêutica.
Os antídotos dos anticolinesterásicos irreversíveis são reativadores da AChE, sendo fármacos que promovem a dissociação do complexo. A pralidoxina realiza a remoção do grupo fosfato ligado à enzima, sendo adjuvantes terapêutivos. O uso clínico de organofosforados é como anti-helminticos e insetividas, e diclorvos (coleiras).
Observação: as oximas restauram somente as moléculas não acetiladas, ou envelhecidas. 
DROGAS PARASSIMPATOLÍTICAS
São drogas antagonistas colinérgicas. Os alcaloides extraídos da beladona (atropina e escopolamina) pertencente às Solanacea (Atropina beladona, Datura stramonium e Hyoscymus niger). A beladona era usada desde a idade média pelas jovens, através do uso do chá com gotejamento sobre os olhos com intuito estético.
Essas drogas interagem com os receptores muscarínicos das células efetoras, diminuindo suas respostas parassimpáticas. Possui preferencia por glândulas salivares e sudoríparas são mais sensíveis para pequenas doses, necessárias doses maiores par efeito vagolítico no miocárdio. Ainda possui impacto sobre os músculos lisos do trato gastrointestinal, sendo os mais sensíveis com doses latas para inibir a secreção gástrica. Em musculo liso doses extremamente elevadas a atropina pode bloquear os receptores nicotínicos.
Efeitos farmacológicos
No trato gastrointestinal, ocorre o relaxamento da musculatura lisa como do estômago ao cólon. Na árvore brônquica ocorre a diminuição de secreções e tônus muscular. O efeito antisecreolitico pode ser usado para evitar a falsa via. Podem ser ainda utilizados nos efeitos oculares, com o parasimpaticolítico é usado para exame de fundo de olho, devido à contração dos musculo esfincteriano da iries e do musculo ciliar do cristalino.
A beladona que contem a atropina é reconhecida como importante alucinógeno. 
Uso clínico
É frequentemente espasmo de musculo liso, como do aparelho digestivo com a hiosiomina poderoso antipasmótico estando nas formulações do buscopan®. A atropina é usada para musculo liso e útero. A atropina ainda é usada no pré-anestésico, visando suprimir os efeitos do nervo vago. Ainda pode ser usado na terapêutico para superdosagem dos atincolinestrasicos.
FÁRMACOS QUE AFETAM OS GÂNGLIOS AUTÔNOMOS
Estimulantes ganglionares
A maioria dos agonistas dos receptores nicotínicos afeta tanto receptores ganglionares quando da placa motora. A nicotina, lobelina e o dimetilfenilpiperazinio (DMPP) afetam preferencialmente os gânglios. 
Possuem pouca importância na clínica, mas interferem com ambas as divisões do sistema nervoso autônomo produzindo efeitos complexos. Na prática, os efeitos importantes são aqueles sobre o sistema cardiovascular. Ocorre a queda da pressão arterial devido ao bloqueio ganglionar simpático e em geral a maioria dos reflexos cardiovasculares estão bloqueados.
Observação: a nicotina inicialmente causa despolarização pós-sináptica via receptor nicotínico NN e devido a uma estimulação repetitiva os receptores sofrem um fenômeno alostérico entrando em taquifilaxia do receptor. Na realidade a nicotina é um agonista à intensa estimulação bloqueia o receptor.
Bloqueadores ganglionares = antagonistas nicotínicos
Podem levar a hipotensão postural devido à ausência do reflexo venoconstritor. São fármacos que bloqueiam os gânglios que estão obsoletos, tanto do simpático como parassimpático. 
Sendo usada a TRIMETAFANA (Arfonad®). É um fármaco de ação muito curta. A sua administração é por via intravenosa em certos procedimentos anestésicos. Também pode ser utilizado para a baixa da pressão arterial em procedimentos de emergência. Porém os efeitos clínicos observados estão relacionados com o SNAS, pois este bloqueio nicotínico impede o funcionamento da sinapse adrenérgica bloqueando assim seus efeitos hipertensivos e positivos para o coração. Consequentemente haverá intensa queda da pressão arterial. Ou seja, a trimetafana é usada para produzir hipotensão controlada, tanto em ataques de hipertensão maligna ou para diminuir o fluxo sanguíneo em superfícies cirúrgicas muito sangrentas (cruóricas). O trimetafana é usado em cirurgias de transplante de órgãos. É uma ferramenta insubstituível até os dias atuais.
Fármacos bloqueadores musculares
Iniciou na etnofarmacologia americana, como o uso do curare, que é um fármaco relaxante muscular. O animal ferido por flecha ou dardo com o principio ativo fica paralisadopor alguns minutos. Provoca uma paralisia da musculatura estriada, levando a um relaxamento periférico. O animal mantém a consciência. Com a paralisia do diafragma, o animal morre por asfixia.
O curare não possui efeito por via oral, sendo assim os nativos poderiam consumir a carne dos animais caçados com o uso do principio ativo. Uma das plantas utilizadas para a extração do curare é a Strychnos toxifera e Chondomedron tomentosum (menisperamaceae). A substância obtida das plantas é a c-toxiferina e tubocurarina.
São bloqueadores da transmissão neuromuscular, agindo na região pré-sinpatica ou na região pós-sinaptica. Os fármacos são subdivididos em umas categorias, sendo os não-despolarizantes, que bloqueiam os receptores nicotínicos da ACh, como a tubocurarina, e os bloqueadores despolarizantes, que são agonistas dos receptores de ACh, como a succinilcolina – suxametônio, ativando o receptor e para então o bloquear.
Bloqueadores musculares não-despolarizantes
O curare é uma mistura de alcaloides de ocorrência natural da América do Sul, sendo um componente mais importante é a tubocurarina. Em 1856 Bernard demonstrou que o curare causava a paralisia devido ao bloqueio da transmissão neuromuscular.
Mecanismo de ação
~soa bloqueadores não-despolarizantes, atuando como antagonistas competitivos dos receptores ACh situados na placa terminal. Necessidade de bloquear cerca de 70 a 80% dos receptores para que a transmissão seja interrompida.
Observação: essas drogas só devem ser aplicadas em animais que estão recebendo aporte ventilatório ou com O2. 
Uso
O principio geral é a necessidade de controlar com muito cuidado a magnitude e a duração da paralisia durante a cirurgia.
São utilizados principalmente em anestesia para causar relaxamento muscular de grandes massas musculares, permitido a perfeita coaptação dos cotos musculares.
Interações de drogas com agentes bloqueadores neuromusculares
Anestésicos voláteis: aumentam a duração da ação de drogas bloqueadoras não-despolarizantes.
Antibióticos: potencializam a ação dos agentes bloqueadores, agindo nas sinaptobrevinas. 
Balanço ácido-base: acidose potencializa a ação de alguns bloqueadoras não-despolarizantes (e.g. tubocurarina).
Uso terapeitico dos bloqueadores musculares
São usados para completo relaxamento muscular, redução da quantidade de anestésico, facilita a intubação endotraqueal, necessários para a ventilação assistida, reduz fasciculações musculares durante cirurgia, ação em alguns casos podem ser revertida, uso no tétano, envenenamento por estricnina.
Bloqueadores musculares: agentes despolarizantes
São oriundos do estudo da molécula de acetilcolina, sendo sintético, onde o primeiro é o succinilcolina. O decametônio promove contrações espasmódicas transitórias (fasciculações) antes de causar bloqueio. A tubocurarina causa apenas paralisia flácida. São agonistas nicotínicos NM. O suxametônio (succinilcolina) possui ação parecida do decametônio. A succinilcolina não permite a repolarização, enquanto que a acetilcolina permite.
Comparação entre bloqueadores não-despolarizantes de despolarizantes.
Os anticolinesterásicos são uma alternativa para suplantar os efeitos dos bloqueadores musculares? Explique.
Fármacos anticolinesterásicos são eficazes como antídotos dos bloqueadores não-despolarizantes. Em contrapartida, o bloquei o por despolarização não é afetado, ou até mesmo aumentado pelos anticolinesterasicos. 
As fasciulações oservados com o ???.
Efeitos adversos e situações de risco do uso de fármacos despolarizantes
Paralisia prolongada: ocorre quando algum fator altera a atividade da colinesterase plasmática que hidrolisa o fármaco. Como exemplo as variantes genéticas, anticolinesterásicos, recém-nascidos e pacientes com doenças hepáticas. 
Hipertermia maligna: condição hereditária rara onde há mutação do canal de Ca2+ do reticulo sarcoplasmático que produz espasmos musculares intensos e elevação da temperatura quando certos fármacos são administrados. O antidoto é somente um, sendo o Dantrolen®, que é um bloqueador de Ca2+ do reticulo sarcoplasmático.
Usos em animais silvestres para contenção química 
Os bloqueadores despolarizantes são utilizados em dardos tranquilizantes. A galamina é usado para a centenção de suídeos selvagens, furão e grandes felinos na dosagem de 1 a 1,25 mg/Kg, a d-tubocurarina pode ser usada na dose de 1,8 mg/Kg em Pythons e 6,0 mg/kg em ????. A succinilcolina em quelônios na dosagem de 0,3 a 1,0 mg/Kg na forma IM.