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de ácidos nucléicos degradaç āo de nuclectfdeos endógenos ou exógenos ou cadas " e n c o n tr a d o s n ı) c ito s o l r e p re s e n t a m p r o 由 其 o s d e deos, n u : le o síd e o 2 ' E a · m o n o f o s f a t o , e b a s e s " m o d i fr · esiiio m uito aum en adas N ucltobas s li res nucle nucleosídeos 5 ' m o n o fo s fa lo e n c le s ld e o s d ifi · s fa t o enquanto em cél las em h ) óxja, as c o n c e n tra ç õ e s d e normalmen, n u c le osideos 5 '. T r i f o s f a l o p r e d o m i n a m , U D P gļucurö nico. E t n c é l u l a s q u e e s t i o f u n c i o n a n d o Lam b & in( uem N A D , N D I U D P e á c id o ļ gado há um espectro cor : to oti que cibosm a e u acil nu le( tĺdec em outros t » com o otídeos excedem m ulti a ce rał 1 a na ria com o tipo celular. E m e it r ó r , Ł o s . D e n n a A distribuiqã o dos vários nucleotfdeos em células ? ? A T P estando presente na concentraç ä o m ais eler 1 dos em celulas silo os derivados 5 - n u c l e o t i d e o . c o m O s principais com postos de purina e pirlm ldina com o T ipo de C élula D istribuiç ã o de N ucleotideos V aria tāo resum idas na T abela 2 0 . 1 , c o m a lguns exem plos. grandeza m ais baixas, A s E u n ç ö e s d o s n u c l ß o Ł ï d e o s ? ? e dA T P e A M P cfclico, e s tiiĮo em co n c en tra ç õ e s o rd e n s d e em concentraç ōes m ilim lares, e n q u a n to o u L roa , co m o m am lferm A lguns, c o m o A T P e N A D , e s ta o p r e s e n te s - " " - " " " - ' " " " - r " - " " " " - " - - críticas e diversificadas no m etabolism o celular. M u ilio s M łcleoŁideos e seus derivados desem penhant funç ö es N U C し EO T §D E O S M ET A B Ó U C A S ? ů 2 0 . ž FU N ÇO E > páginas 2 5 2 8 e m A pëndice, ses, n u c le o s ld e o s e n u c \ e o tld e o s sā o a p r e s e n ta d a s tla s A s estm turas, q u im ic a e p ro p n e d a d e s d e antitum orais e anüŢ irais. ot¢deos të m sido com com o d堪罠彐霞 @ bloqu创 am vias也 由 t噻滥 de卫 国 投 工łe nucle caç ao de dna e sfnte@ e de rna em c ? lutas rar nucleoEídeos, 7 8 6 d ro fo la to , 7 9 5 C O m o sín te s e d e n u c le o tfd e o s é n e ć e s s á r ia p a r a r e p li B ases pirim ídieas sã o recuperadas para regene A ntifolatos inibem a form aç āo de tetra hi ë ncia (defeitos na degradaç o de purina nucleosldeos) , IĮ , 7 8 4 b a s e s o u n u c le o s ĺ d e o s 7 9 4 P iľ īm id in a n u c le o t ĺ d e o s) e doenç as com im unodefrci da ao nfve] da carbam oil fosfato sintetase A ntim etabólitos sāo análogos estruturais de obases) , a c id ú r ia o ró tic a (defeito na sĺ ntese de noD o de síntese de pį rim idina nucleotideos é regula na nueıeotídeos, 7 9 4 L e s ch N y h a n ( d e fe ito n a r eg e ne r a ç i o d e p u ıis a n u c le S ĺntese de pirim idina nucleotideos, 7 8 3 I n ib id o re s d o m e ta b o lis m o d e p u rin a e p irim id i s ĺ n te s e cle ? 1 o o o d e p u rin a n u cleo tĺ d e o s), sfn d ro m e d e D EO S , 7 8 3 p I R I M I D I N A N U C L E O T ĹD E O S , 7 9 3 a m b a s a s v ia s . E s t a s c o n d iq õ e s i n c lu e m g o t a (defeite na 2 0 . 4 M E T A B O L I S M O D E P I R I M I D I N A N U C L E O T Í F E R E M C O M M E TA B O L IS M O D E P U R IN A E doen« as clfnicas ou sfndrom es devidas a dę k itos em 2 0 . 1 0 A G E N T E S Q U IM IO T ER Á P IC O S quE IN T E R de regeneraqã o é dem onstrada pelo fato de existirem Fórm aç ã o de ácido úrico, 7 8 1 A irn p o r tã n c ia d e a m b a s a s v ia s d e s ín t e s e d e ? 1 o o o e de purinas no hom em , 7 7 8 1 - p I R O F O S F A T 0 , 7 9 1 f a s e G /inĺ cio da fase S , p r e c e d e n d o re p lic a ç iio d e D N A Ácido úrico é o produto final da degradaç āo 2 0 . 9 S íN T E S E E U T I LIZ A Çà O D E 5 - F O S F O R R I B O S I L e n z i m á t İ c a s o c o l T e n d o , e s p e c i a l m e n t e d u ] a n b e f in a l d a G T P é 0 precursor de tetra hidrobiopte]jna , 7 7 8 0 c ic lo c e lu la r, C o m m u itos dos aum entos das atividades nina nucleotfdeos, 7 7 8 2 0 . 8 S IN T ES E D E C O E N Z IM A S N U C LEO T ID EO S , 7 9 1 c h a v e s e m s u a s v ia s m e ta b ó h c a s s ā o a lt e r a d a s d u ra n te equilibrar nfveis celulares de adenina e gua os vıa regulaç io alostérica, c o n c en tra ç ō e s d e e n z im a s purina nucleoŁídeos sã o interconvertidos para T A x A D E D lv lsĀ o cE L u L A R , 7 9 o d a ľ e g g ! ā o a l o s t ą d o m e ta b o lis m o d e ucleotide pararegenerar nucleotfdeos, 7 7 5 o s C O M U M A F U N çÃO E M C IC LO cE LU LA R E fato, a tu a n d o co m o e fe to re s p o sitivo s e n eg a\įvos A lém P urina bases e nucleosfdeos sã o reeuperados 2 0 7 E N Z IM A S Q U E M E T A B O L IZ A M N U C L E O T ĹD E m enhe 1. E gulada por nucleotĺ deos nucleosfdeo 5 ' Łr ifo s Sín 7 ; ' " a n U C I, ot O S é . U i to . g. . ° . . ' ' " t " , ? ? e s u ap r o d u ç ã o t a mb é m é cu i d a d o JM P é precursor de A M P e G M P , 7 7 4 2 0 . 6 N U C L E O S ID E O E N U C LE O T ID EO Q U IN A S ES , d a s v ia s 2 ' D e s o x ir r ib o n u c le o t íd e o s n e c e s s á r io s p a r a Sfntese de IM Ħ 7 7 2 deos atuando com o efeto]es controlam etapas chaves Síntese de puı ina nucleotídeos, 7 7 2 n o á c id o s , 7 8 9 c a m e n te n a s v ia s e m q u e prutos linais de ? ? nucleo 7 72 Ħrim idina nucleotideos sã o degradados a P am i linam ente reguladas por enzim as m ocluladas ? ?aloste 2 0 . 3 M E T A B O L I S M O D E P U R I N A N U C L E O T ID EO S , tíd e o s , 7 8 8 C o n c e n tra ç õ e s in tra c e lu ta r e s d e n u c le o tfd e o s s ã o célula, 7 7 1 I n te rco n ve rsō e s d e p irim id in a s co m ên fase em te tra h id rofolato e rib o se 5 · f o s f a t o s e r v e m c o m o f o n t e s Síntese de desoxitimidilato requer N 5 , N " ? _ me " " - " y _ - " " " T l e n o H 4 f o l a t o , T 8 8 e x ó g e n o s e e n d ó g e n o s A m i n o iicidos, C 0 2 , " 1 c a rb o n o " D EO S , 7 7 1 s e ? ? ao u o e re c u p e ra ç ã o d e n u c le o b a s e s e n u c le o s fd e o s 2 0 . 2 F U N ÇÕES M ET A B Ó U C A S D O S N U C L EO T I çāo de ribonucleosídeos . D ifosfatos, T 8 6 ::a =àxģ xx X , 2o. 1 v ı s ĀoG E R A L , 7 7 1 2 o . 5 Ħ% çà o D E D E so x l R R l B O N U C L E O T Í D E H Į iį _ P urina w i i d i n a nucleotĺ deos Q arEicļ pam de multi m o de nucleotfdeos em células de m am fferos e, q u a n d o m ais A discussāo a seguir está lim itada ao ? ? metabol e, a tć , a lg u m a s d rfe r e n ç a s e n tr e s e re s h u m a n o s e a n ı de nucleotĺdeos em bacté】 · i a s e c é lu l a s d e m a m f f e r o s E xistem diferenç as im portantes entre o m etabolism o : Ë . ropriado, a o m e Łab o lism o d e n u c le o u d e o s n o h o m en L 卫口。 V įら及口 らE只瓜上 20 7 A ( O rótrca H ereditü · la , 7 8 5 B IB LIO G R A FIA , 7 9 9 2 0 6 d e P a c ie n te s c o m A u tłs n īo , 7 8 3 Radaçöes oo Q uim M era? , 7 8 3 quim ioterapë uticos, 7 9 8 2 0 S P a c ie n lie s o o o 1 n e e r e m T t a ľ a ir e l! ro p o r B ases B ioqufm lcas para respostas a agentes tes antivirais, 7 9 8 co m D e fe ito s n a D e g m d a ç ã o d e P u rin a A nálogos de purina e pirim idina com o agen D ot A ssociadas nucleotfdeos, 7 9 7 C i t o s ó l i 7 8 1 r , ı , m por interferirem com metabolism o de 3 A tividade A u m enta«la de 5 ' . N U c l e o t id a s e O utros agentes inibem crescim ento celular 2 0 2 L eseh · Ny h a n , 7 7 9 que utilizam glutam ina como doa«ior de C O R R E L A Ç Õ E S cU N IC A S A ntagom stas de glutam ina ]nıbem en zìm as Q U E S T Õ E S E R E S P O S T A S , 8 0 0 :łÈţ E ; įį.ìĮļ.. 5:¢$.'"-+șĵţ%į.. Įľ'i++łi-Ţ : nitrogènio, 7 9 7 2 o . l G o t a , 7 7 7 7 70 PA R T E 4 V IA S M E T A B Ó U C A S E S E U C O N T R O L E C A P ÍT U L0 2 0 M E TA B O L IS M O D E P U R IFN A E P TR IM TO ŁN A N U C L E O T Ï D E O S 7 7 1 ciclo hidrolase. m reaç ã es desta via N o final, a v ia d e n o D o p a ra p ro te ín a tn fu n c io n a l ; ( 2 ) a s a tiv jd a d e s d e 5 '. ? ? F o s f o r bólrcas. H id r ó l i s e d e A ? P é n e c e s s á r i a p a r a d i r e c i o n a r m i n o ĵ m i d a z o l s i n t e t a s e (etapa 5 ) fazem parte de um a 5 ' m o n o fo s fa to ( I M P ) c on siste d e I O e t a m e ta n a m id a tra n sfo rm ila s e ( e ta p a 3 ) e 5 ' ? ? f os fo rr i bosi Para sfntese de purina nucleoEfdeos levando a inosina cinam ida sintetase (etapa 2 ) , 5 ' . ? ? F o s f o r r i b o s i l g l i c e nitrogênio, t e tr a h id ro fo la to c o m o d o a d o r d e u m e a r p a s d a v ia r e s id e m e m d o m fn io s s e p a ra d o s d e p ro te ln a s A s e n z im a s q u e c a ta lisa m a s re a ç õ e s sã o : ( 1 ) g ıu ta m in a p R p p a m id o tra n sfe ra s e ( 2 ) G A R sin te ta se 1 3 ) G A R t ra n sfo rm iıa le ; ( 4 ) F G A M Síntese de novo de purina ribonucleotídeos. m íreros uh ļ iza am inoácidos com o doadores de carbono A s atividades enzim áticas que catalisam várias ? ?e FTG U R A 2 0 . 1 A sintese de notıo do a n e l em células de m a nāo é um a carboxilase dependente de biotina reaç ã o na qual C Q 2 é usado para introduzir C 6 do anel, a m ï n o im lda zo l 4 c a rb o xam ld n ( A TC A R ) lo rm am ld o lm ld azo lĄ carb o xa m ld a ( F A IC A R ) ï n o s ln a 5 ' . M o n o fo s f a to ( ı : M P ) ribosil 5 - a m i n o į m i d a z o ] c a r b o x i l a s e , q u e c a t a l i s a a t 5 ' F o s lo r r lb o s ï l · 5 5 ' . F o s fo rr ib o s ll · ? Ş N U C LE O T ÍD EO S: D E P U R IN A 2 0 . 3 ê M E T A B O LIS M O condiçōes norm ais. de noD o e vias de recuperaç āo de nucleotideos, n u c le - o ï : . o - ğ t; ;r n - ľ · · esta concentraç āo " b ( a ' ' d e n u c l e o t ĺ d e o s é q u e s ĺ n t e s e I M p s m t e t i z a d o f o r m a ç ā o d e 5 f o s f o r r î b o s i l a m i n a (a am lnoim idazol · 4 á c id o c a r b o x ilic o ( c A I R ) N · s u c c ln o c a f b o x n m łd a ( s A I c A R ) dim inui proporcionalm ente naquela célula. A b a s e p a r a o e q u iv a l e n t e a ș m o l e s d e A T p é u t il i z a d 이 m i m o l d e 5 ' F o s ro r r ĺ b o s lı 5 5 ı F o s to rr b o s lt · 5 a m i n o t m ł d a z o ¢ N A D Iï aum enta, s ig n ifrc a q u e a c o n c e n t r a ç o d e N A D ◆ d a rib o s e 5 fo s f a to g e r a d a p e la v ia d a s p e n co s e s fo s fa to - 0A M P m ais A D P m ais A T P perm anecem constanEesł reg u lad a p o r A M G M P e I M em b o ra J M P n ã o seja m ente constantes. A s s i m , a s c o n c e n t r a ç õ e s t o t a i s d e g u a n o s i n a 5 ' m o n o f o s f a t o P ). E s t a v i a é fo r t e r n e n t e 5tF osforribosllform llglfclnam ldina (F G A M ) 5 ' F o ı ło n łb o s i! - o łm w z e l ( A ıR )as concentraç õ es totais de nucleotĺ deos sāo essencial eurs Ð r de a m , a d e n o sin a 5 ' m o n o fo s fa to W ggi e substrato para a sfntese de D N A E m células norm ais, u m a série d e re aç ō es ]w a à sfn te se d e I M P , q u e é o w " į °1 A T P A D P ◆ P r O sāo m uito aum entadasp para atender às necessidades de tese de n oD o de purina nucleotídeos. N a y ia d p o , dA T P e dos outros desoxirribonucleotfdeos 6 ' trifosfato todas as células ( p. e x . , e r itrócitosi sã o capazes de sín m om ento da rep)rca do D N A , as c o n cen Łra ç ō es d e c leo Łíd eo s estā o p re se n tes- . E n t r e ta n t o , n e m çōes de dA T p de . . . . . . " ' . .. .. . E n t r e t a n t o , n o T o d a s a s e n z i m a s e n v o lv id a s n a s í n t e s e d e p u r i n a n u n ř . , - u H z N " . pm ol por 1 0 6 células, e m co m i» ara ç ã o co m as co n c en tra Síntese de P urina N ucleotídeos de s o x i n · i b o n u c l e o Ł fd e o s P o r e x e m p lo , a ? ? c o n c est lo em grande excesso em relaç āo às concentraç õ es de m oles de A T P utilizados por m o] de IM P sinleŁizado concenlraç ö es de ucleoudeos em células sĺ ntesede puri anucl oŁfde sé li$ D enrlınsapm erm s s · F o s lo rr ib o a i [ g ıï c in a m ï d a ( G A R ) 5 ' F o d o r r ib o * k o r m u g o c ln _ ( r o A M A 【P Al》P ◆ P r H (efetor negativo de ribonucleot[deo redutase) 7 Efetores alostéricos A T P (efetor negativo de P F K - ı) : A M P ( e f e t o r p o s it iv o d e f o s f o llp a s e b ) ; d A T P (sulfataç ao) 6 . ın t e r m e d iiir io s a t iv a d o s U D P g ıìc o s e ( g líc o g ė n [ o ) ; C D p c o lin a ( f o s f o ıi p ĺ d e o s ) : S A M ( m e t ila ç a o ) p A p S 5 . C o m p o n e n t e s d e c o e n z im a s N A D , F A D , F M N e c o e n z im a A arom átlcos) 4 Funç ä o de precursor G T P (cappıng de m R N A ) : tetra · h ld r o b ï o p t e r ln a ( h id r o x ila ç ä o d e a m in o á c id o s cG M P (seg\rndos m ensageirot) : transduç ä o de sinal via proteinas que ligam G T p 3 . * 月 e d ia d o r e s f is io ló g ic o s A d e n o s ln a ( f lu x o s a n g û ln e o c o r o n á r io ) ; A D P ( a g r e g a ç ä o p la q u e t á r la ) ; c A M P e s · F o s fo r rlb o s ll · 1 · p lro ¢o a fa lo ( p n p p ) + p e * - ı ū m in ı « P R A ) 0 0 ppi Funçdo E xem plos S elecionados Ť 해 - O TA B E LA 2 0 . 1 F u n ç o e s d e N u c le o t ld e o s 7 7 2 0 PA R T E 4 V IA S M ĉ TA B Ó U C A S E S EU C O N T R O LE C A pFT U L0 2 9 M E T A B ŁS M O D E I ĦucL E O T ID E O $ 7 7 3 H I 卜 " c 1 " . H 4 f o la t o N 1 d e a s p a r t a t o e c 6 d e c o Ł . g lo b a l d a s í n t e s e d e p u r in a n u c l e o t ĺ d e o s e s t ń r e s u m id a d a g l u t n m ï n a p R p p a m ld o t r a n s f e r ı s e . Q u e e 8 0 s e M b h cuperıdo · W t ł a g e E ) , A - · F IG U R A 2 0 , 3 l ( S r e IA soatra'o a m rn a Į..) .' ° i J X = i X X X K F æ N ud eotideos Purina Bases e Nucï eosĺ deos Sã o?H coa zim a, en q u a n to I M P D I ï I I está re lac io n a d a co m cé lu la s IM P D H I funcionando com o a form a conslilutlva da ? ? ?? ? ? zado a partir de IM P IM pD H . Existem dois genes distintos para IM P D H , co m resu lta m e m w _ ç ß n m n N ı q ieo W C o r r. I M e quando existe G T P suficiente, A M P s e rá s in te ti la d a p o r G M Ę agindo com o m inibidor com petlŁl o dc P e r d a - da sĺ nŁç sa d- û clegt suliciente na célula, G M P s e rá s in te tiz a d o a p a r tir d e ( ï M p D H ) é a enzim a lim itante da velocidade e é regu · n a F i g u r a 2 0 . 7 , D efeitos na vła m eu bö lic* e ı¢m a E sta relaç ã o reciproca garante que, q u a n d o ex iste A T P I M p p a ra M Ę D e I M p p a ra G M Ħ I M P d e sid ro g e n ase A M Prtirde IM P requer G T P com o fonte de energıa R ņ laçāo N Q g ņ ļ e ram ilicaçāo de IM p para A M E ? e ıqu er A T PcoN o fonte de egergį a, e n q u a n to fo r m a ç ã o d e te s e d e n o 业 本 purina nucleolfdeos N o entanto, ? ? M G M P é regulada P Q ) - de G M P a partir de IM P re nfveis de tetra hldrofolato tenham um efeito sobE §íu o que nã o so ljm itanles. c o n v e r s ã o d e I M p e m A M p e h á e t a p a s r e g u la d a s c o n h e c id a s , '"oraalleraçöesnos 5 · m o ' " ÆX o- ř . ' ' " alpł fato quinases e nucleosideo 6 ' . D i f o s f a t o q u i n a s e s , E n t r e f o r m a ç ā o d e 5 f o s f o r r ib o s i l a m i n a e I M P , n ā o G T P , re sp e c tiv a m e n te , p o r n u cle o s íd e o 6 ' . M o n o f b s n u ç leotídeo& H zN um papel importante na re- da§íntesepulina(jiur' a 2 0 . 4 ). A M P e G M P sã o converudos em A T P e ' ' W , o p rim e iro rib o n u c le o tfd e o fo rm a d o n a v ia d ø m u ito e p o d e se r 1 0 1 0 0 ve zes m en o r d o q u e o K m p a ra A concentraqã o intracelular de P R P entretanto, v aria ? /M P É Precursor C om um de A M P e G M P m ina tem pouco efei na regulaç ä o da sfntese de IM R é próxim a do K m d a en zim a, a con c en tra ç ã o d e g lu ta L A M p ◆ pĦ gtulam ato C 2 e C 8 do anel intracelular de glutam ina varia relativam ente pouco e H 4 folato (ver p 7 4 4 ) e, p o r ta n to ł p o d e m c o n tr ib u ir c o m re s p e ito a p R p p (Ħgura 2 0 . 6 ) C om o a concentraç å o glut暴m h a " ヘア 目自 図 加固国回国·国自陟 I / A TPtriptofano e histidina, p o d e m fo rn ec er " u n id a d e s C , " a o a g lu ta m in a c o m o o s u b s tra to , e c in é t ic a s lg m o id a l c o m ra 2 0 . 3 V á r i o s a m i n o á c id o s , i n c l u i n d o s e r i n a , g l i c i n a , t r a n s f e r a s e a p r e s e n t a c i n é t ic a h ip e r b ó l i c a c o m r e l a ç ã o fontes para o anel de purina sāo m ostradas na F igu é inibida sinergisticam ente G lutam ina P R P P ? ? ami C , " t r a n s fe r id a s v la H 4 Ė lato A s contribuiç õ es dessas presentes sim ultaneam ente, a a tiv id ad e e n z im ática o H į- '- como fonte de carbono, e "- oqdeos (A M p) . Q uando A M P e G M P (ou IM P ) estã o ı \deos 'equer am m oácidQ s m m o doadoresde£aÑ i1 1 o . outro sitio liga especiħcam ente am inopur ina nucıe F ' ' " l. . = o- , m Į R esum indo, s ln te s e d e ? 2 o o o d e p u r i n u c le o tl. ' o x i p u r i n a n u c l e o t M e o s (IM p, X M P e G M P ) , e n q u a n to sentes em um a pľ otefna bifuncional ligaç ã o de nucleotídeos. U m s i t i o l i g a e s p e c i f ic a m e n t e (etapa 9 ) e I M P ciclo hidrolase (etapa 10 ) estāo pre A enzim a de tecidos hum anos tem distintos sĺ tios de 4 - c a r b o x a m i d a - 6 a m i n o i m i d a z o l t r a n s f o r m l l n s e d a e n z i m a (pigura 2 0 . 5 ). blfuncional : e (3 ) as atividades de 5 ' . F o s f o r r l b o s i l p r ' e s e n ç a d e p R p p f a v o r e ç a a f o r m a m o n o m é r ic a a t i v a ınidazol sintetase (etapa 7 ) estāo na m esm a protefna rorm a um dim ero que é m uito m enos ativo, e m b o ra a - · * r forrıbosil 4 - (N succinocarboxam ida) · 6 - a m i n o i 1 3 5 k D a E m p r e s e n ç a d e I M A M p ou G M F , a e n zim a bosilam inoim idazol carboxilnse (etapa 6 ) e 6 ' . F o s G l u t a m i n a p R p p a m i d o t r a n s f e r a s e é u m m o n ô m e r o d e Į negativos. P o r o u t r o l a d o , P R P P ć u m e f e t o r p o s i t iv o nais da via, I M P , G M P e A M E , q u e serve m c o m o efe to res W p ı« iD *cidade e é regulada alosterıcameJ łelo& O dutos $Estrutura do N " - f o r m ll H ł f o la t o . F IG U R A 2 0 . 2 glaŘina P R P P am idotransferase, é nte da ? ? v e form g āo de IM P A . ıma que catallsa esta reaç āo, C O O - ï H a 1 - p i r o f o s f a t o (pRpp) éa ę ļ ą pade- ļ i- nn / ' o ı ' H l.silamina a partir de glutam ina e 6 - f o s f o r r l b o s l l Ę EP Síntese de P urina N ucleotlcleos Ê m uito - d¢* ļ lp * Ąa* # : ÞoM * dı M il iA ļ M 7 74 P A R T E 4 V IA S M E T A B Ó L TC A S E sEu C O N T R O L E 7 7 5 1 fosïorrıbosilam m a, o p rim e ir o m e ta b d lito e x c lu s i, o d a s g u s e s to q u e s d e n u c le o tM e o s . . £ £ íuspRTnsc) catalĺ sa as rea¢ es - e pe'" ı£em que as sg y. I g § TwnE ıņ nuc]eotĺ - a m ldotransĺ rase e, p o R isso , n ä o p o đ e s in te tizar 5 fo tra n s le ra se (adenosina quihase para reabastecer m ipo. " N axixx . Q u' , . . D ę W e e W ' '" um' ' " - trö c]tos, P or e xem p lo , nā o te m g lu ta llnina P R P P p en d em d as p u rin a lo sfo rrıb osłltra n sfe ra ses e ' - li( substratoda 5 L fosfotransferasevafiacom a nude sl eo s a p? ! tir (Ķ nucleobases lu res ou nuclf¢eoș - v ia de sĺ ntese de purina nuclooudeos. portanu , ? ? d n g s que utilizam pR pp como doadói ã é_ liÈ M ą ' ., ? . A tc lg Q ? s requer a aüvilade de M r i s i l liza A T P com o doador de fosfato. A e s p e c l û c id a de de . ¢l, n' " ' " U inase , u m a 5 ' - fo s f o lr a n s f e r a s e q u e u h J ß i o L C h m ı . 2 7 4 1 4 8 2 , 1 9 9 9 N ucleosM eos com o adenosina sã o" re c u p e r a d o s ' P o r P R , e B e c k e r, M , A . A C e c l e r e d t r a n s c r ip t io n o f p R p s 1 i n X · li n k e d o . E r a a iv ityaf norm al human pR pp w nthet se xladadeasĥ . iadR ı? erited D ısease, 8 lh ed . N u v YoTk M cG Taw - H ill, 2 0 0 1 C h apter ¡1 1 , p p . 2 6 3 9 -2652 M aybooï , A T aylor, W S m lth diminuiraquantī? dede2 , 8 - D H . . f a r m a d o e a n e r r o t o x a m h m u r ia Enl C . R . Scrilier, A . L . Beaudet, W S . S ïy, e D . v a lle (E ds) , T h ¢ ıfe ta b o ıic ü n d M o ic cM p r B m q f neg? acao da dnt. . D e pud" " r, m id. . . s o d io ) Tratam ento com alopurino] P ode ser usado para 只 a · io, K . O . , S a k s e la , M . e L a p p a t Į o , T X a m h ine oxidoredu« ase · R o le in human pathophw lo]ogy ' " hereditary F IG U R A 2 0 . 7 Fm ue B eckeM . A H y p " " " " . E . . C . " . S c . w r , " . B e a u d u , W S . S ĺyeD . ' " (Eds. , W p lıp de d lculos consistindo de 2 , a - D H A (que sāo äs vezes nase) . O a c li m u lo d e 2 , 8 - D H A pode levar à form aqä o P 'lH X ľ = ï R ':,= XX = pRm se, e p R p p pad e ativar a g ıu & m in a - p Epp nsleraseoeMtoglohalėqueotratamenmcam 聿ノ ” , ‘ 之こ e guanina, p R p p n ä o é co n su m id o p e l§ rea ç a o d e g - p u rin a m rclen t$ dp n s, q ue in jb e m P R P P aapresenM m excreçāo aumenM da de adenina, 8 · ? ? h r d r ? ? JĴuëncia de A P R T ase. I n d lv td u o s A P R ħ s e - d e û c ientes com o? dlm lnuiqä o tm recuperaqä o de hipoxantina farm er IM P e xM p. R = m ç r e a ç ū e s c o n s o m e m P R PP e reLardo mental ou aulomutilaçāo, asso ciados c D m d e " " a - n ] m rin . ı i m a r a m i n s p rim eiro , a . Q u e sa o , e n ta o , rec u p eta d as , ia H G P R M se p a ra W oa . cttp_ d ņ ¢ " " trar as L P , lm . . , d e fe ito s b [ o q u ln u c o s n d a n B o fo n m d e ü n ld o e H a d ll e r e łu a - em para 0 - ' " " m ü ltlp los e h eterog ë n e os sä o cau sa d a ate. d . r a n e. E s. Id zd e celular d e p u n n a n u c l e o t gl" " " . pR pp. s u p e r p r o d u ç ä o d e ilc id o ú r ic o , E m a lg u n s c a s o a , o s p a m s tn le a e d e R N A e D N A . A PltM se, p a ra form a , A M p . , . . . _ . t " " m e . U d a d e p u r in a m c l e o t l d D c o m i Ħ nF IG U R A Z 0 . 6 [P R PĦ sm a fosforilase. A d e n in a ć r cc u p e r a d a p e la r e a « ā o d . " X ' k .' ' " , ' " ? ? m ? _ . E m c o n d i ç ü ¢ = n o r m m , ' " e adenlna pela reagıo caM llsada peta 5 ' . M e lı lllo a d e n o u m p a c ie n b e q u e n ä o é s u p m ln o d u ıo r , n ä o h a v e r li d ¢ m w d e p u " " u c l, o u d m le v a m àgerao au · V - q u n e ĺ o d e p o ie d e g ra d a d a s a 5 · m e u lt io r r i ln c e - 1 fo l fa t o m e n a m a e t a p a I " " n t e d a v e lo c id a d e n . s ln m 9 u<uęņ9a M enm auuï lu danare' " oaa A pnT ase ou de excesswa m orte celular (p. e x . , d e g ia d a ç ä o T . se. Desea m nnelra, rq cu p e ra ç o o _ ¢lq þag$a pü, iç ae ¢ inleratlclal renal, e eales evenM s tendem a d esenca d osviada p ara a vıa d aa pe- ıdoh co C oM o re dum m ib【dor compcuuvo, c o m re la ç a o . p R p d a A p R û lta m e m a rtlc u ï aqdc s d as o x tre m ld a d ea e n o te c id o 6 · M f a t a a e r e m u a e m m a la g lic o r û 6 4 ırıtD , dd 1- 1 cornpetitlvos, co m re la ç # o a p R p p , d n tï G p R T a se , A M p n o m e í a o l m m C rlata ls ıĮ e u ra to d e só d lo ae d ep o ce m la e g ou , ta m b dm P erd a d e a ? id a d e d e a ï lc oa o poLaou J lkwnqb ï M p e oM I' sıo in ĺ bldores aurgem , d evid o ä j3 - - Upo】) eaM freqtlen- a« m ladłcım l [pm ï ı peclllcldade pelo substrmo Ą # r ç a c o ¡9 wlacl$ clados com concem raç ö ea oïe' " aa do ácido ürlco olerke, d oen ç a d e a - _ d e ď c n l o Esm . D u a s e n t l m a a n A o s e a o b r e l M c m q u a n t o * e a . Do alcldo drlco. M u it o e d o a r ln t a m a a c u n [ c o o o - ?) D eñ ciencladeglıcore6 · m a ı e (doenç * da m ürą üode purlnanu ◆ m ħkoaoueatcr« ç ıodlm ınuĺ Jı u G M P com o efpL ores ncgu » o* , M = ? ? c o īi- ' ņ * lre【eraae A pR Ţ ... . . . · X ' ° £ 'X , X 公 司 贓 ” ニエ某 ““ ·一 ” m “ ,’ guanlna, " R P P (I M p , " I IUPotrmltlna , P TIP P IM P . P Ħ 7 76 E PA R T E D vIA s M tm nû ucA seseu C oN 1 R oLĹ cA pITuLO zo ıE T A B O L I S M O oE puIttnA eptnïM íorN A Jw cLEoT ïoıO $ í 7 7 7 0 ntercĮ rry ( rsï v E ï sD egradacāo de puń ł1a nud eotî deos. * a n « n a ó x id o rg d d a s e [ / , A 9 4 ) 1 6 0 1 1 9 9 7 )i. _seqllë ncìas sobre o bem - e s t a r d o I n d İ v l d u ok riedle 1 t o d a ribosé 1 łostalo tíd e os o u n u cle o sld e o s p o d e ter im p o rtan tes ? ? c odiminuída ou degradaç äo aum entada de ? ? nucl bloqueio «le síntese de nucleotídeos, deg ra d a ç đolosfoń laae foslotse purina nudeosideo m enEe ap ontam o fato de que sup erp rodu ç ā o o u punna n図 epl桕㈹ de fon potássio, e tc ,). E s t a s d e s c o b e r t a s n o v a W ł ' l + A ' J ł¢pı c on c e n tra ç õ e s ( re c ep to res d e a d e n o 6 in a , c a n a iÐ H H 4 G uanosĺ pa . . X a td ln ı deaminase Ľ w lĻ I : w au łleceüzia łıa Į ıaıia L ı a m ı a c lu \ ł I ła u ł u w O Pt adenos]t)a e s E aa c ria n ç a s fo i m u ito m a ï s a lta d o q u e a ? ? CO l L I A concentraç ã o de uridlna necessária para tratar nucieo« dase A denosrrła łM p ' " “ ペ太' " ˜ 一 ◆ p · O · p . “ O ·· 户 口 G uanlna nucleoM eoÐ A denina nucleotfdeos dad e de 5 ' n u ck o tld as e in trac elu la r a u m e n tad a em condlç ö ea norm aiB aubatrato, eg tav a a u tw n tad a d e 6 a 1 0 v eze s n e e ru ric û rfa ) C o tn o á c id o ť lrłeo e o - fln a ı e x e N ' balxa« d em a is pa ra s u a n l a r a sfn tege d e łıu cleosld ė og blaeE oa, m ed ida usan d o 5 ' . A M P o u 5 ' . U M P c o m û n ł ø d ił p o r n l w e iı elevıdoıáaldo a a » urim (hłp* · celulares de bases púrjcas livres e rjboae l foB fato sä o atlvjdade ? § ' . n ı ] c l e o Į i d a s e e m l f a a d o ß d e J ) b r o J \ f $ e j u e x « e l k v c d ¢ á c k l o û r l p a n e s a n g u e # * D E « R p cem a dlreç ä o da binge cle nucJeoaldeo, c o n c e n tra ç ð es q u a tro p a c ie n te ø fo r ' a m J d e n Į ] l o g ï ī o 日 q u ā is a r o r l c Je m la é u m i* - elfnw c_ por N ľ i áeıda úrleo podm m a) tili eol- d ıo, l)â c a ï td k b eı I ; W » ¢ d e m oáddo órkonło & I u 1p¢ trae« » * W · 翩 reik锄 名切 寗 劇 潮 瞩 協 & 秘 闻 角 障 詛 昭 ,, /J ' :. .r A Ţ . ï:C H O - į- 0 - Ł 0 - Ł. ' " ' ' " m ' ' " '' " ' ' " M ' ' " l. . Ĥ XX kįX' . _ de oódjo. p r łn e lp a ln w a u el m a r t w l a ¢ . 】 ı ł ? ? p ' " ' " " - ıł ıu " " n rb u a ı ıu n ł ł ıa * ņ ıııu c 川 o u H T ıu n i d e s H - 4 tu o x ld * u . / · Jrźri' li Þ r ı ' a · J 4 " q&? www,f ¢o_ a n 8 m ņ , @ m &r na ? rmßTP cıclđ · N tJ ıĘ ¢a w ¢ xantoalntĮ + p ; xlintlna 4 Į 1 M e ) · p d a l e r ¢N J , z a ' û r o x # ï r t , ru ł ó r ŕio rtt£bŔ · tano ac¢l>¢or de ¢M $, 4 # łir ĵ / ı lĮ v le tlG · ņ * i0 1t guarıoM ĺ \ĺłd guanlna ¢ l'lb o g e l P m a l ( v e r c o r r C jfn , Z O A l M N ¢ de M . x X ' oll c¢lrilaņ 1 ' d nh jj, tjñ ø a , n ia q J m tın ld a ? J d e « & łu lm » ¢iu - e ñ a n t ł « 4 3 3 6 0 t k rl¢slld¢ne) a 《nmbï nada eB v¢$, eng? an M d 8 红 烛 R eia ¢ ¢ " ' ł ' r ' , Ľ Iı u l Ł ? foefbrllnpe entnllan llß reaqoe« rilv« rsivel» « la ¢le iuleiwatm tJparnlnM e tn» ocīatja c m I ł n C ün» apr e_ n# P gu r * m tJ , . - > T¢' . F i d " łł r ı ĵ j Jıucleoalljeüa aâ o deaï nlnildoa pol eiņ * enzjma Ę u rrlularrç $ á a v)a dewvlat) va , e līä ņ ņ l t j c a , Đ¢ñfd foï ma$ $o dø A cido úń co 78 0 Ļ pA R T e 4 V rA i rvlcTA oö ucn$ t tgtl coN T R T»L L C A pIT U L0 2 a ¢E ï A * O Ł¢$ M Øû l puR }uA g Ħ+uM ¢O # *A lłį * U O tlł>¢ ? ß 7 8 1 C P S ïI) estāo na Jä ixa de valoıs quė perm itiriam que G P S Iī é a única fonte de caī · b a m o i l fo s fa t o e m t e c id o s n tıc le o t ĺ d e ů s 0 K i para U T P (em C P S n) e o Ķ para P R P P (em sobre o controle da sĺ nlese de pirim idina nucleot[deos. E ip a l a t i v i d a d e r e g u lada do m etabolism o de plrim ldina to Įina】 da vja, e ë a tiv ad a p o r P R P P o s n İ ve is in trac elu lares d e U T P e P I P P tive sse m e fe ito p a ra c a ı'b a m o i l [ b s fa t o s i n l e l a s e ı 】 c o m o s e n d o h ? ? p r N · a c e t i l g l u t a m a t o C P S J I é i n ib id a p o r U T um produ durante toxicidade de am ðnla no hom em . I s Ł o a p o n t a am ino em lugar de gluŁam ina e que requer ativaçāo por am ô nia. N fv e is e le v a d o s d e û c id o o r ó t lc o s ū o e x c r e t a đ o s bifuncional N M p sintase) . C P S I m it o c o n d r i a l , q u e u t i l i z a a m ö n i a c o m o d o a d o l d e o r ó t i c o . E s t a v l a s e r v e p a r a d e s j n t o x ic a r o e x c e s s o d e (cA D ) as atives« ie (si e (6 ) estã o numa proteina 6 0 6 2 5 , 1 9 9 7 . o c it o s o ı e s e r v e d e s u b s t r a t o p a r a s f n t e s e d e ú c i d o A s atividaoes de ( 1 ) . ( 2 ) e ( 3 ) e s tā o n u m a p ro te ln a trifu n c io n a l s in t e t a s e Ī I C P S I I é u m a e n z im a t ito s ó lic a e d is t in ta d a h e r e d ita r l T o r o tic a c id u r ia fa m ilie s . / ł ? n J M ? n G Ħ ı e t , c a r b a r n o il fo s f a t o e M m it o c ö n d r ia s , q u e s e m o v e w a transferas o) diidroorotase, ( 4 i dM roorotato desidrogenase, Regulaçio da sĺnlese de pirim iđina nucleotldeos em cé T . , o t a l . M o l e c u l a r c lo n i n ą of the hum an uM p syntltase extra- h e p á t ic o s . I ï n t r c t a n L o , n o H gado, em co n d iç ö es (5 ) orotato fosforribosī\transferase e (6) o M p descarboxilase. I u ta s d e m a m ĺ ĺ ė r o s o c o r r e n a e t a p a d a c a r b a m o i l f o s f a t o g e n e a n d c h a r a c t e r i z a t i o ń o f a p o i n t m u t a t io n i n t w o d e e s t r e s s e , q u a r \ d o h il c x c e s s [ > d e a m ò n i a , C P S I gera vidades enzim āticas que catalisam as reaç õ es sã o ( \) 1 1 3 , p 2 6 6 3 . S u c h i , M . , M i z u n o , ı 1 , , K a w a i , Y . T o n b o i , sintese de noto de pirim idina nudeotideos S in te ta se I I sea se, V o l. I I . N e w Y o r k M c G r a w H i l l , 2 0 0 1 , C h a p t e r F IG U R A 2 0 . 1 5tasr (ump) R eg u/ada ao N ive/ da carbam oil F osfato T luł M etabolic a · n d A f o t e c t ł l a r B « rs e s ų f fıh¢ed D Ê Form aqă o de cT p a partir de uT p urĤ dinas m ono ria an d oth er d isold ers o f py rim id in e m etabo lism . E m cionais. U T p é o p r e c u r s o r d i r e t o d e C T P , A H . , ' ' a n K u i l e n b u ı E , A . B . P H e r e d i t a r y o r o t ic e a c i d u c llï d in a s ' . B ifo s la lo [ c T p ) O P O trogênio, g lu ta m in a c om o d o a d o r đ e n itrog ên io ı \ e C 0 2 ı\ eg ü la ç ìio d a sín te s e d e p irim id in a n u c le o t td e o s D ii- tato tfd eos requer asp artato com o d oador de carbon o e n i p ela carba m oil fosfato sin tase I I , co m o o p o n to d e c o e R esum indo, sín tese d e ? 1 o o o d e p irim id in a tìu cleo in u iu o so bre a im p ortā n c ia d a etap a ca ta lisa d a o ' celulares. O s u c e s s o d o t r a t a m e n t o d a a c i d ú r i ara, a s cqulas m antêm um a razã o apropriada entre U T P a Ħ gura 2 0 . 1 6 . R e g u l a n d o C ? P s in t e t a s e d e s s a T r ia n e ı s ĺ n t e s e d e á c id o s n u c l é i c o s e a o u t r a s f u n ç õ e s N Ho produto, é u m e fe tor n eg a ti v o d a rea ç ā o , co m o m o stra e su p re a s c Q u las d e U ? P e C T P n e cessá rio s p a ra A D P ◆ P ı -(Figuıa 2 0 1 5 ) . C T P s i n t e t a s e a p r e s e n t a c i n é t i c a s ig c e lu l a r e s d e U T P e d e C T P D e f a t o , e n t ã o , ? ? u r i ?? f os h ( c o m oid a] hom otrópica com relaç io a u T p, e n q u a n to c T n a ex ág en a con to rn a a u M p sint et as defe ituosa tase C ? P sintetase catalisa a form aç ã o de C T P a pai. Tir bém é o subslı ato para síntese de cT p, ? ? tra t a m ? ?M C arbım oiıasw alo O m *idirH S m onu g u ra 2 0 1 4 ) , q u e se r ve 0 0 0 su b stra to p a ra C T P sin te n ív eis esse n ciah nen te n o rm ais C om o U T P ? ? t H H o oH N ucleotfdeo quinases convertem U M P em U T P ( P i orótico na via de notıo é m uito dim inuída, a té / 2 a cr N A D H ◆ H · 禹 C arbam oll fosfato oPob2 - s A s a t iv id a d e s d e c p s I ï , a s p a r t a t o c a ] b a m o i l - t r a n s c o ld u M p s i n t a s e , a p r o t e ĺ n a b i f u n c io n a ] . É um a / \ encontradas no citosol, e m p ro te fn a s m u ltifu n c io n a is fe ra s e o u o ro trd in in a d e s c a rb o x ila s e ) a s s o c ia d a s pR pp genase m İ tocondria] A s outras atividades da via så o a】T tbas as atividades (D rotato ?? fosforribosiltra n N H z d ľ oorotato é catalisada pela d i hidroorotato desid ro para acidúria o】 · ó t i c a é u m d e f e i t o ç m u m a o u e m orolalo a etap a reg u lad a F orm a ç āo d e o rotato a partir d e d i h i d e excre « ã o de ácid o orótico , A b a s e b io q u ĺ m l c a H m as form aç āo de carbam oil fosfato citosólico (C pS Il) é m ia severa, reta rclo d e c re sc im en to e a ıbo8 n l ve is form aç ã o de u T p a p a r i r d e u M p com prom etim ento na sĺ ntese de pirim idina nucleolfdeo, o s . E s L a d o e n ç a g e n é t ic a c a r a c te r iz a s e p o r ? ? aC O O F IG U R A 2 0 . 1 4 U TPk glulamalo F or m aç ã o de N · c a r b a m o i l a s p a r t a l o ė a e t a p a d e t o n a s ĺ n t e s e d û n o u o d e p ) r i m id i n a ? ? n u c l e o t l d I ' - A D P\ ら ureia A cidúria orótica hered itá ria resulta de u rn ? ? def e 2ADP =xxx'txxaxx. xa: A cidúria o rót ica H ereditária ? ? H : O į b x = . X È c ĥ R . . . . ç Ā o cU N IcA 2 o, 7 7 8 4 PA R T E 4 V IA S M ET A B Ó U C A S E S E U C O N T R O L E C A pIT U L 0 2 0 M E T A B O し łS M O D E pljf, ï F 4 A E P I R I M I D I N A ł * U C l E O T foËos 7 8 5 adenina e guanına nucleotĺ deos. R e g u la ç ã o d a d c M p d e a m i n a s e . D e f o s f a t o p a i ' a e s t a s r e a q ö e s , ladas para m anter nfveis Intracelulares adequados de F IG uR A 2 o. 2 3 r i l a q å o o x idativa, é p rov avelm en te o p rin cip al d o a d o r ' c a s p a r a i n t e r c o n v e r s ã o d e A M p e G M p que sāo regu IDcM P I e é o m ais facilm ente regenerado por glicóllse ou ?? fos f C om o m ostrado na F igura 2 0 . 9 , e x is te m v ja 8 m e ta b ó li · C o r n o A T P e s t á p r e s e n t e n a c o n c e n L r a ç ä o m a is a lt a N ucleosídeos e N ucleotídeos H por uracil ou tim ina, o u se u s p ro d u to s d e re a ç ä o A T p . p - Þ N , T PÊnfase em D esoxirribopirim idina / m idinase euriedopropionase) nao m ostram preferë ncla nucle¢»sl4 eo di¢osfa¢o qulnaso Interconversõ es de P irim jdinas com m i X,X i X X X , : se segue N , D P síntese de D N A « m p é m orto, e D N A é d eg ra d a d o p ú r ic a s o u p lrim ĺ d ic a s o u d o a ç ú ca r. A r e a ção é com o m anterem o balanç o correto enEre dC T P e dT T P para . ou ra d ioterapia , n o s q u a is u m g ra n d e n ú m e ro d e cé lu la s p a ra d o ad o r o u a c e p [ o r d e fo s fa to , e m u r rn o s d e b a s e s dC M P deam inase por dC T P e dT T P perm ite às cć lulas + D cT P p acien tes com can cer sen d o tra tad o s p o r q u im io te r ap ia d ifo sfa to q u in ase q u e é relativa m en te n a o - e s p e c ĺ ß c a e dT T P fnegativa) ( F igura 2 0 . 23) . Esta regulaç āo da q L ados de ácido p · a m i n o ls o b u t frlco sã o excretadgb em tam bém contė m , e m a lta s c o n ce n tra « ö ee , n u c le o 8 ĺ tle o está sujeita à ]egulaç ã o alostérica por dC T P ( positiva) dosagem de áeldo p. A m i n o l s o b u t f r l c o . N ív e is aum en trato em nucleotldeo qulnases, C é lu la s « le m a m ĺ f e r o s naçiio de dC M P por dc ĥ ń p deam inase, u m a e n z im a q u e ? zo tìe r d e D N A o u d e n u c le o t ĺ d e o d e s o x itim id in a p o r d e b a s e e d e a ç ú c a r , ı Iá tam bém especlficldade cle ? ? su b a principal via para form aç ä o de dU M P envolve deam i A ssim , s u a e x c r e ç ã o p o d e s e r u s a d a p a r a e s tlinar o tur um al? grau de especrñ cidade cornrelaç o ao8 r stdu 8 deam inado a duħiĺ R E stu d os d e m arca ç ã o į n d ıca m q u e x irrib o nu cle osíd eos e se orig Į n a exclusiva m en te d a d eg rad aq ä o d e L Im in a A lg u m a s d essa s n ú cle os ĺ d eo q u ln asea ap rc se n ľ arn do a parür de dU D P , e n q u a n to n a o u tra v ia , d G M P é Ácido p · a m i n o isobutīrico é excretado na urinahurnana 5 ' - d i f o s f a t o . ľ ibonucleotfdeo redutase, E m u m a v ia , d U M P é g e r a n e g a t iv o s d a s i n l e r c o n v e r s õ e s e r e c u p e r a ç õ e s d e d e s o d e t lm in a p r o d u z á c id o p- a m i n o l s o b u t l r ico, N H 4 e C 0 2 c le o s [d e o 了 山 市 o s fa to ( p rim a r ia m e n le)ou nucleosĺ deo dC D P ou du D p é gerado nas reaç õ es catalİsadas por que dcT p e d1 T p să o im portantes efetores positivos e estim a{lo pelos produtos Iinais desta via, D e g r a d a ç ã o r c a q ö e s d a s q u a i s n u c le o t ĺ d e o s p a r t lc l p a m r e q u e r ? ? - ' " - ' " ' " - ' ' ' _ ' " - - - - ' ' " - " - ' " - " ' b o n u c l e o t ld e o s , c o m o r e s u m i d o n a p j g u r a 20 . 2 4 . N oŁe de nucleotldeos de citosina ou de uracil nao poae sei sāo reaç õ es lmlx ) rtanles, u m a vez q u e a m a lo r}a 0 a 8 . p a r a p i r i m id i n a d e s o x lr n b o n u c le o s fd e o s e d e s o x l r r i d e g r a d a ç ā o d e u r a c i l e , c o n s e q [ le n t e m e n t e , o tu r n o u e ? s fd e o 5 ' d ifo s l a t o s e m n u c le o s íd e o 6 ' · L r ' i f o a faloa. I ļ staa uD p- du D P - du M P - Þ d T M P m id i n a n u e l e o t ĺ d e o s , e s ā o d e p a r t ic u l a r i m p o r t ä n c i a N H , ' e coz. N e n h u m d e s t e s p ľ o d u t o s ė e x c l u s i v o d a 5 ' . M o n o f o s f a t o s e m n u c leosfdeo 5 ' . D if o s fa Ł o s e ? ? n u c l T am bém existem vias para inlerconversào de piri. M o s l r a a P lg u r a 2 0 , 2 6 , U r a c i l é d e g r a d a d o a P - a l a ı t i n n , d e n o n o . N u c le o s ĺ d e o q u i n a s e ß c o n v e r t e m n u c l e o a ĺ d e o cD p- dc D p ) · d c M p s f n t e s e d e d e s o x it im id i n a n u c le o t ld e o g a s , e m b o r a o 8 p r o d u t o s li n a i s s e jam diferentes, c o m o e rit ró c iŁo s , q \ ie s ã o in c a p a z e s d e fo r m a i ' n u c le o t ĺ d e o s F IG uR A 2o. 2 2 u r a c l l e t i m l n a s ã o d e gradadas por reaç ö es análo Isto é particulannente im portante ern cė lulas corno rentes, C o m o m o s t ra d o a b a ix o n a , d e s o x iu rid in a e d e B O X itim id ln a a u l ' a c i l e L j m i n a 6 ' . M o n o f o s l a t o . O substrato dessa reaç ä o pode vir«le duas vias dife (dT M p) m inase, U r id i n a f o s f o r i la s e c a t a l l s a f o s f o r ó l i s e d e u r id i p e la s n u c l e o s M e o q u i n a s e s t a m b é m g e r a n u c l e o a ĺ d e o Para esta reaç ä o D eoxltlm ï dina s' . M o n o lo s la lo n a , r e s p e c t i v a m e n t e , p e la p i r i m i d i n a n u c l e o s ĺ d e o d e a b a s e s p e l a s f o s fo r r l b o s i l t r a n s f e r a s e a o d e n u c le o s ĺ d e o a H afolato N ã o sāo conhecidos m ecanism os regulatórios oH desoxicitidina sã o deam inadas a ur ldina e desoxiur' id i 2 0 . 3 e 2 0 . 4 ). D a m e s m a f o r m a , a r e e u p e r a q ā o d e m j c l e o · agjndo com o transportador de um - c a r b o n o , é o x i d a d o a n u c le o s fd e o s p o r fo e f a t a s e s n ã o - e s p e c f fic a s . C i t ld l n a e g e r a n u c le o s f d e o s 5 ' - m o n o f o s f a t o s (ver F iguras 2 0 ı, agente reduEor E sta é a única reaç ã o na qual H 4 folato, , ¡ l g u ra 2 0 . 2 5 . p i r i m id i n a n u c le o t ĺ d e o s B a o c o n v e r t ld o a e m S f n t e s e c t 4 ? ? 1 o o o d e p u r i n a e p l r i m ıd l n a n u c le o t {d e o s no H 4folato serve com o doador de um carbono e com o m ldlna nucleotfdeos seg ıe as vias apre8 cnladas na F i . Ęd Ţ , 1 X X eq, S , X . i.. " , l . { ı ł , D egradados a P - A m inoácidos N U C L E O T ID EO 20 , 6 N U C L E O S ID E O Esingular T im idllato sintase catalisa a transferë ncia o P irim id in a N u cle o tíd e o s S ã o desoxiuridina 6 ' m o n o fo s fa to ( d U M P ) , e m u IT 1 A re a ç ä o H z lo laio D esoxltim idilato (dT M P ) é lorm ado a pailn de 2 ' N s, N " . M etileno H 4 F olato Síntese de D esoxitim idilaĮ o R equer lrmldtiato lïmnao uer N S , N I O . m o lłıo n o ° ı. 0 0 D H . " , I pontllhadat ropr¢ionlatn po$ }$ ðes de A ĺ flecıtas tólitlas in d lc» rn reacö eł c» tń lisû tla$ por anzim d$ ; as ıirï has dņ delaH lrrlbonucleolJdüo¢ · nud* otldıoı com łnfıse no m * tüboll$ m o ıntar (onv« rli) es d« plrlm ldlna PłouR A 2 0 , 2 4 Cp一 ”” ‘ 气 , ņ ◆u, 78 8 pA R T E 4 vIA s M E TA BóL IC A S E §Etl C O N T R O LE C A pIT U L 0 2 0 m ET A B O utfrlO D E puR IN A g pï R IM IĐ IN A N J cLe? rlO eO $ 7 8 9 0 regulada, A c u r v a d e v e l o c rd a d e u e r s t & s c o n c e n t r a çāo cessidade absoluta de fosfato inorgānico e é ĺ ortem ente V iz nucleosldeo fosforilase. P R PP S intetase tem um a ? ? ribose 1 fosfato gerada por fosforólise de nud eosldeos, de glicose 6 - f o s f a t o , p e l a v i a d a s p e n t o s e s [ o s f a t o , o u d a usada nesta reaç āo é gerada a partir do meolismo areaç ã o apresentada na F igura 2 0 . 3 0 R i b o s e 5 f o s f a t o m M icas, e n a s ĺ n te s e d e N A D + . P R P P sintetase catalrsa nucleotideos, n a re c u p era ç ã o d e b a se s p ú ric a s e ? ? p cula chave na síntese de nouo de purina e pirim idina 5 - F o s f o r r i b o s i l - 1 p i r o f o s f a t o (P R P P ) é um a ? ? mo cos do m etabolism o interm ediário, E m b o r a t o c la s e s s a s (CoA ) sāo importantes coenzim as ou grupos prostéti vina adenina nucleotídeo ( F A D ' ) e c o e ıtz im a A N icotinam ida adeniııa nucleotídeo ( N A D ' ) , f la N U C LE O T D E O S C O E N Z IM A S 2?. S N T E S E D E 1 - P IR O FO S FA T O D E 5 - ?? F OS F O RR I B OS I . 9 S ÍN T E S E E U T IU Z A ÇĀ O nase (ver p 6 8 2 ) . de piruvato a lactato, c a ta lisa d o p ela la cta to ? ? des id r o N A D ◆ d eve ' s e r c o n t i n u a m e n t e r e g e n e r a d o p o r r e d u ç ä o para que a glicólise continue em condiç õ es anaeróbicas, N A D H é correspon«lentem ente alta. C o m o u m e x e m p lo , do a concentraç āo de N A D · é b a ixa , a c o n c e n tr a ç ã o d e que um a certa condiqāo m etabólica é favorecida ? ? qu constantes destas coenzim as na célula. Q uando se diz m aneira que existam concentraçōes essencialm ente S ĺntese de coenzim as nucleotĺ deos é regulada de dona 5 carboxam ida, q u e é e x c r e ta d o n a u r in a . N A D ◆ . O p r o d u t o f r n a l d a d e g r a d a ç ā o d e N A D + é 2 ? ? p i tussis ; ver p. 5 1 4 ) E stas reaç õ es levam ao turnouer de eK , re p a ro d e D N A e e n ve n e n a m e n to p o r box in a ? ? p e com o um substrato em reaç ōes de A D P - r i b o s i l a ç ā o (p. coĺ ä tor em reaç õ es de oxidaç ã o reduqä o, m a s tam b ém do por fosforilaqāo do N A D ◆ . N A D ' é u s a ? o n ā o s ó c o m o m ida adenina dinucleotĺdeo fosfato ( N A D P ◆ ) é d eri va · quer P R P P com o doadol de ribose 5 - f o s f a t o . ? ? N i c o t i S ĺntese de N A D ◆ p o r q u a lq ue r u m a d as trë s vias ? ? m ente, n ia c in a é n e c e s sá ria n a d ie ta . é provável na m aioria das dietas norm ais ; ? ? conseqüen t para tecidos norm al e tum oral podem ser dik renciados. em tum or es, os p ad rō e s g e ra is q u a n tita tivo e q u a lita tivo rápido (p. e x . , e m b r io n á r i o e f lgado em regeneraç ã o e estã o aum entadas em tecido norm al de crescim ento isozim as, isoz y m e 5 / zifes) . E n q u a n t o a l g u m e n z i m a s m áticos, m as ta m b é m a lt. E r a ç õ e s q u a l i t a t i v a s (troca de nāo sã o apenas alteraç õ es quantitativas em níveis ? ? enA lteraçōes de expressĮ o gênica em células ttunorais de cl' e i c i m e n t o l e n t o o u r á p id o das em todos os tum ores, in d e p e n d e n te m e n te d e s e re m ferase, U D P q u in a se e u rid in a q u in a se es tã o ? ? a u m en velocidade de crescim ento du tum or P R P P am idot】 ' a n s sintase e IM P desidľ ogenase aum entam em funç ã o da no) . O s n í v e i s d e r ib o n u c le o t id e o r e d u t a s e , t i m i d i l a t o aìteraçōes coincidentes (nã o ligadas ao estado m atig com a velocidade de crescirnento dos tum ores) e (3 ) ligadas à progressāo (alteraç õ es qņ e se correlacionam m as aum entadas e, d e certa s en zim as , d im in u íd a s ) , (2) crescim ento, ap re se n ta m q u a n tid a d es d e c erta s e n z i dos os tum ores, in d e p e n d e n te m e n te d a v e lo c id a d e d e com o : ( 1 ) ligadas à Lransform aç āo (significando que ?? des de crescimento, e s tas a lte ra ç õ e s ĺ o ra m id en tifrca d a s tum ores de ffgado, c ó lo n e r im , c o m d ife re n te s v e lo c id a ocorre em células tum orais. A p a r t i r d e u m a s é r i e d e tlm padrå o or denado de alteraç ö es btoquím icas estāo na fase S E stas m udanç as refletem a proporçāo de células que r eaç ðes nas quais estes p]ecursor es sāo degradaclos complem entar na quantidade de enzim as que catalisam tim ldilato sintase e T M P quinase. otĺ deo redutase, tim id in a q u in ase , d C M P d e a m in a s e , a hse S . I n c l u f d a s e n t r e e s t a s e n z im as estã o ? ?ribonuc D egradaqã o de urad l e tim ina a produtos finais soxirrib on ucleo tīd eos tam bém estāo elevadas d u ran te ĦG uR A 2o26 enzim as envolvidas em slntese e interconversōes de de orotato fosforribosiltransferase e C T P sintetase M uitas ÞA lanlna P · A m ln o ï s o b u ıir a t o r a s e , d i h idroorotase, d i h id ro o ro ta to d e sid ro g e n a se , ÈHZC00 cH aĮ H coo durante a fase s incluem aspartato carbam oiltransfe H aiłcH 2 nilosuccinase nâ o aum entam E nzim as envolvidas em H ?N cĹ1? síntese de pirim idina nucleotídeos que e stāo elevadas [M p desidrogenase A denilosuccinato sintetase e adek e) C 0 2 ◆ N H 4 ◆ = À X £X X X X . £ t p' " '"On a!. U , ei d° ' " " . E n zim as envolv id as em s ĺ n tese de p urina nu cleo ciclo celular (ver p. 9 8 8 ).N ' N veis de enzim as específicas envolvidas com form açāoX . J . ° d e n u c le o t fd e o s d u r a n t e p e r ĺ o d o s m u it o e s p e c í lic o s d o atender a estas necessidades, a s c élu la s e lev a m o s n f mento de síntese de R N A e replicaç āo do D N A P ara otideos e desoxirribonucleottdeos no m om ento de au D ihidroum cil D ihldrotlm ina aten d er às n ece ssid ad es d e precu rsores d e rib o n u cle que m ecanism os estejam disponĺ veis nas células para A regulaç ä o estr ita da sfntese de nucleotídeos requerH H D IV I) R U \ - L L u L m n 0 desidrogenase) . C H 3 C E LU LA R E T A X A D E(ď M łoplĖ im id in a 0 . X / \ r c ı ı ı ı A D - L I I . m ı v ı ı ? ? $ V L L " . " ' FU N ÇĀ O E M C IC LO ŽØ. 7 E N Z IM A S Q U E ? ? M E T tecidos apresentarāo nĺ veis elevados das enzim as elia em excesso, e m re la ç ā o à q u a n tid a d e n e c e s s á r ia p a r a «lir ' e q ā o ı r e p li c a ç ä o d e D N A e à s ĺ n t e s e d e R N A . B s l e s n i c o t i n a m id a , r e s p e c t i v a m e n t e . Q uando triptofano está m tes[inal e células eľ itropoiéŁicas estã o inclinados e m com eç ando com triptofano (ver p. 7 5 4 ), n ic o tin a to o u regeneraqào, tec id o s e m b rio n ń rio s , c é lu la s d a m u c o sa p a n to lë n ico . N A D é s i n t e t i z a d o p o r t r e e v ia B d ife r e n t e s , de D N A . T e c id o s e m c ] e s c i m e n t o , c o m o o f ĺ gado em sĺ nlese de F A D requer ribona vlna, e C o A req u er ácid o par a fornecerem os substratos neceş sárlos à sfn tese téticas pai ' a c a d a u m a . S i n t e s e d e N A D requer nlacina, aumenlal, m as d ev e m se r m a n tid o s cıu ra n te a fa se S , F ig u ra s 2 0 . 2 7 , 2 0 . 2 8 e 2 0 . 2 9 a p r e s e n t a i T l a s v i a s ? ? b i o s s U tacll \ t ùeo_ 1 · P T im in a R bÐse ık \ N ル ヘ C ï ıłotnd + U ridlna . E ott" " T ' " ' L D " " , " ' inł Pı P , D ¢o x lc ll\d ın · D e o xłllm ld ın a C A P IT U L0 2 0 M Iï TA ßO LISM O [»i] P U R IN A E P IR IM IüIN A lŲU C し IIO T ID E O S 7 9 1 N n clap p · dĮ ' O N . . X Ĵ , . . ' ' " o '' " I M d' 79 0 Ħù R T ? 4 V IA S M T T A B Ó U C A S E S E ti cO N T IĮ O L E dos nucleosldeos usados em reaç û w m eu bdłlcas, tem gos, q u e sāo a n álogp e eitru E u rals d as n u cleob a eeı ou coL e produtos naturaLs de plan? s, bact¢riar o u fu n · defeitos m s enzim ar reguïaM rlas. C o m p o s t o o s i n t ¢ t i · mez que taram [đentñ , a, lR g doenç as que aurgem de lula norm ai, R e g u la ç ã o d e s t a s v ia s ė im p o r t a n t e , u m a ė crftica para repucaqüo, m a n u te n ç ä o e [ u n ç lo d a ? ? c Sintese de noD o de purina e pirtm ldina nudeotldeos O T ÍD E O S E P IR IM ID IN A ? ? N UC L B O LIS M O D E P U R IN A FE R E M C O M ? ?ME T ? ?R Á P IC O S quE ?? I N T E ??20 . 10 A G E N T E S ? ? QU IM I O T i_ - - ¢ Æ ) ae de pur,ria e pirlm ldina nucleottdeos, a sa b e r. J 1 R P P ribosiïtransferase, m a , M m b é m p o rq u e se rv e co m o u m reaqües de gïutam ina P R P P am ldouansferase e fosbr 4 . R e c u p e ra ç ã o d e b a s e s p i, im íd ic a e e imporbnte nä D só porque serve com o substrato naa aum enbda de purina e pirim idına nucleotrdeos. p R p p P R P P + o r o ta t o O M P . P sl, eís em nfw is celuJares aumen» dos de P R P P e produç äo de pirofosfato a fosfato, e to rn a nd o a s re a ç ü e s jrre ve r degucoseó- l o s fa t o p e ï a , ia d a s p e n m s e s f o s fa t o r e s u lu 3 . S f n t e s e de, ıouo de pirim idinanurl, nrfrïpns laEase sä o m uito altos em cć lulas, levan do à h id ró lise m uito durante rápida divisä o cdular, F luxo aum enudo D eve · s e le m b r a r q u e o s n iv e is c e l u la r e s d e p ir o fo s · em c ◆ utas ' e m r e p o u so ' o u c o n û u e n te s , m a s a u m e m a m P 只 P P . a d e riin a A M P . P Ţ X = , . R c c u p e r a çāodebasespúricas M cotinamidamononucteorldeo. pą com petitjvocom . laçāo à ribose 5 · h s h t o e n u c le o t [ p W p + n ic o lM a m id a bisfostoglicem m eoutrosnucleotldeas. j S ĺnbesedenoto depurinanucleottdeos 5 . Sintesede N A D · m inulda A . ti \ idade e m b ë m regulada por A D P , ą ? ? ? ?c ◆ ulares normais de P t, a a ti, id a d e e . N m ä tica es L i d , seg u in tes näo M perbdhca, sig n illca n do q u e n as con ceM raç ö es I ï R eaç ů es e vias n as q uais P R P P é n ecessário sāo as de P , para au, idade da P R P P sIN H a' " sigm oida】, e - id e er. . s ter. s . e . a , b " " ı fo . F at. . i. t. t. s e thc- . " ˜厂丫 “ 丫 ” 丫 ·_ b. h ' ’ ” ° F “ ” [r Jr 介 一 一 自 燃 i. . . . . . . . . 。 。 苡 灌˜ 「 蛔 FıC U ĦA = D . Z I 7 9 2 U pA R T E 4 w A s M ET Ĥ B û U C A S E sEu C O N n O LE C A pIT U L0 2 0 M E T A aO U S M O O E pU R IN A E ĦR IM ID IN A N uC LE O T Ï D E O S 7 9 3 inŁerfeı · e m c o m r e a ç ō e s m e t a b ó l i c a s m u i t o e s p e c ĺ ñ c a s s u a u t i l id a d e d e p e n de da lorm aç ä o de 6 m ercaptopurina ribonucleo M T X inibe especifream ente H zfolato redutase, com u mde bases púricas e pir 加时 dicas ou de nucleosldeos, q u e e (d) que inativaç ä o destes com postos influencia m uito ga antitum oral útil no hom em . Sua atividade citotóxica onde um grupo m etil subsŁituį um átom o de hidrogênio. A ntim etabólıtes sã o geralm ente análogos estruturais ca das drogas utilizando as enzim as de " r e c u p e ra ç ā o " ; 6 - M ercaptopurina ( 6 M p) ( pigura 2 0 , 3 1 ) é um adro- a m i n o g r u p o s u b s t it l l u m grupo hidroxila, e e m N I O , ocorre in uiuo ; (c) a necessidade de ativaç āo m etabóli F igura 2 0 3 2 M T X e tolato diferem em C 4 , on d e u m de B ases ou N ucleosídeos lism o da célula normal ; (b) que regulaçāo destas vias res hum anos A s duas estruturas sã o apresentadas na A ntim etabólitos S ã o A ná/ogos E struturais (a) a im portä ncia da via de síntese de noD o no m etabo arabinosĺdeo. c o m o u m a g e n t e a n t it u m o ľ a l n o t r a t a m e n t o d e ? ? c â n c T rês antim etabólitos serã o discutidos para m ostrai ' : E s t r u t u r a s d e 6 m e r c a p t o p u r ìn a . 5 f lu o r o u r a c il e c i t o s in a p e c i ū c a m e n t e H , ĺ o la t o r e d u t a s e (D ìı F R ). M T X é usado e P irim idina N ucleotídeos tabolism o norm al de nucleottdeos no hom em F IG uR A 2 o. 3 1 d e H z f o la t o e H , fo la t o a p a r t i r d e f o la L o p o r in ib ir ? ? Inibidores do M etabolism o de P urina destas drogas levou a um m elhor entendim ento do m e citosï naarablnos[deo co estru tural do ácid o fólico, in te rfere co m iı f o r m a ç ã o purina nucleotĺ deos ajudou no desenvolvim ento destas tetra hidrofolato está envolvido com o um substrato ou antagonistas de g]utam ina, e o u tro s ag e n te s . H e r p e s . O e n t e n d i m e n t o d e t a l h a d o d o m e t a b o l is m o d e p e c í f rc a , i n t e r f e r e m c o m e t a p a s m e t a b ó l ic a s n a s q u a i s m ente classiİicados com o antim eiab[ilitos, a n tifo la to s , m ia ; e a c ic lo v ir p a ra o tra ta m e n to d e infecçį o por v ĺ rus A nálogos de folato, d e p e n d e n d o d e s u a e s tr u tu r a ? ? H O úteis na terapia de vários problem as cllnicos sã o geral gāos ; alopurinol para o tratam ento de gota e hiperurice h idrofolato res relativam ente especĺ frcos de enzim as envolvidas enl no tratam ento de leucem ia aguda azatioprina para . J . . tifolatos Inibem a F orm aç ã o de ? ? Tetr se m ostrado citotóxicos E stes com postos sāo inibido Incluem 6 - m e r c a p t o p u r i n a e 6 - t i o g u a n i n a u s a d o s araC T R A ra C é inativada por deam inaç ä o a arau oH parece ser a etapa li m itante da velocidade na ativaç ã o a \ D N A F b rm a ç ã o d e ara C M P via d eso xicitid in a qu in ase H O O P 0 5 - F lu o ro u r a c ll que é alcanç ada nas células leucë m icas, o q u e , p o r su a cêmūica se eorrelaciona com a concentraç āo de araC T P reaç ã o da D N A poıim erase e araC M P é incorporado ao seus efeitos citotóxicos. A r a C T P c o m p e t e c o m d C T P n a tosina arabinosídeo 5 ' t r ifo s fa to (araC T P ) para exercer usado no tratam ento de várias form as de cä ncer hıı? ?Ł. Ł . . cH 2 co N H cH 2 cH ı sH D elosfocoenzim a A I D N A . i s s o i n ib e a s ĺ n t e s e d a Ĥ t a n a s c e n t e d e D N A . ' C l i n ı m ortę « elu]ar " p o r fa lt a d e ti m i n a ' ' .T S H dilato sintase E sta inibiç ã o da sĺ ntese de dT M P e leva âı to sintase, r e s u lta n d o e m in lb iç ã lo ir re v e rs lv e l d a ? ? L idełoslo C oA piroloslori]ase S ĺntese de P R P P Į . 3 F IG U R A 2 0 . 3 0 f o r m a d o , c o m a l i g a ç ã o c o v a l e n t e d e ? ? F d u M P a t im i d i l 2 0 5P O C H ? C - C H i N H C H z- C H z - C O N H C H 2 C H z - S H 4 F o s f o p a n to t e in a p lr o fo s fa to ( P R P P ) F D U M p e tim idilabo sintase, u m C o m p le x o æ r n á r io é î H 3 7 H Fosforlbosil 1 . M R N A f im cional. F d u M P é u m i n ib i d o r ? ? p o t e n t e e e s p porado, in ib e m a tu ra ç āo d o tR N A 4 5 S p re c u rs o r, n a s é efrcientem ente incorpor ado ao R N A e, u m a v e z ? ? i n e bólitos ativos 5 - R u o r o u r i d i n a 5 ' _ t r i f o s [ a t o (F U T P ) e 5 - '"--īJ ' " C H 2 C o N H ĝİ, " Fosfopan'"teno' " '"le'"a . Ł · . Į o- ĺ o- e s p é c i e s z 8 s e 1 8 s , ' " ~. . ' " ' " m R N A em go de uracil 5 - P l u o r o ł ı r a c i l n ã o é a e s p é c i e a t iv a p o rT lu e 5 - F l u o r o u r a c i l (F ur& ) ( F igura 2 0 3 1) é um ? ? anü A M p mg 2 propriedades antitum orais de 6 M Pfoslopanıotenoikisleim sin\elase ' '" na sintetase cH a o A T P pR pp para inibir a degradaç ä o de 6 - M p e p a r a p o t e n c i a r a s 2 o, p o - c H z - ė- ėH - Ê N H cH z cH z coo 4 F ostopantotenato u m su bstrato d a x an tin a ó x ido re d u tase e é o x id ad o a Y R lbose 5 fosfato ad en ilo ssuca n ato sin te[ a se u o m o o · n \ e r c a p w y u r r ï tu c pa da IM p desidr ogenase, e d e I M P e m A ĥ rlP , n a e ta p a d a com o um inibidor da eonversāo de I M P em G M P , n a ? ? e tpanıołetrato ? ? quina s ' ' t o d a v ia d e 1 1 o o o . E s t e n u c le o t M e o t a m b é m ĺ u n c i o n a cH J O da P R P P am idotransferase, a e ta p a d e ? ? c o mp r o m et i m Įorm ada em células e se£ve com o um efebor negativoH O C H z - C H r N " C H z C H z coo pantotenato sintese de coenzim a " . . ĺ . " j . . , 6 · m e r c a p t o p u r i n a r i b o n u c ı e o s ĺ d e o 5 ' . M O n o s f a t o éî H 3 7 H F IG uR A 2 o. 2 9 t {d e o p e la c é lu la t u m o r a 3 . U t i l i z a n d o P R P P e þ I G P R T 8 7 9 4 PA R T E 4 V IA S M E T A B O L IC A S E S E U C O N T R O L E C A P IT U L0 2 0 M E T A B O L IS M O D E P U R IN A E P IR IM ID IH A N U C L E O T ID E O S 7 9 5 I ų ivnlT len ľ p rĄ x irns farr \ ı\ o clĺ T li pn ?ç tnł\tï ra da hidro xiuré!a e da tiazofurinn inibidas por D O N e azaserina, e ste s a g en tes sã o e x c es F I G u R A 2 o . 3 7 gonistas de glutam ina. C o m o t a n t a s e t a p a s - c in a v ę s s ã o T lazofutinacontornar os m uitos pontos bloqueados por eş tes ? ? ant O Hna (ou adenina) e nicotinam ida fossem forntcidos p ara H o m uitos metabólılos, co m o g u a n in a , c ito sin a , ? ?h i p o x an t de nenhum a destas duas drogas. S e r i a n e c e s s á r io q u eM T X - Ð I D H F R Pontos da {nlbiç o de m e otrexa 9 N ucle otīdeos e sfntese de dT r, q p F IG uR A 2 o. 3 3 R e la ç õ e s e n t r e H ł f o la t o , s in t e s e d e n o v o d e p u r in a F IG U R A 2 0 . 3 4 Tetra h icholo]aıo 丫 M TX ” 弘,,. 。。ノヒ . . .N A D P ı N A D P H D bialo N A D P L ' . ı- . " M T X - O D H F R N A O P H Folalo de am idaçāo sāo crfticas na sfntese de noD o de puri . c i e n t e s c o m a n e m ia f a lc i f o r m e r e s u l t a n a r e e x p r e s $ ā o dos pools de H ¢folato Tum orais do am Jin o , e m u m a r e a ç ā o s e m e lh a n te E s ta s r e a q ö e s m o d e s c o n h e c id o , tra ta m e n to c o m h id ro x iu r é ia d e ? ? nucleotídegs ou síntese de tim idilato, d e v id o à d e p le ç ā o b a c té r ia s u tiliz a m p r im a r ia m e n te a m ð n ia c o m o d o a d o r m ia fa lc ifo rm e , e m a d u lto s e c r ia n ç a s . P o r u m ? ? m e c a n seriam capazes de realizar sfntese d4? ? 2o oo de purina inibe especificamente a tim idilato sintase em célula s tam ina com o doador do am ino grupo E m conh aste, te m s id o re c e n te m e n te u tiliz a d a n o tT a t a m e n to d e ? ? a n a I14 folato vla dihidrofolato redutase, a s c é lu la s n io m a s n į o a m b o s c o m p o s t o I c I D 1 6 9 4 ( F ig u ra 2 o . 3 5 ) M uitas reaçōes e】n células de m aiin[ ĺ eros utilizam glu cessária para inibiç ã o efetiva E ntretanto, h id ro x iu ré ia rado ; a m enos que seja 】 rapid a m en te re d u zid o d e vo lta sin tase o u d a sín tese d e ? 1 oo o d e p u rin a n u cleotīd e os, D o a d o r d e N ít r o g ê n ìo ta x a d e e lim in a ç ã o e à a lta c o n c e n tr a ç a o d a d r o g a n e · N ote que na reaç āo da tim idilato sintase, H zfo la to é g e s ā o in ib id o r e s r e la tiv a m e n te e s p e cíf i c o s d e tim id ila to E n z im a s q u e U t iliz a m G ıu t a m in a c o m o u m a g e n te a n titu m o ra l é lim ita d o d e v id o à s ti a rá p i d a Figura 2 0 . 3 4 m o s t r a a r e l a ç ā o e n t r e I ł 4 f o l a t o , s f n t e s e d a d i h i d r o o r o t a t o d e s i d r o g e r ía s e m i t o c o n d r i a l A ntagonistas de G lutam ina lnibem desoxirribonucleosĺ deo 5 ' t r ifo s fa to s n e c e s s itr io s p a r a cee ? 1ooo de purina nucleotfdeos, e fo r ma a ç ã o d e d ? M P replicaçio do D N A . u s o c l f n ic o d e h i d r o x i u r é i a c o m o am bos desoxitim idìna e purina nucleotĺ deos em células com o um de seus locais de aç ã o defrm dos com o inibiç ã o dentro das células, P a ra o b te n ç ã o d e e fe ito m á x im o c o rr e s p o n d e n te s . T b x i c id a d e r e a u t t a d e d e p l e ç â o d o s ? ? m eio de cultur R eversāo dos efeitos de M T x por tim i deos E ntretanto, é in te re s s a n te n o ta r q u e le flu lo m id a , d e á c id o g lu tâ m ic o d e v e m s e r a d ic io n a d o s p e la fo lilp o li ta s e I s s o re s u lta e m in ib iç ä o ' d a r e d u ç ā o d e c D R , u D p , os efeitos podem ser evitados, P elo m en o s p a rcia l e fe ito s d o tr a ta m en to c o m M ? x em R A e stâ o rela c io n a p os to s , d e m o d o s e m e lh a n te a M T x , re s id u o s a d ic io n a is rib o n u c le o t ĺ d e o r e d u ta s e p o r d e s E r tl[ r o r a d i c a l liv re ? ? e 2 ' . D e s o x i r r ib o n u c l e o s í d e o 5 1 t r i f o s f a Ł o t a d o e n ç a s e ja desconhecida N āo está esclarecido se os por hipoxantina, m a s n ã o p o r d T h d p a ra a m b o s o s c o m R N A e d e p ro te ín a _ H i d r o x i u r é i a i n i b e a a t iv i d a d e d a dos pools inacelulares de ribonucleosideo 5 ' t rifo s fa to ( R A ) , e m b o ı a a b a s e m o le c u la r p e la q u a l M T x a tu a n e s p o d e m s e r re s g a t a d a s d o s e fe ito s c ito tó x ic o s d e D D A T H F D N A , c o m p o u c a o u n e n h u m a in ib iç ã o d a s ín te s e d e hidrofolato redutase por M T X resulta em dim inuiç āo doses m uito baixas no tratam enco de artrite reum atóide tese de noD o de purina nucleotídeos é inibida células 2 o 3 7 ) apresentam inibiç ào especffic a da slntese de ' c â n c e r . M T X t a m b é m v e m s e n d o u s a d o c o m s u c e s s o e m f e r a s e (G A R T , P ig u ra 2 0 3 5 ) e , c o n s e q ü e n te m e n te , a s in C é lu la s tu m o ra is tra ta d a s e o m h id ro x iu r ė ia ( F ig u ra M T X em concentraç ōes m uito baixas é citotóxico ' s e s d e M T X " p o r N 5 fo r m il H 4 fo la t o (leucovorin) . I s s o n a 5 , ı O - D i d e a z a t e t ľ a h i d r o f o ı a t o (D D A T IJJF ) é um de N uc/eo tídeos Ladas na F iguľ a 2 o. 3 3 M a i s p o d e m s e r s a l v a s d o s e f e i t o s t ó x ic o s d e " a l t a s d o d o s p o r 2 ' . D T h d o u á c rd o f o l ĺ n ico, m a s n ã o p o r h lp o x a n ti C e l u / a r p o r I n t e r f e ń r e m c o m M e t a b o lis m o K i na faixa de o, 1 n M A s re a ç ō es in ib id a s sā o a p re sen N o tra ta m e n to d e le u ce m ias h u m a n a s , c é lu la s n o lL o s e fe ito s s o b re c re s c im e n to c e lu la r p o d e m s e r e v ita O u tr o s A g e n t e s I n ib e m C r e s c im e n t o oxoquinazolina 6 ilm etil) N m etilam íno 2 teonillL g lutâ m ico IC I D 169 4 , iic id o N ( 5 [ N ( 3 , 4 d i h id ro 2 - m e t i l 4 C H z F IG U R A 2 0 . 3 5 F I G U R A 2 0 3 6 H J C IC ı 0 1 6 9 4 8 D lazæ s o- norletıcïna (D O N ) A zaru inı C H Į C H & 0 0 H C O V H C . Ĥ H a C O O C ĺ ıaC 0 0 H C H z C Hz O ldeazatelra hldrofolato C = O C O C H ı C H z N a N N E a N 7 9 6 U PA R T E 4 V IA S M E T A B Ó L ï C A S E sE u C O N T R O し E C A pIT U L0 20 M ET A B O U S M O D E P U R IN A E pI R I ÆI D R N A N U C L EO T ID EO S 7 9 7 dente da célula hospedeira. E s t e s d o i s a g e n t e s a n t i v l d r o g a e s p e c f ħ c a " o u " r e s i s t ë n c i a a m ú l t i p l a s d r o g a s " , t e r a c t io n s a L t h e d i m e r i ń Ł e r f a c e i n R u e n c e t h e r e la t iv e B i o c l ıe m 6 7 7 1 , ı 9 9 9 A ZT trifosfato «lo qtie a D N A poĮim erase D N A depen drogas pode ser classificada como " re s is tê n c ia a u rn a c a n y u k , 】3 . , F r a n c is c o , J . , E a k in, A . E e C r a ig , S . p . , I I I I n J o r d a n , A e R e i c h a r d , p R i b o m rc \ e o t \ d e r e d u c t a s e s A · rt ı w sı&s células nāo infectadas ocorre porque a D N A poII m entos com drogas ploduzem alteraç õ es genéticas que 11 ooo purine nu? ? D N A polim erase (um a polim erase R N A dependente) . A lu t a s s e n s ív e is à d r o g a s ā o m o r t a s e u m a p o p u l a ç ã o d e P . 1 1 3 7 o f p \ i r i n e a n d p y ń m rd i n e ? ? fosfato, q u e b lo q u e ia r e p lic a ç ã o d e H I V p o r in jb jr H l V s is te n t e s a d r o g a s já estāo presentes. A p ó s t e r a p i a , c é ? ı e , 2 2 n 0 e d P h i l a « le ł p h ia S a u n d e r s , 2 0 0 4 , C h a p t e r 1 9 1 , H a l s e , S . , D e c le r c q , E . e B a ız a n n i , J R o le o f a n t l m e t a b o ] i E e s A ZT é fosforilado por quinases celulares a 八 Z T C ľ t lares m uito heŁerogêneas e, e m m u ito s c a so s , c é lu la s r e P t n c ł p t e s ą f C a n c e r T h e ra p ? / z? ı T e Æ tb o o k Q í M a d ic i 2 0 0 4 form arem acicloguanosina m onofosíaŁo dr oga em particular. T u m o l e s c o n t ë m p o p u l a ç ö e s c e l u B e r L i n o , J R e þ ł a i l , W E m G o l d m a n , L e A u s le l ļ o , D (B ds.), z e d m e d ic in e w ith p h a r m a c o g # n o m ic s N a m r e 4 2 9 4 0 1 , portanto, n o fa to d e a p e n a s c é lu la s in le c ta d a s p o r H S V tu m o l' a i s q u e s ā o r e s i s t e n t e s a o s e f e itos citotóxicos da 19 9 8 R vans, w B e K e llin g , M , v ħ ī o v ł n g t o n ra r d s i n d iv id u a \ t acicıoguanosina e sell aito índice terapêutico residem , d e s e n v o lv im e n to , o u s e le ç ã o , d e p o p u la ç õ e s d e c é lu la s lio n s h ip s in h u m a n p u r l{ . A d v a n B p M ed B iol 4 3 2 2 1 , 1 7 1 1 9 , 1 9 9 2 causando term inaç ä o da cadeia. A especificidade da cer hum ano está freqüentem ente relacionado com . ' " , B ' ' " . , ° . s t r u c t u r e s a n d f u n c t io n a l r e l a E l l t H , X l . , X X X X X X ' incorporadoà m olécula de D N A viral em crescim ento, o fra c a s s o d a q u im io te r a p ia n o tra ta m e n to d e c â n H , A n d e rs o n , K s , v e rg is , J . , F le m i n g , K , w o r l a n d , s , e o m P r ë n t io N o b e l) as form as di e trifosfalo A cicloguanosina trifosfato ser com a " d o s e p a d r ā o " , o p a c ie n te a p r e s e n ta to x ic id a d e A rn e r, E . S J e E r i k s s o n , S . M a m m a l ia n d e o ? ? fato ė , e n tã o , fo s fo r ila d o p e la s e n z im a s c e lu la re s p a ra te s p o d e m c a u s a r m e ta b o lis m o a l¿e ra d o d a d r o g a q u e , Ą ? u L R h e u n L D is . 6 2 : 9 4 4 , 2 0 0 3 . R e s . 3 5 : 9 6 1 , 2 0 0 2 zar aciclovir com o substrato A cicloguanosina m onofos droga. N o s e g u n d o , p o l i m o r f i s m o s g e n é t i c o s p r e e x ls t e n i n r h e u m a t o id a ľ t h r it is : A m a t c h e d o b s e r v a t i o n a l s t u d y o f d e T e o t t o n u c l e o t id e b io s y n t h e s is a s druĺ A cc C heīn m idina quinase da célula hospedeira é incapaz de utili sistenles à droga, c o m o re s u lta d o d o tr a ta m e n to c o m a n u n o m id e c o m p a re d w ith m e t h o t ľ e x a te a n d su lfa s a la z m e C h n is to p h e rso n , lĽ ł , L y o n s , S . D e w i ls o n , P I ( I n h ib it o r s presente apenas em células infectadas pelo vĺ rus A ti existe o desenvolvim ento ou seleç ã o de populaç õ es re chołd, K p , e S m o le n , J . S . s u r v iv a l a n d e f f i c Ł i v e n e s s o [ l e 3 3 5 9 0 5 , 2 0 0 4 nase especílica (codılicada no genom a do H S V ) , e stá à re sp o sta d e u m p a cien te à q u im io te ra p ia , P r i 】T ıe i r o , A le t a h a , D , s t a m m , T , , K a p r a l , T , E b e r l , G , G r i s a r , J . , l a p h o r o l y s ī s m p h o s p h o r ib o s y lt r a n s í e i a s e J convertida , n o m o n o f o s f a t o p o r u m a H S V t i m i d in a q u r D o is a s p e c t o s d e v e m s e r c o n s id e r a d o s c o m r e s p e i t o {osĺorilaç ä o para gerar a dr oga ativa. A c ic lo g u a n o s i n a é B IB L IO G R A F IA rimidm a ( P igura 2 0 3 8 ) . A m b a s a s d r o g a s r e q u e r e " A gentes Q uim ioterapêuticos e 3 1 azid o · d e s o x i t i m i d l n a (A Z T ), u m a n á lo g o d e p i B ases B ioquím icas para R espostas a A ciclovir (aclcloguanosİ na) , u m a n á lo g o d e p u r in a , e x p re s s a rn a lto s n ĺ v e is (em com paraç āo com células Łu m as tam bém para tratam ento de o\ıtras doenç as. to (mas, n üo n a cu ra ) d e in fec ç õ es p o r I ï S V e H I v sā o v ira l ( ıJ I V D N A p o lim e rase ) é o a lvo se le tivo C élu la s tu m o ra ls c o m re sis tê n c ia a m ú ltip la s d rog a s z o I sto s e rū p o s s ĺ ve l n āo só p a ra tra ta m e n to d e c ä n c e r, antimetabólitos que sāo usados Jlo controle/tratam en bora enzim as celulares ativem A Z T , o p ro d u to d o g e ile a t u a r e m a lg u m e v e n to n u c le a r e c o m m e n o s e k ito s c o la te r a is d e c u r to e d e lo n g o p ra representam problem as clínicos im po]tantes. D o i s d a d l ' o g a (acicloguanosina) ; no segundo exem plo, e m m o s d e a ç āo co m o a g e n tes a n ti[. T u n o l 'a is , m a s p a r e c e m d o s e s d e d r o g a s p a r a p a c iente8 com 6 L Im Q s retultados virus de heľ pes ( H sv) e vírus da im unodeficië ncia hu para seletividacle E m um caso, a ativ id a d e en z im áttc a d e riv ad o s d e p ro d u to s n a tu ra is , e n ã o sā o q u im ica m e n identif ica ç ä o d e g e n e s c a n d id ato s c o m o u so d e té c n ic a s D e etoposĺdeo. ? o d o s e s t e s s ã o p r o d u t o s n a t u r a is o u é u m 1 1 o v o c a m p o q u e e s M e m e r gindo que perm itirá a A gentes A ntívírais com o os alcalóides da vinca, a d r ia m ic in a , a c t in o m ic in a n e c e s s á r ia c o m m e n o r m o rb id a d ¢ , F a rm a c o g e n o rn ic a A nálogos de P urina e P ìrim idína com o agentes antitum or · a \ s , a p a r e n t e m e n t e n ã o r e l a c i o n a d o s , « ï e 6 · M P e , a i n d a a t is im , a t i n g in d o · a e a r e s p o a t a e l ĺ n lc a Estŕ uturn dot agentes antivirals, a c ic lo v lr e A Z T a d ro g a s t ė m ľ e s is t Ġ n c ia c r u z a d a a u m a v a r ie d a d e d e L a d o s , c o m s u c e s s o , r e d u z in d o - s e a d o s ç c o n v e n c i o n a l quĺ m icos bāsicos leva à gem ç āo de drogas eĦcazes F IG uR A 2 o. 3 8 N a r e s i s t ê n c i a a m ú l t i p la s d r o g a s , c é lu la s r e s i s Ł e n t e s d e 6 m e r c a p t o p u r i n a . E s t e s p a c i c n t e e p o d e tr ı 8 c r t l ' a plos de como o conhecim ento de vias e m ecanism os hio nosfdeo, s n u o ro u rac il, h id ro x iu ré ia e o u tra s d ľ o g a s 2 0 3 1 ) æm efeitos m ulto adversos o o a " d o s e p a d r a o " estas dtugas clinicam ente úl is se : vem com o exel ı A zT riam ser descritos para cornposlos com o cltosına arabi envolvidanom etabołism ode 6 - m e r c a p t o l n r r i n a (Pldura tm ç ūo quantllativalTrente lim itante m ecanism os de resistė ncia a drogas especificas pode pu rln n S · m e t l l Ł r m e f e r a s e (T P M T ) , u m a e n z lrn a ıim itanŁc đa vielocid ad e d e u rn a v ia e está eill con cen co ncen tra ç ö es clin ica m en Łe p oss ĺ veis d e M T X O u tro s p ac ien te s q u e · d £ a le lo Ð d e t l o · a mats atada , p o s s iv e lm e n te p o r q u e c a la lls a n e ta p a a c a p a c id a d e d e M T X łn ib ir d l - h r d r o f o l a t o r e d u t a s e e m c t e r ıt e s a u m r e g im e d e d r o g a e s p e c ï ß c o P o r e x e m p b , utilizam N A D ' co m o s u b sh n lo , ıM P d e s ld ro lļ e n a s e ė q u a lq u e ľ d e s t. E s m e c a n ls m o 8 d e I ' e s is l ë n c i a ć d l m i n u i f r e s u l t a d o , h a v e r & v a r i a b i l i d a d e n a a r e s p o s l a a d e p a dp dG T R E m bora exlslam m ultas desidrogenases que lo o urna combir\ aç io, d e e s n a a lle ra ç ð e s O r e s u lta d o łin a l d e d e d ro g a s e n v o lv e n d o d i» tin to s p ro « lu m i C o m o .J ji} . C ı 1 3 į 1110 8 celulzir es no nirdlogo de N A D ' lliızo fu ľ in a nd en in a g en e d a d ) · h ld ī ' o f o l a Ł o r e d u l a e e , o q u e r e $ u ll a ¢ rn u r n a d r o g a a t e 小 a u x i l ia d o h t l e T luzorurlnn ( ľ igurłı 2 0 a r r ) ė c o T Iv ¢ I ' L id A p o l ' e n z \ A u lc ıtıg u u r\ o ı ın a h ld r o fo ı¢ıt o r e d u l a s e , i\ e n z im a a l / o , (3 ) altera«óea no entretanto, o e s tu d o d o a rf\e ea łtian M s < ı¢ rq * la te n c \ » łi do8 o o \nmlç üo da rlbonucleotïdo o rņ rllıta $ e rı 2 t re # u lln e ln flcc n h lad o atlfn e n to n a q u a n tk lad e rlı d \ alstenteaı d ro # a Ĥ a p l ' e a e l叫 着 P r o b lernae cliłtjcoaßtaų eÐ ßı ? clŁos ïah' H b n n e s e s lw ni dhų m nmnle rchıconn am phncnqA o do w nc ? a m · h M n Ä O h Ń o r e d u l m , o q u O d m e n ? v h n e n w d e póxi& N to parate 中 \e O S P fcllos ' " " ' ' " ur dln 5 0 blp '" , xĹ. \ ıl, '" e r eo1ılla cm C flplnç aor¢lular r]ırnlnu ĺda de M T X (n centraç ao <la cjroaa a\e da coneøntï a« ä o qudncla do cľ lees Inlclrorrucs I \ o & I) n(' le n te s d u r a n te I \ l p o r ta d o r d e N Ð fo l ' m l l ı ! ı fo la l rj e N ü . 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