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Polimorfismos e Marcadores Genéticos Profa. Renata Sindeaux QUAL A ORIGEM DA VARIABILIDADE GENÉTICA? Variedade genética em humanos: Somente 0,1 a 0,5% de diferenças !!! POLIMORFISMOS Seleção natural Seleção do pool genético Pool genético Distribuição mundial do grupo sanguíneo B, com origem na Ásia = primeiros marcadores genéticos Mutação vs Polimorfismo MUTAÇÕES: são variações RARAS na sequência do DNA. Podem ser únicas de um indivíduo ou de sua família, ou seja, quaisquer alterações da sequência de nucleotídeos em um organismo as quais possuam frequência inferior a 1%. POLIMORFISMOS: são variações na sequência do DNA encontradas em determinada população, com frequência do alelo mais raro acima de 1%. Polimorfismos são, portanto, mutações que se tornaram frequentes em uma população. Os polimorfismos podem ser considerados diferenças na sequência de bases sem consequências patológicas diretas. Polimorfismos como marcadores genéticos de DNA POLIMORFISMOS => Muito úteis como marcadores genéticos: Posição conhecida no genoma Alta heterozigose = ↑ chance de ser heterozigoto Inúmeras aplicações: Antropologia Medicina forense Medicina clínica Idiograma do mapa genético do cromossomo 2 Destaque no locus 2q36 Locais onde podem ocorrer mutações/ polimorfismos em um gene Principais tipos de polimorfismos RFLPs (Restriction Fragment Length Polymorphism) Minissatélites Microssatélites SNPs RFLP RFLPs (Restriction Fragment Length Polymorphism) Polimorfismo de Comprimento de Fragmento de Restrição Número de loci no genoma: > 105 Minissatélites Também chamados de locus VNTR (“Variable Number of Tandem Repeats”) Variação no número de repetição em tandem - Unidades repetitivas de 10-100 pb, em nº de cópias 5 a 1000. Hipervariáveis (alelos múltiplos); - Quase exclusivamente em DNA não codificante; - Localização preferencial nos telômeros; Número de loci no genoma: ~104 Microssatélites Também chamados de locus STRs (“Short Tandem Repeats”) Repetições curtas em tandem - Unidades repetitivas 2-5 pb, com nº de cópias tipicamente entre 10 a 30. Hipervariáveis (alelos múltiplos). - Dispersos por todo o genoma - 2% do genoma (60Mb)= 1 em cada 30kb - Em DNA não codificante e codificante - Instáveis; muito mutáveis (taxa de mutação de 10-3) Número de loci no genoma: ~105 Mapa de STRs do cromossomo Y SNPs Single Nucleotide Polymorphism Polimorfismos de Base Única • Polimorfismos por substituição de um nucleotídeo • Grande densidade, 12 x106 loci; 1 cada kb (100 a 300 pb?) • 80% - 90% da variabilidade do DNA • Tipicamente com 2 alelos; menos variáveis do que os STRs • Mais estáveis do que os STRs (taxa de mutação de 10-9) Os RFLPs são SNPs Número de loci no genoma: ~107 • Estudo da diversidade genética populações humanas (GENÉTICA POPULACIONAL). • Estudos de associação: identificação de genes responsáveis por doenças multifatoriais (incidência de polimorfismo marcador em populações de indivíduos afetados e normais= associações estatísticas). • Estudos de ligação gênica (linkage analysis) Identificação de alelos ou segmentos cromossômicos transmitidos juntamente com a doença de geração em geração(co-segregação de polimorfismo com alelos responsáveis por fenótipo clínico, em famílias afetadas). • Farmacogenética: Estudo da variabilidade genética dos indivíduos em relação a drogas específicas. Aplicações dos SNPs Referência: STRACHAN, T.; READ, A. Genética molecular humana. 4ª ed., Editora Artmed, 2013.
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