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13/11/2013 1 AUTACÓIDES PROSTAGLANDINAS AUTACÓIDES Autos = próprio Akos = agente medicinal ou remédio. PROSTAGLANDINAS Biossíntese Supõe-se que a ativação da Fosfolipase A2 seja o ponto básico na extensa biossíntese que ocorre em resposta a estímulos químicos, físicos, hormonais e neuro-humorais. Ácido linoléico (esterificação) Componente fosfolipídico das membranas celulares Ácido araquidônico Liberação do ácido araquidônico pela fosfolipase A2. PROSTAGLANDINAS COOH ácido araquidônico leucotrienos O 2 O 2 + heme O O COOH OH PGG 2 heme + triptofano prostaglandina endoperóxido sintetase prostaglandina endoperóxido sintetase PGH 2 prostaglandinas endoperóxidos tromboxano lipoxigenase cox prostaciclinas PROSTAGLANDINAS PROSTAGLANDINAS Via cicloxigenase (COX) Ácido araquidônico (oxigenação pela cicloxigenase) Endoperóxidos cíclicos (PGs G e H) (isomerização) PGE, PGF, PGD PGE (desidratação e isomerização) A, B, C PGH2 (tromboxano-sintetase) TXA2 PGH2 (prostaciclina-sintetase) PGI2 13/11/2013 2 PROSTAGLANDINAS Via cicloxigenase (COX) COX1 é encontrada em muitas células como enzima COX2 é induzida nas células inflamatórias por um estímulo inflamatório. LEUCOTRIENOS Via lipoxigenase Ácido aracdônico (5-lipoxigenase) 5-HPETE 5-HEPE LTA4 LTA4 (hidrolases) LTB4 LTA4 (glutatião-S-transferase) LTC4 LTC4 (removendo-se o ác. glutâmico) LTD4 LEUCOTRIENOS Via lipoxigenase Aceita-se atualmente que o LTC4 e o LTD4 correspondem a substância de reação lenta da anafilaxia. PROSTAGLANDINAS Catabolismo Enzimas específicas das prostaglandinas (concentrações elevadas nos pulmões) Enzimas gerais oxidantes de ácidos graxos. PGI2 hidrolisada a 6-cet-PGF1 . Tromboxano A2 é hidrolisado rapidamente a TXB2. PROSTAGLANDINAS Mecanismo de ação As PGs intervêm na regulação da adenilciclase. Podem portanto comportar- se como moduladores metabólicos. A ação das PGs sobre a adenilciclase pode ser de estimulação ou de inibição. PROSTAGLANDINAS Sistema Efeitos biológicos PGs Reprodutivo Indução de parto e aborto Luteólise Possível papel na fecundação Possível papel na ejeção do óvulo F2 , E2 F2 ,E2 E2 F2 13/11/2013 3 PROSTAGLANDINAS Sistema Efeitos biológicos PGs Reprodutivo Indução de parto e aborto Luteólise Possível papel na fecundação Possível papel na ejeção do óvulo F2 , E2 F2 ,E2 E2 F2 PROSTAGLANDINAS Sistema Efeitos biológicos PGs Sangue Inibição da agregação das plaquetas Estímulo de agregação de plaquetas Indução de eritropoiese ou a fragilidade das hemácias I2 TXA2 A2, E1, E2 E1, E2 PROSTAGLANDINAS Sistema Efeitos biológicos PGs Sangue Inibição da agregação das plaquetas Estímulo de agregação de plaquetas Indução de eritropoiese ou a fragilidade das hemácias I2 TXA2 A2, E1, E2 E1, E2 PROSTAGLANDINAS Sistema Efeitos biológicos PGs Cardiovascular e Renal Relaxamento do músculo liso vascular Vasodilatação Hipotensão Liberação de renina no córtex renal I2, E2, A2 I2, E2, A2 I2, E2, A2 I2 PROSTAGLANDINAS Sistema Efeitos biológicos PGs Respiratório Broncodilatação Broncoconstrição Vasoconstrição nasal E1,E 2, F2 E PROSTAGLANDINAS Sistema Efeitos biológicos PGs Digestivo Inibição da secreção gástrica de HCl secreção mucosa no estômago e intestino delgado I2, E, A E2, F2 13/11/2013 4 PROSTAGLANDINAS Sistema Efeitos biológicos PGs Digestivo Inibição da secreção gástrica de HCl secreção mucosa no estômago e intestino delgado I2, E, A E2, F2 PROSTAGLANDINAS Sistema Efeitos biológicos PGs Endócrino Luteólise secreção de prolactina liberação de LH, LTH e insulina F2, E2 F2 F2 PROSTAGLANDINAS Sistema Efeitos biológicos PGs Metabolismo Inibição da lipólise Estímulo da lipólise Efeito tipo insulina Efeito tipo paratormônio E1 E1 doses E E PROSTAGLANDINAS Sistema Efeitos biológicos PGs Nervos Aferentes e Dor da sensibilidade dos nervos aferentes E, I2 PROSTAGLANDINAS Sistema Efeitos biológicos PGs Nervos Aferentes e Dor da sensibilidade dos nervos aferentes E, I2 PROSTAGLANDINAS Sistema Efeitos biológicos PGs Resposta Inflamatória e Imune Participação dos sinais e sintomas da inflamação Inibição dos mediadores pelos mastócitos nas reações anafiláticas Inibição dos linfócitos T e B nas reações de hipersensibilidade retardada E E1 13/11/2013 5 PROSTAGLANDINAS Sistema Efeitos biológicos PGs Resposta Inflamatória e Imune Participação dos sinais e sintomas da inflamação Inibição dos mediadores pelos mastócitos nas reações anafiláticas Inibição dos linfócitos T e B nas reações de hipersensibilidade retardada E E1 Terapêutica Defeitos neonatais, ereção peniana aumento do fluxo sanguíneo e oxigenação por relaxamento vascular; Indução do trabalho de parto, abortivo aumento da contração uterina; Doença vascular periféricaredução da agregação plaquetária. Terapêutica Alprostatil: BEDFORDALPROST® 500 µg; CAVERJECT® pó liofilizado injetável 10 mcg ou 20 mcg. Sugere-se agulha de 3/8 a meia polegada, calibre entre 27 e 30. Misoprostol PROSTOKOS® compr. vaginal 25 mcg Epoprostenol FLOLAN® 0,5 mg ou 1,5mg pó e solução para perfusão GLICOCORTICÓIDES São esteróides supra-renais BIOSSÍNTESE São sintetizados e liberados de acordo com as necessidades. Principal estímulo fisiológico para a síntese e liberação dos glicocorticóides é a corticotrofina (ACTH), secretada pela hipófise anterior. Os glicocorticóides endógenos são produzidos a partir do colesterol sob a influência do ACTH. Forma-se a pregnenolona. RELAÇÃO ESTRUTURA/ATIVIDADE . 13/11/2013 6 RELAÇÃO ESTRUTURA/ATIVIDADE FARMACOCINÉTICA Absorção e vias de Administração Por via oral. Por via intramuscular ou intra-articular Uso tópico São secretados rapidamente, ocorrendo pequeno armazenamento do hormônio nas glândulas. São levados pela circulação aos diferentes órgãos alvos. São metabolizados pelo fígado, sofrem conjugação e são excretados pelos rins. FARMACODINÂMICA Os Efeitos dos glicocorticóides podem ser observados em todo o organismo já que influenciam a função da maioria das células. FARMACODINÂMICA FARMACODINÂMICA Os corticosteróides atravessam a membrana celular por difusão. Corticóide + receptores proteicos = corticosteróide-receptor modificação conformacional núcleo da célula. Ligação reversível com locais específicos da cromatina. Após se ligar ao DNA este complexo promove a síntese de proteínas (enzimas) específicas. EFEITOS Metabolismo dos carboidratos Estimulam a gliconeogênesehepática a partir de aminoácidos provenientes da inibição da síntese protéica periférica. Ocorre elevação da glicemia e glicosúria. Na insuficiência supra-renal, em que há deficiência de glicocorticóides, os níveis glicêmicos caem nos intervalos das refeições. 13/11/2013 7 EFEITOS Metabolismo das proteínas Inibição da incorporação de aminoácidos em proteínas, de modo a inibir a síntese protéica nos tecidos periféricos como músculo, pele, tecido linfóide, adiposo ou conjuntivo. Estimulam o catabolismo protéico nas células desses tecidos, de forma que ocorre aumento dos aminoácidos plasmáticos para a gliconeogênese e a síntese protéica hepáticas Essas ações levam a um balanço nitrogenado negativo. A excreção urinária de aminoácidos e ácido úrico está aumentada. EFEITOS Metabolismo dos Lipídeos Aumentam a lipólise através da inibição de ácidos graxos de cadeia longa e são necessários à atividade dos hormônios lipolíticos. Isto leva à liberação de ácidos graxos e glicerol, que são utilizados como fonte de energia (gliconeogênese). EFEITOS Outros efeitos Inibição do hormônio antidiurético; Ação direta sobre os túbulos renais EFEITOS FARMACOLÓGICOS INFLAMAÇÃO A hidrocortisona e seus análogos sintéticos são utilizados como antiinflamatórios Reduzem a permeabilidade capilar, evitando o extravasamento de líquidos e proteínas para fora do endotélio Inibem a marginalização e migração de leucócitos para a área lesada EFEITOS FARMACOLÓGICOS INFLAMAÇÃO Dificultam a deposição de fibrina e proliferação de fibroblastos Previnem o início da cascata de reação que levam à produção de certas prostaglandinas e leucotrienos através da produção e liberação de proteínas que inibem a fosfolipase A2. EFEITOS FARMACOLÓGICOS ALERGIA E IMUNIDADE Inibem os sintomas de hipersensibilidade suprimem a inflamação em pacientes transplantados inibindo a destruição tissular correspondente; Inibem a síntese do interferon 13/11/2013 8 USOS TERAPÊUTICOS Como terapêutica de substituição Terapêutica paliativa Podem ser utilizados na insuficiência supra-renal aguda e crônica; artrite reumatóide e outras formas de oeteoartrites; hiperplasia supra-renal congênita; asma brônquica; lupus eritematoso; síndrome nefrótica; cardites reumáticas; inflamações oculares e da pele; leucemia. GLICOCORTICÓIDES Corticosteróides usados na Clínica Ação Curta Potência Antiinflam. (8-12 horas) Hidrocortisona 1 (IM;IV; IA) CORTIZOL; FLEBOCORTIDE GLICOCORTICÓIDES Ação Intermediária Potência Antiinflam. (12-36 horas) Metilprednisolona 5 (IM; IV; IA) DEPO-MEDROL; SOLU-MEDROL Prednisolona 4 (VO; IM) PRED-FORT Triancinolona 5 (IM; IA) TRIANCIL; ONCILON GLICOCORTICÓIDES Ação Longa Potência Antiinflam. (36-72horas) Betametasona 25-30 (VO; IM; IV; IA) CELESTONE Dexametasona 25-30 (VO; IM; IV; IA) DECADRONAL; DECADRON GLICOCORTICÓIDES EFEITOS ADVERSOS SNC Alterações do comportamento; pseudotumor cerebral; psicose; convulsões; dependência Sistema Imunitário Disseminação de infecções 13/11/2013 9 EFEITOS ADVERSOS Aparelho digestivo Úlcera péptica; perfuração intestinal; pancreatite Olhos Elevação da pressão intraocular; glaucoma; catarata; exacerbação de infecções (herpes simples, bactérias e fungos); cegueira EFEITOS ADVERSOS Sistema endócrino e metabólico Retardo do crescimento; diabetes; síndrome de Cushing iatrogênica; Aparelho cardiovascular Hipertensão; infarto do miocárdio; acidente vascular cerebral; fragilidade capilar EFEITOS ADVERSOS Sistema musculoesquelético Perda de massa muscular; miopatia; osteoporose; fraturas espontâneas Sangue Aumento do número de leucócitos; aumento do número de plaquetas e hemáceas; hipercoagulubilidade sangüínea; tromboembolismo EFEITOS ADVERSOS Pele Atrofia; estrias cutâneas; acne; equimoses; cicatrização lenta Água e eletrólitos Depleção de potássio; hipocalcemia; edema SÍNDROME DE CUSHING 13/11/2013 10 GLICOCORTICÓIDES TÓPICOS DERMATOLÓGICOS Classe I Clobetasol 0,05% (CLOB-X ®); Halobetasol 0,05% (HALOBEX®) Classe II Desoximetasona 0,25% (ESPERSON®) Classe III Betametasona 0,05% (DIPROSONE®) Classe IV Triancinolona 0,1% (ONCILEG-A®) GLICOCORTICÓIDES TÓPICOS DERMATOLÓGICOS Classe V Hidrocortisona 0,1% (Berlison®) Classe VI Desonida 0,05% (Desonol®) ClasseVII Dexametasona 0,1% GLICOCORTICÓIDES TÓPICOS DERMATOLÓGICOS Efeitos associados ao uso tópico dermatológico: Atrofia cutânea, estrias, lesões acneiformes, retardo de cicatrização, agravamento de infeccões. GLICOCORTICÓIDES TÓPICOS Efeitos associados ao uso tópico inalatório Candidíase local, afta. GLICOCORTICÓIDES TÓPICOS Efeitos associados ao uso tópico ocular Elevaçãp reversível da pressão intraocular, catarata, infecção secundária.
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