Fármacos

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BASES TERAPÊUTICAS
FARMACODINÂMICA
Profa Cynthia França Wolanski Bordin 1
ORIGEM DAS DROGAS
• ANTIGAS (ATÉ 1930)
– Animal
– Vegetal
– Mineral
• MODERNAS
– Produtos de metabolismo de microrganismos (antibióticos)
– Síntese
– Vitaminas
– Hormônios
– Soros e vacinas
Profa Cynthia França Wolanski Bordin 2
ORIGEM DAS DROGAS SÉCULO XXI
• Biotecnologia
• Farmacogenética
• Farmacogenômica
• Etnofarmacologia
• Fontes diversas � ambiente marinho
Profa Cynthia França Wolanski Bordin 3 Profa Cynthia França Wolanski Bordin 4
Novas Entidades Químicas, classificadas de acordo com a fonte –
período 1981-2002.
Profa Cynthia França Wolanski Bordin 5
Os 13 maiores mercados de medicamentos
(valores em milhões de dólares relativos a junho de 2006)
Profa Cynthia França Wolanski Bordin 6
Fonte: IMS Retail Drug Monitor: 12 months to june 2006
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PROBLEMA
PATENTE
MERCADOLOGIA E PROMOÇÃO
INFORMAÇÃO MÉDICA
PESQUISA
BIBLIOGRÁFI
CA
PRODUÇÃO
INDUSTRIAL
PRODUÇÃO
SEMI-INDUSTRIAL
DESENVOLVIMENTO
DO PROCESSO
SÍNTESE
DE ANÁLOGOS
DESENVOLVIMENMTO
DE MÉTODOS DE SÍNTESE
PLANEJAMENTO
QUÍMICO
ENSAIOS CLÍNICOS
GERAIS
FARMACOLOGIA CLÍNICA
FARMACOLOGIA
PORMENORIZADA
SELEÇÃO DOS
COMPOSTOS PROMISSORES
TRIAGEM
PRELIMINAR
DESENVOLVIMENTO E
AVALIAÇÃO DAS
TÉCNICAS DE ENSAIO
PLANEJAMENTO BIOLÓGICO
PROGRAMAÇÃO
DA
PESQUISA
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DESENVOLVIMENTO DE NOVOS FÁRMACOS
• Patentes
• Na maioria dos países a proteção de patentes vigora 
por 20 anos
• Alguns fármacos levam de 7 a 15 anos para serem 
desenvolvidos
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TESTES
• ENSAIOS PRÉ-CLÍNICOS
– ENSAIOS EM ANIMAIS
– ENSAIOS FARMACOLÓGICOS
– ENSAIOS TOXICOLÓGICOS
• Toxicidade aguda DL50
• Toxicidade subaguda
• Crônica e carcinogenicidade
• Teratogenicidade
• ENSAIOS CLÍNICOS
– ENSAIOS EM SERES HUMANOS
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Teste de Segurança Pré-Clínica em Animais
Segurança
Modelo de Teste Duração da dose
Toxicidade aguda/imediata Rato, camundongo e cão 1-14 dias
Toxicidade de curto-prazo Rato, camundongo, cão e macaco 30-90 dias
Toxicidade de longo-prazo Rato, camundongo, cão e macaco 6-12 meses
Carcinogenicidade
(tempo de vida datoxicidade)
__________________________
Carcinogenicidade
(mecanismo de ação)
Rato e camundongo
__________________________________
Modelos de cultura de células/in vitro
24 meses
______________
Dias
Teratologia/anomalias congênitas Camundongo, rato e coelho
Meses
duas gerações
Fertilidade Teste de mobilidade do esperma in vitro Dias
Fertilidade e comportamento 
reprodutivo
Rato e coelho Dias-meses
Perfil fisiológico/farmacológico Rato, camundongo e cão Dias
Absorção, distribuição, 
metabolismo, eliminação (ADME)
Rato, camundongo e cão ou macaco Dias-meses
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20 a 100
1000 a 3000
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CUSTOS
• Custo estimado para o desenvolvimento de 
um novo fármaco:
– US$ 1,9 bilhão
– Inclui o custo associado a compostos que não 
chegam no mercado
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ASPECTOS GERAIS DA AÇÃO DOS 
FÁRMACOS
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FASE FARMACODINÂMICA
• Estruturalmente Específicos
• Estruturalmente Inespecíficos
– Anestésicos Gerais
– Antissépticos
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FASE FARMACODINÂMICA
• Fármacos Estruturalmente Específicos
• Interação � micromoléculas e 
biomacromoléculas
• Micromoléculas � fármaco
• Biomacromoléculas �alvo terapêutico
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FARMACODINÂMICA
• ALVOS TERAPÊUTICOS
– RECEPTORES
– ENZIMAS
– MOLÉCULAS CARREGADORAS 
(TRANSPORTADORAS)
– CANAIS IÔNICOS
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ASPECTOS GERAIS DA AÇÃO DOS 
FÁRMACOS
• Fármacos Estruturalmente Específicos
• Fase Farmacodinâmica
– forças de interação fármaco/alvo terapêutico
– fatores estereoquímicos
– propriedades físico-químicas
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FORÇAS DE LIGAÇÃO MICROMOLÉCULAS/SÍTIO 
RECEPTOR
• Grau de afinidade e especificidade
– Eletrostáticas
– Dispersão
– Hidrofóbicas
– Pontes de hidrogênio
– Ligações covalentes
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FORÇAS ELETROSTÁTICAS
• Dipolos
• Íons
• Constante dielétrica e distância entre cargas
• Solvatação
• Íon/dipolo ou dipolo/dipolo 
1-7Kcal/mol
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DISPERSÃO
• Forças de interação de London ou Van der 
Walls
• Dipolos induzidos
• 0,5 a 1 Kcal/mol
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HIDROFÓBICAS
• 1Kcal/ mol
• micelas
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PONTES DE HIDROGÊNIO
• α hélices proteicas
• Ácidos nucleicos
• 10Kcal/mol
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LIGAÇÃO COVALENTE
• 77 – 88 Kcal/mol
• Nos sistemas biológicos (30-40°C) as ligações
mais fortes que 10Kcal/mol dificilmente são
rompidas em processos não-enzimático
• Ex.: AAS, benzilpenicilina
• AAS bloqueia a enzima prostaglandina
endoperoxido sintetase (COX)
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FATORES ESTEREOQUÍMICOS
• Volume molecular do ligante
• Distâncias interatômicas
• Arranjo espacial
• Ex.: talidomida
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FATORES ESTEREOQUÍMICOS
• Propranolol
sítio sítio
hidrofóbico de alta 
sítio densidade 
doador de H eletrônica
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OCH CH - CH NHCH
| 22
|
OH
CH
3
3
CH
propranolol
FATORES ESTEREOQUÍMICOS
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CH
OH
HO CH3
3
12,1A°trans
CH
CH3
3
HO OH
7,7A° cis
FATORES ESTEREOQUÍMICOS
• Rotação de ligação sigma
• Subtipos de receptores
– D1,D2, D3, D4, D5
– 5HT1, 5HT2, 5HT3
– H1, H2,H3
– MUSCARÍNICOS E NICOTÍNICOS
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ACETILCOLINA
CH 
O
O
N(CH )33
3
+
+
33(CH )N
H H
H H
OAc
O O
OAc
HH
N(CH )33
+H
H
antiperiplanar sinclinal
muscarínico 3,74A° nicotínico 3,31A°
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PROPRIEDADES FÍSICO-QUÍMICAS
• Coeficiente de partição óleo/água (P)
• Coeficiente de ionização (pKa)
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COEFICIENTE DE PARTIÇÃO 
ÓLEO/ÁGUA
• Lipofilicidade (logP)
• P = C orgânica/ C aquosa
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Fase
orgânica
Fase
aquosa
COEFICIENTE DE IONIZAÇÃO (pKa)
• Grau de ionização é inversamente 
proporcional a lipofilicidade
• Fármacos � ácidos ou bases fracos
• Moléculas polifuncionais
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pKa
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HA � H+ + A-
pKa
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B + H+ � BH+
GRAU DE IONIZAÇÃO
• Espécies não ionizadas � mais lipofílicas e
atravessam a membrana passivamente
• Espécies ionizada � carregadas, solvatadas,
dificuldade no processo de absorção passiva
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EQUAÇÃO DE HENDERSON-HASSELBACH
• Para bases:
• α = 100 - 100/ (1 + antilog(pKa-pH))
• Para ácidos:
• α = 100 - 100/(1 + antilog(pH-pKa))
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GRAU DE IONIZAÇÃO
• pH:
– GÁSTRICO � 1
– INTESTINAL � 5
– PLASMA � 7,4
• PIROXICAM
– pKa = 6,3
– logP = 1,8
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PIROXICAM
• Estômago α = 100 - 100/(1+ antilog(1-6,3)) 
= 0,0005%
• Intestino α = 100 - 100/(1+ antilog(5,0-6,3)) 
= 4,7%
• Plasma α = 100 - 100/(1+ antilog(7,4-6,3) )
= 92,6%
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GRAU DE IONIZAÇÃO x LIPOFILICIDADE
• ATENOLOL - CONH2
– pKa = 9,6
– logP = 0,16
– contra-indicado na presença de problemas renais
• METROPROLOL -OCH3
– pKa = 9,7
– logP = 1,88
– contra-indicado em distúrbios do SNC
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MECANISMO DE AÇÃO 
MOLECULAR DOS FÁRMACOS
COMO AGEM?
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• Canais iônicos
• Enzimas
• Moléculas transportadoras
• Receptores
ALVOS PARA A AÇÃO DE FÁRMACOS
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• Proteínas
• Reconhecimento molecular
ESPECIFICIDADE DAS MOLÉCULAS RECEPTOR
• Localização
• Geralmente há alteração na velocidade ou na
magnitude de uma resposta celular intrínseca
e não criação de novas respostas
• Normalmente ligam substâncias endógenas
• Agonista
• Antagonista
• Agonista parcial
RECEPTOR
Curva dose-resposta
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POTÊNCIA RELATIVA EFICÁCIA RELATIVA
• Ligação fármaco-receptor
• Competitivo
– Reversível
– Irreversível (não balanceado)
• Não-competitivo
ANTAGONISMO
• Tolerância
• Refratariedade
• Resistência
DESSENSIBILIZAÇÃO E TAQUIFILAXIA
�Alteração nos receptores
�Perda de receptores
�Exaustão de mediadores
�Adaptação fisiológica
◦ Ex: efeitos colaterais (anorexígenos, ansiolíticos)
MECANISMOS
SENSIBILIZAÇÃO E DESSENBILIZAÇÃO DE RECEPTORES
RAFFA, R B.; RAWLS, S.M.; BEYZAROV,E.P. Atlas de Farmacologia de Netter. Porto Alegre: Artmed, 2006.
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BIBLIOGRAFIA
FUCHS, F.D. et al. Farmacologia Clínica: fundamentos da terapêutica racional. 4ªed. Guanabara
Koogan, Rio de Janeiro, 2010
GOODMAN, L. S.; GILMAN, Al.; HARDMAN, J. G.; LIMBIRD, L. As bases farmacológicas da
terapêutica. Rio de Janeiro: McGraw-Hill, 2010.
LULLMANN,H.; MOHR, K. Farmacologia texto e atlas. 4ed. Porto Alegre: Artmed, 2004.
RANG, H.P.; DALE, M.M.; RITTER, J.M. Farmacologia. Rio de Janeiro: Elsevier, 2010.
Protocolos clínicos e diretrizes terapêuticas: v. 2 / Ministério da Saúde, Secretaria de Atenção à
Saúde, Departamento de Atenção Especializada.– Brasília : Ministério da Saúde, 2010.
Brasil. Ministerio da Saude. Secretaria de Ciencia, Tecnologia e Insumos Estrategicos. Departamento
de Assistencia Farmaceutica e Insumos Estrategicos. Relacao nacional de medicamentos essenciais:
Rename / Ministerio da Saude, Secretaria de Ciencia, Tecnologia e Insumos Estrategicos, Departamento
de Assistencia Farmaceutica e Insumos Estrategicos. – 7. ed. – Brasilia : Ministerio da Saude, 2010. 250
p. : il. – (Serie B. Textos Basicos de Saude)
Kaufman DW. Epidemiologic approaches to the study of toxic epidermal necrolysis. J. Invest Dermatol
1994; 102: 31S-33S.
Prof Cynthia França Wolanski Bordin
Chega por hoje?
Obrigada!
cynthia.b@pucpr.br