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Microbiologia Nutrição e Crescimento microbiano Nutrição microbiana Macromoléculas: Proteínas, RNA, Lipídios (membrana), Polissacarídeos (Parede), DNA (cromossômico e plasmidial) Elementos químicos mais abundantes na célula: C,H,O,N,P,S São os nutrientes que compõem as macromoléculas - Não existe um meio de cultura universal: cada microrganismo necessita de nutrientes determinados em proporções específicas Macronutrientes: necessários em grande quantidade – fundamentais para o metabolismo e estrutura celular - Carbono: 50% do peso seco celular Heterotróficos: Compostos orgânicos como fonte de obtenção Autotróficos: Dióxido de carbono (CO2) como fonte de obtenção - Nitrogênio: 12% do peso seco celular Obtenção por moléculas orgânicas (Amino ácidos, Proteínas) Microrganismo utilizam fontes inorgânicas de carbono e algumas bactérias são capazes de fixar o nitrogênio - Fósforo: síntese de ácidos nucleicos, fosfolipídios e aminoácidos - Potássio: cofator enzimático - Magnésio: cofator enzimático e estabilizante de ácidos nucleicos (neutraliza as cargas negativas favorecendo a interação das fitas) - Cálcio: estabilidade da parede celular Micronutrientes: necessário em pequena quantidade – funções enzimáticas e estrutural de biomoléculas - Elementos traços: elementos químicos (metais) necessários para o crescimento microbiano - Fatores de crescimento: são compostos ORGÂNICOS (vitaminas, aminoácidos, purinas e pirimidinas) Exigência nutricional: microrganismos diferentes necessitam de tipos de nutrientes e quantidades diferentes, que são adquiridas do hábitat. - Meio de cultura: solução de nutrientes que permite o crescimento de microrganismos em laboratórios Não existe um meio de cultura universal Nutrientes oferecidos na forma e proporção adequada Tipos: Líquido: não permite a separação de microrganismo, mas permite grandes quantidades de microrganismos Sólido (1,5% de ágar): imobiliza as células e permite a obtenção de colônias Semi sólida (0,8% de ágar): teste de motilidade (movimentação) Definido: sabe-se exatamente a concentração de cada componente químico Possibilita determinar qual a fonte nutricional do microrganismo Complexo: não se sabe qual a concentração dos componentes químicos de forma exata Seletivo: inibição do crescimento de alguns microrganismos e favorecimento de outros Diferencial: diferencia os tipos de microrganismos (identificação de microrganismos) A disponibilidade de nutrientes e fatores ambientais (químicos e físicos) determina a taxa de crescimento dos microrganismos. Crescimento Microbiano O crescimento é a multiplicação do número de células e não o aumento celular. Bactérias: Fissão binária (maioria), brotamento ou fragmentação Fissão Binária (geração): Primeiro a célula replica o material genético, depois ocorre elongação celular (aumento de tamanho), formação de um septo central que separa as paredes formando duas células idênticas. Tempo de geração: tempo necessário para duplicação celular (afetado pelas condições ambientais) – menor em laboratório, pois todos os componentes necessários são oferecidos. O crescimento bacteriano é uma função exponencial. A unidade de tempo é dada em horas Curva de Potencial Biótico: gerada através de condições ideais Não acontece assim, pois fatores como a quantidade de nutrientes, resíduos metabólicos e pH influenciam na continuidade do crescimento Lag: período de adaptação do microrganismo ao meio e reparo de danos; histórico do inoculo (forma como o microrganismo foi armazenado) Log: crescimento exponencial onde todas as células estão se dividindo – as condições ambientais afetam diretamente essa taxa Estacionária: a taxa de crescimento é igual a taxa de morte (crescimento líquido nulo) devido a depleção de nutrientes e o acumulo de metabólitos Declínio: o número de células mortas é maior que células vivas – a morte celular é acompanhada por lise celular (liberação compostos no meio) Fatores físicos que afetam o crescimento microbiano Temperatura Mínima: menor temperatura que o organismo consegue crescer Ótimas: menor tempo de geração (crescimento elevado) Máxima: maior temperatura que o microrganismo consegue crescer antes de sofrer desnaturação das suas macromoléculas pH - Bactérias possuem um crescimento ótimo com pH (próximo a 7) - Fungos possuem crescimento ótimo em pH ácido (perto de 5) - Conservação de alimentos por alteração do pH Oxigênio Facultativos: na presença realizam respiração aeróbica e na ausência de oxigênio fazem fermentação. Aerotolerantes: só realizam fermentação, mesmo que haja oxigênio no ambiente eles não utilizam. O oxigênio é tóxico, onde os organismos que dependem dele conseguem desintoxicar as formas reativas. Em laboratório, o aumento da aeração é produzido por agitação da cultura Câmaras de anaerobiose: presença de outros gases e ausência de oxigênio Pressão osmótica Capacidade de sobreviver em diferentes concentrações de NaCl Não halófilos: não crescem na presença de sal Halotolerantes: conseguem crescer em baixas concentrações de sal Halófilos: crescem na presença de sal Halófilos extremos: crescem em altas concentrações de sal (quase 30%) Outros fatores: Fonte luminosa Pressão atmosférica Medidas de crescimento microbiano (contagem de células) Contagem de células totais - Contagem direta no microscópio – células fixadas ou a fresco - Câmaras de Neubauer – presença de áreas quadriculadas que comporta volumes conhecidos – aplica-se um fator de conversão proporcional - Método é rápido e fácil - Desvantagens: não distingue células vivas de mortas; pode omitir células pequenas; baixa/alta densidade dificulta a contagem; precisam ser fixadas Contagem de células viáveis - Corante vital: células mortas são coradas em azul (entra em células que têm lesão de membrana) – evita contar células mortas – pouco eficiente, pois se a contagem for lenta o corante começa penetrar células vivas também - UFC: Unidades formadoras de colônias – somente células viáveis são capazes de produzir colônias – Uma alíquota da solução é aplicada e semeada por espalhamento homogêneo na placa – as amostras devem ser diluídas para evitar a junção de colônias formadas. Se a diluição não for eficiente, há a formação de tapete (homogênea, mas não permite contagem) de colônia. - Concentração por filtragem: membrana com poros micrométricos – vácuo cria uma pressão onde o líquido consegue passar, mas os microrganismo ficam retidos na membrana - Método de alta sensibilidade e permite a contagem somente de células viáveis - O meio e o tempo de incubação influenciam no número de colônias - Desvantagens: Dura mais tempo, altas ou baixas densidades são de difícil contagem e exige conhecimento das condições de crescimento do microrganismo Medidas de massa microbiana - Turbidimetria: Avalia o crescimento pela turbidez do meio – quanto mais turvo maior a concentração de células – quanto mais células mais a luz é dispersa – espectrofotômetro (fonte luminosa e prisma onde se escolhe o comprimento de onda que será emitido de acordo com o tipo do microrganismo) – quanto maior a OD (Densidade óptica) maior a quantidade de microrganismos na cultura - Rapidez e praticidade; pode-se usar a amostra repetidas vezes - Não distingue células viáveis de mortas; leitura imprecisa se a cultura não for homogênea Informações extras: # Bactérias possuem crescimento mais rápido do que fungos # Procariotos crescem mais rápido que eucariotos # Microrganismos patogênicos vivem a temperaturas próximas a do nosso corpo (37°C) # Microrganismo fastidioso: exigente nos níveis de recursos nutricionais # Peptona: proteína hidrolisada # Sais biliares são tóxicos para Gram positivas # Estafilococos são halófilos: afinidade por sal # Hemolisinas: enzimas que degradam hemácias # Catalase: libera oxigênio nas reações químicas Controle do crescimento microbiano Reduzir ou inibir o crescimento de microrganismos específicos,ou seja, de microrganismos patogênicos. - Luis Pasteur > Pasteurização: método direcionado para eliminação de microrganismos que deterioraram o alimento - Joseph Lister > Técnicas de assepsia: lavagem das mãos e assepsia Conceitos: Esterilização: destruição ou remoção de todas as formas de vida presentes no meio (Bactérias, Esporos, Vírus, Fungos, Protozoários) Desinfecção: eliminação, inibição ou remoção parcial de microrganismo Sanitização: redução de microrganismos, a níveis seguros, para que seja evitada a transferência entre pessoas Desgerminação: remoção mecânica da área que se deseja Desinfetante: utilizado em objetos inanimados (maior toxidade) Antisséptico: utilizado em tecidos vivos (menor toxidade) Sufixo “stático”: inibem o crescimento de microrganismos Sufixo “cida”: matam os microrganismos - O uso de “státicos” é uma associação do antibiótico com o sistema imune, onde o antibiótico reduz a taxa de crescimento do patógeno e o sistema imunológico realiza o processo de defesa. O crescimento e a morte microbiana acontecem em taxas constantes Fatores que afetam a atividade do antimicrobiano Característica do microrganismo – microrganismos diferentes apresentam resistências diferentes – esporos apresentam alta taxa de resistência - Micobactéria: composto de parede > ácido micólico (impermeabilidade) > alta resistência - Gram negativas são mais resistentes devido à presença da membrana externa na parede celular - Envelope viral: camada lipídica envolta no capsídeo – vírus envelopados são menos resistentes que vírus sem envelope, pois quando há destruição do envelope o vírus perde sua funcionalidade Número de microrganismos – Quanto maior a taxa de microrganismos inicial, maior será o tempo da morte total dos microrganismos Concentração do agente – Etanol não é eficaz em alta concentração -> desidratação – não entra na célula e a célula fica viva Temperatura – Equivalência de tratamento: temperatura em relação ao tempo de exposição Tempo de exposição – Varia de acordo com outros fatores (pH, presença de matéria orgânica (confere proteção), temperatura) Agentes de controle – Físicos Agentes físicos ou químicos – escolhidos pela característica do material e pelo objetivo (esterilizar ou desinfetar) Calor: Desnaturação de macromoléculas (proteínas, ácidos nucleicos) - Quanto maior a temperatura, menor o tempo de exposição - Esporos são muito resistentes a calor - Calor úmido: mais eficiente – meio semi aberto Fervura Autoclavagem Pasteurização Remoção parcial 121ºC 63ºC-30min/72ºC-15s Não vírus e endósporos Sobre Pressão Não mata esporos 100ºC (98ºC BSB) Destrói esporos Não esteriliza Calor seco: Incineração Flambagem Estufa esterilizante Descartáveis Incandescência 160ºc-2h / 180ºc-1h Filtração: Retenção de microrganismos em membranas - Esterilização de materiais termo termolábeis (enzimas, vacinas, antibióticos) - Varia o tamanho do filtro (permeabilidade da membrana) - Dependendo do tamanho da membrana, existem vírus que conseguem passar, mas como precisam de hospedeiro obrigatório não influenciam - Filtros HEPA: remove microrganismos maiores que 0,3 micrometros Radiação: - Radiação ionizante (raio-x e gama): alta permeabilidade – utilizada em sólidos que não podem ser aquecidos – Comprimento de Onda é menor=maior energia Alta penetração – é esterilizante - Radiação não ionizante (UV): formação de dímeros de pirimidina (timina) ligados – baixa penetrabilidade - desinfeta superfícies (tempo de exposição alto para esterilização) Danos ao DNA e formação de radicais oxidativos Efeitos dependem do comprimento de onda Baixa temperatura: diminuição ou interrupção do metabolismo Dessecação (desidratação): Água=retira o principal componente celular usado no metabolismo celular Pressão osmótica: alta concentração de sais ou açúcares – microrganismos sofre plasmólise Agentes químicos e Antibióticos Agentes Químicos Matar ou reduzir a atividade microbiana Maioria tem função de desinfetante Características: Amplo espectro – quantidade de microrganismo que o agente consegue afetar Atóxico – principalmente os antissépticos Inodoro Econômico Não poluente Avaliação do agente químico como antimicrobiano Teste de uso-diluição: Frasco com meio de cultura e frasco com antibiótico O anel metálico do frasco com antibiótico é passado após 10 minutos de exposição ao antibiótico a temperatura de 20ºc para um novo frasco somente com meio de cultura Analisar se ouve crescimento do microrganismo após o tratamento Técnica de difusão em disco (antibiograma): Semeadura do microrganismo por espalhamento em meio de cultura sólida Papeis de filtro com agente antimicrobiano em concentração conhecida Encubação - O agente químico se difunde no meio de cultura. Caso o microrganismo seja suscetível ao agente, ele não conseguirá crescer na região difundida - Somente o tamanho do alo não pode determinar a eficiência do agente químico - A quantidade, eficácia e o coeficiente de difusão do agente devem ser levados em conta Compostos orgânicos: Fenóis e derivados fenólicos Agem por rompimento de membrana Tóxicos para tecido (irrita pele, odor desagradável) Cresol (metil fenol): desinfetante de superfície Hexaclorofeno: antissépticos e desinfetantes hospitalares Biguanidas: antissépticos bucais, uso pré-operatório e sabonetes antimicrobianos Álcool (Etanol e Isopropanol) Não deixa resíduo Solução de lipídios de membrana (dissolve) e desnaturação de proteínas Tintura: soluções alcóolica (álcool + outro antimicrobiano) Bactericida e fungicida – não age em endósporos e vírus não envelopados Sabões e detergentes Pouca ação antimicrobiana Remoção mecânica: emucificação de gordura Desgerminante Amônias quaternárias (Detergentes) Efeito contra bactérias, fungos e vírus Rompimento de membrana Detergentes catiônicos Halogênios Agentes oxidantes Efetivos contra bactérias, fungos, endósporos e muitos vírus. Cloro Tratamento de água, desinfetantes em fábrica de alimento e louças Iodo Tintura (álcool iodado) e iodóforos (associado a compostos orgânicos e é liberado em baixa concentração aos poucos) Metais Pesados Principais são mercúrio, prata, cobre e zinco Inativação de proteínas Nitrato de prata: prevenir a oftalmia (evita crescimento da bactéria); utilização em cateter médico (inibe crescimento de biofilme) Mercúrio: ação contra fungos – conservante de soro e vacinas Sulfato de cobre: desinfetante algicida Zinco: ação contra fungos - tintas e telhas galvanizadas, xampu Aldeídos Formaldeídos e Glutaldeídos (mais eficaz – forma ligações cruzadas entre as macromoléculas > inativação de proteínas) – esterilizantes Outros: Peróxido de hidrogênio - Controle de crescimento (anaeróbico) – ação oxidante Óxido de etileno – esterilizante gasoso para materiais termolábeis – desnaturação de proteínas Antibióticos - Aumento da expectativa de vida - Grande maioria dos antibióticos descobertos é tóxica para as células - No início determinava compostos de origem natural com ação contra outro microrganismos - Uso tópico: aplicado diretamente no local da manifestação (normalmente pele) Características desejáveis: Não induzir resistência Não agir sobre a microbiota – (espectro de ação) Não ser inativado no paciente (metabolismo, ação enzimática, clivagem, metilação ou fosforilação) Solúvel nos fluidos corpóreos Toxidade seletiva: capacidade de inibir ou matar microrganismos patogênicos sem resultar em efeitos adversos ao hospedeiro – ação em alvos específicos - Ribossomos - Parede celular - Vermelho de Prontosil: metabolizado gerando sulfanilamida (composto ativo) – ação contra estreptococos e estafilococos - Alexander Fleming: Penicilina – age na síntese de paredeinibindo a transpeptização da membrana ligando-se à PBP Toxidade seletiva: - alta toxidade seletiva= maior especificidade (ação somente no hospedeiro) - baixa toxidade seletiva= menor especificidade (efeito colateral no hospedeiro) Expressa em índice terapêutico: A/B, onde A é a dose tóxica (concentração) e B é a dose terapêutica, ou seja, quanto maior o índice terapêutico maior a toxidade seletiva. Bactericida: matam os microrganismos Bacteriostático: estabiliza o crescimento microbiano para a ação do sistema imunológico A concentração do antibiótico determina a ação: - CIM: concentração inibitória mínima: Menor concentração que a droga é capaz de inibir o crescimento do microrganismo > análise do crescimento em diferentes concentrações - CLM: concentração letal mínima: Menor concentração capaz de matar o microrganismo > análise da formação de colônias na ausência da droga que foram apresentadas as diferentes concentrações [ CIM < CLM ] Classificação quanto ao espectro de ação: Refere-se à diversidade de microrganismos afetados - Amplo espectro: age em grande variedade de patógenos - Pequeno espectro: age em pouca variedade de patógenos - Espectro restrito: age em patógenos específicos Origem dos antibióticos: - Natural (microbiana): natural (bactérias e fungos) - Origem do metabolismo secundário – Crescimento rápido e econômico - Sintéticos (químicos): sintetizados a partir de um modelo natural - Semissintéticos: natural com adição de grupamentos, tornando-os mais eficazes ou menos suscetíveis à inativação pelos microrganismos Mecanismo de ação: Inibição da síntese de parede celular B-Lactâmicos (possuem anel beta lactano – competidor – liga-se à enzima): - Penicilinas: variam em relação ao grupo R – são bactericidas (exposição à pressão osmótica), mais eficientes contra Gram positivas Penicilina G: origem natural, ativa em Gram positivas, destruída em ambiente ácido e suscetível à penicilases Penicilina V: origem natural, resistente a ambientes ácidos Ampicilinas: origem semissintética, aumento do espectro de ação, estável em ambientes ácidos Meticilina: origem semissintética, resistente à penicilases Ação em bactérias em crescimento - age na síntese de parede inibindo a transpeptização da membrana ligando-se à PBP Associada à clavolato de potássio: inibe a ação da Beta-lactamase - Cefalosporinas: baixa toxidade e mecanismo igual da penicilina – possuem dois radicais – são semissintéticas 1. Geração: são ativas contra Gram positivas e pouco contra Gram negativas 2. Geração: são ativas contra Gram positivas e Gram negativas 3. Geração: mais ativas contra pseudômonas 4. Geração: estáveis à hidrolise por B-lactamases Glicopeptídeos - Vancomicina= natural – isolada de bactérias Liga-se ao aminoácido terminal do tetra peptídeo e impede a formação das ligações cruzadas - Liga-se a parede e não a enzima - Fosfomicina: impede a síntese do ácido murâmico - Bacitracina: ativa em Gram positivas, impede a desfosforilação da enzima transportadora (mantendo a inativa) do precursor da parede Polimixina: ação na membrana externa de Gram negativas (perda da permeabilidade seletiva – origem natural – polipeptídios cíclicos de cadeia hidrofóbica - Agem ligando-se aos LPS (tóxico) - Antitoxina Em membrana plasmática: - Daptomicina: liga-se à membrana formando poros, principalmente em Gram positivas - Platensimicina: inibe a síntese de ácidos graxos Inibição da tradução Ribossomos: 2 subunidades separadas que se unem no momento da tradução – Em procariotos (70S) e Eucariotos (80S) Aminoglicosídeos - São bactericidas - Ativos contra Gram negativos - Alta toxidade ao hospedeiro - Agem nos ribossomos - Liga-se irreversivelmente à subunidade 30S impedindo a síntese proteica Tetraciclina - Bacteriostática - Natural e sintético - Agem em Gram negativas, Gram positivas e patógenos intracelular - Dano à microbiota > Super infecção – tentativa de matar o patógeno ou abrir espaço para patógenos oportunistas - Bloqueia a síntese de proteínas ligando-se reversivelmente à subunidade 30S Macrolídeos - Bacteriostática - Semissintético - Liga-se à subunidade 50S do ribossomo impedindo a translocação do ribossomo para a fita do mRNA Anfenicóis - Amplo espectro - Liga-se à subunidade 50S do ribossomo impedindo a atividade da peptidiltransferase que une os aminoácidos - São bacteriostáticos > Bactericida em alta concentração - Baixa toxidade seletiva: pode causar alergia e alterações neurológicas Lincosaminas - Sintéticos e semissintéticos - Ativas em Gram positivas e Gram negativas anaeróbias - Liga-se à subunidade 50S do ribossomo impedindo a atividade da peptidiltransferase que une os aminoácidos - São bacteriostáticos > Bactericida em alta concentração Inibição da Síntese de ácidos nucleicos - Rifamicinas: ligando-se à RNA polimerase bacteriana impedindo a síntese de RNA - Amplo espectro de ação - Inibe a transcrição mitocondrial – origem bacteriana - Toxidade seletiva baixa - Quinolonas (sintéticas): - Bactericidas - Amplo espectro de ação - “Baixa toxidade seletiva” - Liga-se à subunidade A da DNA girase* (topoisomerase**) bacteriana bloqueando a replicação, o reparo, a transcrição de DNA e a separação dos cromossomos*** durante a divisão celular. **Topoisomerase faz o NICK na fita para diminuição da tensão *DNA girase bacteriana é diferente da eucariótica ***Cromossomo bacteriano é circular - Inibe a síntese de cartilagem A utilização de mais de um antibiótico (sinergismo): - Redução da dose (toxidade) - Inibição do desenvolvimento de resistência - age em microrganismos que possuem resistência a antibiótico específico, associando a ação de outro a qual a bactéria não tem resistência causando a morte do microrganismo - É mais difícil um microrganismo apresentar resistência a duas drogas do que a só uma Antagonismo metabólico (vias metabólicas) Alta toxidade seletiva por agir em vias metabólicas específicas de procariotos - Sulfonamidas (Sulfas) - Inibidores competitivos – conformação parecida - Inibem a síntese de ácido fólico (utilizado na síntese de Pu e Py) - Amplo espectro - Alta toxidade seletiva (Eucarioto não produz ácido fólico) - Trimetroprim - Inibe a síntese do ácido tetrahidrofólico (utilizado na síntese de Pu e Py) - Amplo espectro de ação - Alta toxidade seletiva - Isoniazida - Espectro de ação restrito: ação somente em Mycobacterium - Interfere na síntese de ácido micólico (Lipídeo específico da parede celular) - Alta toxidade seletiva Resistência a antibióticos - Uso indiscriminado gera o aumento da seleção natural de linhagens resistentes através da pressão seletiva gerada - Aumento da resistência da microbiota – podem transferir genes para outras bactérias - Processo rápido (alta taxa de crescimento microbiano) Resistência Natural - O microrganismo não possui o alvo da droga (metabolismo ou sítio-alvo) Resistência Adquirida - Desenvolvida, microrganismo anteriormente sensível, devido o uso de um antibiótico durante um tempo sem promover a morte dos microrganismos Mutação: genética hereditária e estável Transferência gênica: adquire genes de resistência Mecanismos de resistência: Natural: não possui alvo do antibiótico Impermeabilidade: antibiótico não entra na célula - Penicilina G: não consegue agir sobre Gram negativas (natural) - Porinas: alteração na estrutura não permitindo a entrada (adquirida) Inativação do fármaco: o antibiótico perde a funcionalidade - Adição de grupamento: acetilação ou fosforilação Ação enzimática Não permite o acesso do antibiótico ao alvo: gasto de energia para evitar que expulsar a droga - Bombas de efluxo: proteínas específicas que expulsam o antibiótico 5. Modificação da molécula alvo: alteração conformacional, estrutural no sítio de ação - Alteração da RNA polimerase: impede que fármacos inibam sua funcionalidade Prevenção àresistência: - Uso correto e no tempo certo - Diminuir o uso de antibióticos na alimentação animal - Utilizar fármacos: Sinergismo e Antagonismo Aula 4. Alternativas ao uso de antibióticos (Parte II) Peptídeos antimicrobianos - Endógenos (ação de dentro pra fora) - presentes em vários seres vivos > Animal ou vegetal - Sistema imune natural – resposta inata - Moléculas pequenas (6 à 100 aminoácidos) – pro e eucariotos - Amplo espectro de ação: ativos contra bactérias, fungos, vírus e parasitas - Atividade modulatória: ativa o sistema imune - Maioria tem carga positiva: catiônicos - Toxidade seletiva: LPS e ácidos tecóicos - Ação em membranas*: permeabilidade - poros > rompimento > lise *Membranas de microrganismos têm carga negativa, o que atrai a carga positiva. - Alvos intracelulares: impede a síntese proteínas, ácidos nucleicos e parede celular - Modelo de barril: porção hidrofóbica e hidrofílica – estrutura em alfa hélice: porção hidrofóbica volta da pra membrana e hidrofílica voltada pro poro Vantagens do uso: - Amplo espectro - Ação rápida - Baixa resistência adquirida por microrganismo (age na característica lipídica da membrana) Desvantagens do uso: - Degradação proteolítica (ação de proteases) - Toxidade ao hospedeiro - Alto custo de produção (purificação e síntese) Fagoterapia - Fagos: Vírus que infectam somente bactérias que possuam moléculas específicas para reconhecimento na superfície - Alta resistência adquirida - Na agricultura: evitar danos de bactérias - Listeria: bactérias que infectam alimentos crus - Pouco uso atual Vantagens do uso: - Alta especificidade - Alta toxidade seletiva - Pouca atividade na microbiota - Replicação no local da infecção Desvantagens do uso: - Liberação de endotoxinas – Gram negativas lisadas liberam LPS - Alta resistência adquirida - Eliminação pelo sistema imune - Transferência de genes Agentes antisensus - Moléculas de RNA e DNA que reconhecem regiões específicas por pareamento de bases – o pareamento inibe os processos de tradução - Pequenas fitas sintéticas complementares de sequências específicas
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