TUTORIA1

Prévia do material em texto

AGRESSAO CELULAR E SEUS PRINCIPAIS AGENTES (estímulos intrínsecos e extrínsecos)	
Agressão celular é o conjunto de estímulos que comprometem o desempenho de função celular, pode ser dividida por seus agentes.
AGENTES FISICOS (MECANICOS); QUIMICOS e Drogas; BIOLOGICOS (INFECCIOSOS); PSICOSSOCIAIS; AMBIENTAIS.
FISICOS: TEMPERATURA, TRAUMA MECANICO, RADIAÇÕES.
QUIMICOS: Intoxicação devido aos Fármacos, drogas.
BIOLOGICOS: Bactérias, Protozoários, Helmintos, Fungos, Vírus, Príons.
PSICOSSOCIAIS: Doenças ocupacionais (doenças do trabalho ou mesopatias), Doenças Psicossomáticas (tem seu princípio na mente), ESTRESSE.
AMBIENTAIS: Poluição.
(MANUAL)
INFECÇÃO x INFLAMAÇÃO
INFLAMAÇÃO (latim inflamare e grego phlogos = pegar fogo) Quando ocorre lesão tecidual, seja ela causada por bactérias, traumatismo, agentes químicos, calor ou qualquer outro fenômeno, os tecidos lesados liberam várias substâncias que provocam importantes alterações secundárias nos tecidos. Todo o complexo dessas alterações teciduais é conhecido como inflamação. 
A inflamação caracteriza-se 
(1) pela vasodilatação dos vasos sanguíneos locais, com o consequente excesso do fluxo sanguíneo local, 
(2) pelo aumento da permeabilidade dos capilares, com extravasamento de grande quantidade de líquidos para os espaços intersticiais, 
(3) quase sempre pela coagulação do líquido nos espaços intersticiais, devido às quantidades excessivas de fibrinogênio e de outras proteínas que vazaram dos capilares, 
(4) pela migração de grande número de granulócitos e monócitos para o tecido, e 
(5) pela intumescência( aumentar de volume) das células. Alguns dos produtos teciduais responsáveis por essas reações incluem histamina, bradicinina. serotonina, prostagiandinas, diversos produtos de reação do sistema do complemento, produtos de reação do sistema da coagulação sangüínea e diversas substâncias hormonais denominadas linfoquinas que são liberadas por células T sensibilizadas. Várias dessas substâncias ativam fortemente o sistema dos macrófagos, de modo que. em poucas horas, essas células começam a devorar o tecido destruído; entretanto, algumas vezes, os macrófagos também lesam as células que ainda estão vivas. O efeito de "enclausuramento" da inflamação. Um dos primeiros resultados da inflamação é o "enclausuramento" da área de lesão em relação aos outros tecidos. Os espaços teciduais e os linfáticos da área inflamada são bloqueados por coágulos de fibrinogênio, de modo que os líquidos circulam muito pouco através desses espaços. Por conseguinte, esse processo de confinamento retarda a propagação das bactérias ou dos produtos tóxicos. 
A intensidade do processo inflamatório costuma ser proporcional ao grau de lesão tecidual. Por exemplo, os estafilococos que invadem os tecidos liberam toxinas celulares extremamente letais. Como conseqüência, o processo de inflamação desenvolve-se rapidamente — na realidade, muito mais rapidamente do que os próprios estafilococos podem multiplicar-se e propagar-se. Por conseguinte, a infecção estafílo- cócica é tipicamente enclausurada com muita rapidez. Por outro lado, os estreptococos não causam essa intensa destruição tecidual local. Assim, o processo de enclausuramento desenvolve-se lentamente, enquanto os estreptococos reproduzem-se e migram. Assim, os estreptococos têm tendência muito maior do que os estafilococos a propagar-se por todo o organismo e a causar morte, embora os estafilococos sejam muito mais destrutivos para os tecidos.
 RESPOSTA DOS MACROFAGOS E NEUTRÓFILOS À INFLAMAÇÃO 
O macrófago tecidual como primeira linha de defesa. Dentro de poucos minutos após o início da inflamação, os macrófagos que já estão presentes nos tecidos, sejam eles histiócitos nos tecidos subcutâneas, macrófagos alveolares nos pulmões, micróglia no cérebro, ou outros, começam imediatamente sua ação fagocítica. Quando ativados pelos produtos da inflamação, o primeiro efeito consiste no rápido aumento do número de cada uma dessas células. A seguir, muitos dos macrófagos antes fixos rompem sua fixação e tornam-se móveis, constituindo a primeira linha de defesa contra a infecção dentro da primeira hora, Infelizmente, seu número quase sempre não é muito grande. 
Invasão da área inflamada pelos neutrófilos — a segunda linha de defesa. Também nas primeiras horas após o início da inflamação, grande número de neutrófilos começa a invadir a área inflamada, proveniente da corrente sangüínea. Essa migração é determinada por produtos dos tecidos inflamados que desencadeiam as seguintes reações: 
(1) alteram a superfície interna do endotélio capilar, permitindo a aderência dos neutrófilos às paredes capilares na área inflamada. Esse efeito, denominado marginação 
(2) Causam a separação das células endoteliais dos capilares e das pequenas vênulas. permitindo a formação de orifícios grandes o suficiente para permitir a passagem dos neutrofilos por diapedese para os espaços teciduais. 
(3) Outros produtos da inflamação causam quimiotaxia dos neutrófilos para os tecidos lesados, como foi explicado em seção anterior. Por conseguinte, dentro de algumas horas após o início da lesão tecidual, a área fica bem suprida com neutrófilos. 
Como os neutrófilos circulantes são células já maduras, podem começar imediatamente sua função de limpeza, removendo os materiais estranhos Também dentro de poucas horas após o início de inflamação intensa e aguda, o número de neutrófilos no sangue aumenta, algumas vezes, por quatro a cinco vezes o seu valor normal — atingindo 15.000 a 25.000 por microlitro. Esse fenômeno é denominado neutrofilia, que significa aumento do número de neutrófilos no sangue. Obviamente, esse processo faz com que maior número de neutrófilos fique disponível para a área tecidual inflamada. 
Invasão do tecido inflamado por monócitos-macrófagos — a terceira linha de defesa. Juntamente com a invasão dos neutrófilos, os monócitos do sangue periférico também penetram no tecido inflamado. Todavia. o número de monócitos no sangue circulante é baixo, e, além disso, o compartimento de armazenamento dos monócitos na medula óssea é muito menor que os dos neutrófilos. Por conseguinte, o estabelecimento dos monócitos na área tecidual inflamada é muito mais lento do que o dos neutrófilos, exigindo vários dias para se tornar efetivo. Além disso, mesmo após invadirem o tecido inflamado, os monócitos são células ainda imaturas, que necessitam de 8 horas ou mais para atingir tamanho muito maior e produzir grande quantidade de lisossomas para adquirir a plena capacidade de fagocitose. Assim, depois de alguns dias a várias semanas, os macrófagos finalmente passam a ser as células fagocíticas dominantes da área inflamada, devido ao enorme aumento da produção medular de monócitos, conforme explicado adiante. Antes, frisamos que os macrófagos são capazes de fagocitar um número muito maior de bactérias e de partículas bem maiores que os neutrófilos, fagocitando inclusive os próprios neutrófilos e grandes quan- tidades de tecido necrótico. Além disso, os macrófagos desempenham papel importante no desencadeamento da produção de anticorpos.
Aumento da produção de granulócitos e monócitos pela medula óssea — a quarta linha de defesa. A quarta linha de defesa consiste no aumento acentuado da produção de granulócitos e monócitos pela medula óssea. Isso resulta da estimulação das células - tronco granulocíticas e monocíticas compromissadas. Entretanto, são necessários 3 a 4 dias para que os granulócitos e monócitos recém - formados cheguem ao estágio de abandonar a medula óssea. Se o estímulo do tecido inflamado prosseguir, a medula óssea pode continuar a produzir essas células em quantidades enormes durante meses e até mesmo anos, algumas vezes com velocidade de produção de ate 50 vezes o normal. 
(GUYTON)
CONSEQUÊNCIAS DA INFLAMAÇÃO •Aumento suprimento sanguíneo; •Plaquetas e fatores de coagulação; •Moléculas e células do SI; •Facilita cicatrização e reparo da ferida;
A INFECÇÃO  se refere à invasão, desenvolvimentoe multiplicação de um microrganismo no organismo de um animal ou planta, causando doenças. A invasão desencadeia no hospedeiro uma série de reações do sistema imunológico, a fim de defender o local afetado resultando, geralmente, em inflamações.
PROCESSO INFLAMATORIO
Tipos de processo inflamatório
Características da Inflamação Aguda e Crônica 
	Característica 
	Aguda 
	Crônica 
	Início 
	Rápido: minutos ou horas 
	Lenta: dias 
	Infiltrado celular 
	Principalmente neutrófilos 
	Monócitos/ macrófagos e linfócitos 
	Lesão tecidual, fibrose 
	Geralmente leve e autolimitada 
	Frequentemente acentuada e progressiva 
	Sinais locais e sistêmicos 
	Proeminentes 
	Menos proeminentes; podem ser sutis
A inflamação aguda é uma rápida resposta do hospedeiro que serve para levar leucócitos e proteínas do plasma, tais como anticorpos, para os locais de infecção ou tecido injuriado. A infl amação aguda tem três principais componentes: 
(1) alterações no calibre vascular que levam a um aumento no fluxo sanguíneo; 
(2) mudanças estruturais na microvasculatura que permitem que as proteínas do plasma e os leucócitos saiam da circulação e 
(3) emigração de leucócitos da microcirculação, seu acúmulo no foco da injúria e sua ativação para eliminar o agente agressor.
ESTÍMULOS PARA A INFLAMAÇÃO AGUDA
As reações infl amatórias agudas podem ser disparadas por uma variedade de estímulos:
Infecções (bacteriana, viral, fúngica, parasítica) e toxinas microbianas estão entre as causas clinicamente importantes mais comuns da inflamação. Os mamíferos possuem muitos mecanismos que sentem a presença de micro-organismos. Dentre os receptores mais importantes para os produtos microbianos estão a família de receptores do tipo Toll (TLRs), chamados depois de proteína Toll de Drosophila, e vários receptores citoplasmáticos, que podem detectar bactérias,
vírus e fungos. A ocupação desses receptores dispara vias de sinalização que estimulam a produção de vários mediadores. 
A necrose tecidual de qualquer causa, incluindo isquemia (como em um infarto do miocárdio), trauma e injúria física e química (p. ex., injúria térmica, como em queimaduras ou úlceras de frio; irradiação; exposição a alguns agentes químicos ambientais). Várias moléculas liberadas das células necróticas são conhecidas por provocarem a inflamação; estas incluem o ácido úrico, um metabólito da purina; trifosfato de adenosina, o estoque normal de energia; uma proteína ligante de DNA de função desconhecida chamada HMGB-1, e mesmo o DNA, quando ele é liberado no citoplasma e não sequestrado no núcleo, como ele normalmente deveria ser.
A hipoxia, que frequentemente é subjacente à injúria celular, também é por si só, um indutor da resposta infl amatória. Essa resposta é grandemente mediada por uma proteína chamada HIF-1α (fator-1α induzido por hipoxia), que é produzida pelas células privadas de oxigênio, e ativa a transcrição de muitos genes envolvidos na inflamação, incluindo o fator de crescimento endotelial vascular (VEGF), que aumenta a permeabilidade vascular.
Corpos estranhos (lascas de madeira, sujeira, suturas) tipicamente e licitam a inflamação porque causam injúria tecidual traumática ou transportam micróbios.
Reações imunes (também chamadas de reações de hipersensibilidade) são reações nas quais o sistema imune normalmente protetor causa um dano nos próprios tecidos do indivíduo. As respostas imunes injuriantes podem ser direcionadas contra antígenos próprios, causando as doenças autoimunes, ou podem ser reações excessivas contra substâncias ou micróbios do ambiente. A infl amação é a principal causa de injúria tecidual nessas doenças. Devido aos estímulos para as respostas infl amatórias (i.e., tecidos próprios) não poderem ser eliminados, as reações autoimunes
tendem a ser persistentes e difi cultar a cura, são associadas com inflamação crônica e são causas importantes de morbidade e mortalidade. A inflamação é induzida por citocinas produzidas pelos linfócitos T e outras células do sistema imune. O termo doença inflamatória imunomediada frequentemente é usado para se referir a esse grupo de desordens.
 
(ROBBINS)
1. Serosa: predomina a exsudação de líquido amarelo-citrino, com composição semelhante à do soro do sangue. Exemplos: pleurite, rinite serosa, bolha devido a queimadura etc.
2. Fibrinosa: predomínio de exsudato fibrinoso que origina, aliado à presença de tecido necrótico, placas esbranquiçadas principalmente sobre as mucosas e as serosas. A inflamação fibrinosa é também chamada de "inflamação pseudomembranosa", quando presente nas mucosas, pois apresenta essa camada superficial esbranquiçada sobre a área inflamada, como se fosse uma membrana. Exemplos: pericardite fibrinosa, inflamação diftérica etc.
3. Hemorrágica: assim classificada quando se observa o predomínio do componente hemorrágico no tecido inflamado. Exemplo: glomerulonefrite aguda hemorrágica.
4. Necrotizante ou ulcerativa: sempre presente nos focos inflamatórios como indicativa da irreversibilidade das lesões nos tecidos, apresentando exsudatos serosos, fibrinosos ou purulentos. A necrose pode ser causada pela agressão direta do agente ou pelos fatores citados quando na descrição da fase degenerativa-necrótica da inflamação. A ulceração se dá quando a necrose é superficial, levando à perda do revestimento epitelial.
5. Purulenta: também denominada de supurativa, esse tipo de inflamação é composto pelo pus, líquido de densidade, cor e cheiro variáveis, constituído por soro, exsudato e células mortas - principalmente neutrófilos e macrófagos. Pode se apresentar sob várias formas como pústula (circunscrita na epiderme), furúnculo (circunscrita no derma, sendo de origem estafilocócica),abscesso e flegmão (ou celulite).
 (PATOARTE GERAL)
A inflamação crônica é a inflamação de duração prolongada (semanas a meses) em que a inflamação, injúria tecidual e tentativas de reparo coexistem em variadas combinações. Ela pode se
seguir à inflamação aguda, como descrito anteriormente, ou pode se iniciar insidiosamente, como uma resposta de baixo grau e latente, sem nenhuma manifestação de uma reação aguda. Este
último tipo de inflamação crônica é a causa de dano tecidual em algumas das mais comuns e incapacitantes doenças humanas, tais como a artrite reumatoide, aterosclerose, tuberculose e fi brosse pulmonar. Ela também tem sido implicada na progressão do câncer e em doenças puramente degenerativas, tais como a doença de Alzheimer.
CAUSAS DA INFLAMAÇÃO CRÔNICA
A inflamação crônica surge nas seguintes situações:
Infecções persistentes por micro-organismos que são difíceis de erradicar, tais como microbactéria e certos vírus, fungos e parasitos. Esses organismos frequentemente evocam uma reação imune chamada de hipersensibilidade tipo retardada). A resposta infl amatória algumas vezes tem um padrão específico chamado de reação granulomatosa (discutida adiante).
Doenças inflamatórias imunomediadas. A inflamação crônica tem um papel importante no grupo de doenças que são causadas pela ativação excessiva ou inapropriada do sistema imune. Sob certas circunstâncias, as reações imunes se desenvolvem contra os tecidos do próprio indivíduo, levando a doenças autoimunes. Nessas doenças, os autoantígenos evocam uma reação imune autoperpetuada que resulta em dano tecidual crônico e inflamação; exemplos de tais doenças são a artrite reumatoide e a esclerose múltipla. Em outros casos, a inflamação crônica é o resultado de respostas imunes não reguladas contra micróbios, como na doença intestinal infl amatória. As respostas imunes contra substâncias ambientais comuns são a causa das doenças alérgicas, tais como asma brônquica. Devido a essas reações autoimunes e alérgicas serem inapropriadamente
disparadas contra os antígenos que normalmente são prejudiciais, as reações não servem a propósitos úteis e causam somente doença. Tais doenças podem mostrar padrões morfológicos de inflamação aguda e crônica misturados porque elas são caracterizadas pelosataques repetidos de inflamação. A fibrose pode dominar os estágios tardios.
Exposição prolongada a agentes potencialmente tóxicos, exógenos ou endógenos. Um exemplo de agente exógeno é a sílica particulada, um material inanimado não degradável que, quando inalado por períodos prolongados, resulta em uma doença inflamatória pulmonar chamada silicose. A aterosclerose parece ser um processo inflamatório crônico da parede arterial induzido, pelo menos em parte, por componentes lipídicos endógenos e tóxicos do plasma.
CARACTERÍSTICAS MORFOLÓGICAS
Em contraste com a inflamação aguda, que é manifestada pelas mudanças vasculares, edema e infiltração predominantemente neutrofílica, a inflamação crônica é caracterizada por: Infiltração com células mononucleares, que incluem macrófagos, linfócitos e células plasmáticas. Destruição tecidual, induzida pelo agente agressor persistente ou pelas células inflamatórias. Tentativas de cura pela substituição do tecido danificado por tecido conjuntivo, realizadas pela proliferação de pequenos vasos sanguíneos (angiogênese) e, em particular, fibrose.
 (ROBBINS)
Mediadores químicos
Mediadores são gerados a partir de células ou de proteínas plasmáticas.
 Os mediadores derivados de células são normalmente sequestrados em grânulos intracelulares e podem ser rapidamente secretados por exocitose do grânulo (p. ex.histamina nos grânulos dos mastócitos) ou são sintetizados de novo (p. ex., prostaglandinas, citocinas) em resposta a estímulos. Os principais tipos celulares que produzem os mediadores da infl amação aguda são as plaquetas, neutrófilos, monócitos/macrófagos e mastócitos, mas as células mesenquimais (endotélio, músculo lisa e fibroblastos) e a maior parte do epitélio também podem ser induzidas para elaborar alguns dos mediadores. Os mediadores derivados do plasma (p. ex., proteínas do complemento, cininas) são produzidos principalmente no fígado e estão presentes na circulação como precursores inativos que têm de ser ativados, usualmente por uma série de clivagens proteolíticas, para adquirir suas propriedades biológicas. 
Mediadores ativos são produzidos em resposta a vários estímulos. Estes estímulos incluem produtos microbianos, substâncias liberadas de células necróticas e as proteínas do complemento, cininas e sistemas da coagulação, que são ativados por micróbios e tecidos danificados. Essa necessidade de micróbios ou tecidos mortos como estímulos iniciais garante que a inflamação normalmente seja disparada somente quando e onde ela é necessária.
Um mediador pode estimular a liberação de outros mediadores.Por exemplo, a citocina TNF age nas células endoteliais para estimular a produção de outra citocina, IL-1, e muitas quimiocinas. Os mediadores secundários podem ter as mesmas ações dos mediadores iniciais, mas também podem ter atividades diferentes e mesmo opostas. Tais cascatas fornecem mecanismos para amplificar – ou, em certos casos, neutralizar – a ação inicial do mediador.
Os mediadores variam em seus alcances de alvos celulares. Eles podem agir em um ou poucos tipos celulares-alvo, podem ter diversos alvos ou podem ter mesmo efeitos diferentes nos diferentes tipos de células. Uma vez ativados e liberados da célula, a maioria desses mediadores tem curta meia-vida. Eles decaem rapidamente (p. ex., metabólitos do ácido araquidônico) ou são inativados por enzimas (p. ex., as cininases inativam a bradicinina), ou eles são, de outra maneira, eliminados (p. ex., os antioxidantes eliminam metabólitos tóxicos do oxigênio) ou inibidos (p. ex., proteínas regulatórias do complemento quebram e degradam os componentes ativados do complemento).
Existe, então, um sistema de controle e balanço que regula as ações dos mediadores.
– MEDIADORES QUÍMICOS DE AÇÃO RÁPIDA: Como o próprio nome já diz, promove a liberação logo que entra em contato com o agente agressor, liberando:
Serotonina e Histamina (promovem a vasodilatação e ↑ da permeabilidade)
-MEDIADORES QUÍMICOS DE AÇÃO PROLONGADA: Estes são liberados dutante todo o processo inflamatório, até que o agente seja eliminado totalmente do tecido, sendo:
Bradicinina e Prostaglandia (promovem a vasodilatação, ↑ da permeabilidade e também promovem a quimiotaxia, que corresponde na atração de leucócitos para área atingida)
O leucócito que mais libera esses mediadores no interstício são os mastócitos. Esse mediadores irão atuar no vaso sangúineo, e logo em seguida começaram a aparecer os sinais flogísticos ou cardinais.
Mecanismos (fases)
Fase Irritativa: é a fase que perdura por toda a inflamação, caracterizada pela liberação de mediadores químicos decorrente da ação do agente agressor nos tecidos.
Fase Vascular: consiste no aumento da permeabilidade do vaso e vasodilatação.
Fase Exudativa: caracterizado pela formação de exudato celular e plasmático, oriundo do aumento da permeabilidade do vaso.
Fase Degenerativa-Necrótica: fase em que evidenciam células mortas, necrosadas e produtos de degeneração.
Fase produtiva-reparativa: multiplicação de células e reparação tecidual. O local lesionado pode regenerar (mesmo tipo de célula) ou cicatrizar (tecido fibroso). Essa é a fase final que visa recompor o tecido lesionado.
Sinais e Sintomas
O edema é causado principalmente pela fase exsudativa e produtiva-reparativa, por causa do aumento de líquido e de células.
O calor vem da fase vascular, onde há hiperemia arterial (que é o aumento do volume sanguíneo no local) e, consequentemente, aumento da temperatura local.
O rubor é a vermelhidão, que também decorre da hiperemia.
A dor é originada por mecanismos mais complexos que incluem compressão das fibras nervosas locais devido ao edema, agressão direta às fibras nervosas e ação farmacológica sobre as terminações nervosas. Envolve no mínimo três fases da inflamação (irritativa, vascular e exsudativa).
Finalmente, a perda de função é decorrente do edema (principalmente em articulações, impedindo a movimentação) e da dor, que dificultam as atividades locais.
(Patologia Geral do Departamento de Estomatologia da Faculdade de Odontologia da USP)
MECANISMOS DE ADAPTAÇÃO CELULAR
As adaptações são alterações reversíveis em número, tamanho, fenótipo, atividade metabólica ou das funções celulares em resposta às alterações no seu ambiente. As adaptações fisiológicas normalmente representam respostas celulares à estimulação normal pelos hormônios ou mediadores químicos endógenos (p. ex., o aumento da mama e do útero, induzido por hormônio, durante a gravidez). As adaptações patológicas são respostas ao estresse que permitem às células modularem sua estrutura e função escapando, assim, da lesão. Tais adaptações podem ter várias formas distintas. 
Hipertrofia 
A hipertrofia é um aumento do tamanho das células que resulta em aumento do tamanho do órgão. Em contraste, a hiperplasia (discutida adiante) é caracterizada por aumento do número de células devido à proliferação de células diferenciadas e substituição por células-tronco do tecido. Dito de outro modo, na hipertrofia pura não existem células novas, apenas células maiores, contendo quantidade aumentada de proteínas estruturais e de organelas. A hiperplasia é uma resposta adaptativa em células capazes de replicação, enquanto a hipertrofia ocorre quando as células possuem capacidade limitada de se dividir. A hipertrofia e a hiperplasia podem também ocorrer juntas e, obviamente, ambas resultam em órgão aumentado (hipertrófico). 
A hipertrofia pode ser fisiológica ou patológica e é causada pelo aumento da demanda funcional ou por fatores de crescimento ou estimulação hormonal específica. 
• Durante a gravidez, o aumento fisiológico maciço do útero ocorre como consequência da hipertrofia e hiperplasia do músculo liso estimulado pelo estrogênio. Ao contrário, as células musculares estriadas da musculatura esquelética e do coração podem sofrer apenas hipertrofia em resposta ao aumento da demanda porque, no adulto, elas possuem capacidade limitada de divisão. Portanto, os levantadores de peso podem desenvolverum físico aumentado apenas por hipertrofia de células musculares esqueléticas individuais. 
• Um exemplo de hipertrofia celular patológica é o aumento cardíaco que ocorre com hipertensão ou doença de valva aórtica. 
Os mecanismos que influenciam a hipertrofia cardíaca envolvem, pelo menos, dois tipos de sinais: os desencadeantes mecânicos, como o estiramento, e os desencadeantes tróficos, que tipicamente são mediadores solúveis que estimulam o crescimento celular, como fatores de crescimento e hormônios adrenérgicos. Esses estímulos acionam as vias de transdução de sinais que levam à indução de vários genes, os quais, em torno, estimulam a síntese de numerosas proteínas celulares, incluindo fatores de crescimento e proteínas estruturais. O resultado é a síntese de mais proteínas e miofilamentos por célula, o que aumenta a força gerada com cada contração, permitindo que a célula alcance melhor desempenho. Há também uma troca de proteínas contráteis adultas para forma fetal ou neonatal. Por exemplo, durante a hipertrofia do músculo, a cadeia pesada da miosina a é substituída pela forma b da cadeia pesada de miosina, a qual possui contração mais lenta e energeticamente mais econômica. 
Sejam quais forem os exatos mecanismos da hipertrofia, ela finalmente alcança um limite depois do qual o aumento da massa muscular não pode mais compensar a sobrecarga. Quando isso acontece no coração ocorrem várias alterações “degenerativas” nas fibras miocárdicas, das quais as mais importantes são a fragmentação e a perda dos elementos contráteis das miofibrilas. As variáveis que limitam a hipertrofia continuada e causam as alterações regressivas não estão completamente esclarecidas. Existem limites finitos da vascularização para suprir adequadamente as fibras aumentadas, das mitocôndrias para suprir o trifosfato de adenosina (ATP) ou da maquinaria biossintética para produzir as proteínas contráteis ou outros elementos do citoesqueleto. O resultado dessas alterações é a dilatação ventricular e, finalmente, a falência cardíaca, uma sequência de eventos que ilustram como uma adaptação ao estresse pode progredir para lesão celular funcionalmente significativa, caso o estresse não seja atenuado. 
Hiperplasia 
Como discutido inicialmente, a hiperplasia ocorre se o tecido contém populações celulares capazes de se dividir; ocorre simultaneamente com a hipertrofia e sempre em resposta ao mesmo estímulo. 
A hiperplasia pode ser fisiológica ou patológica. Em ambas as situações, a proliferação celular é estimulada por fatores de crescimento que são produzidos por vários tipos celulares. 
• Os dois tipos de hiperplasia fisiológica são: (1) hiperplasia hormonal, exemplificada pela proliferação do epitélio glandular da mama feminina na puberdade e durante a gravidez e (2) hiperplasia compensatória, na qual cresce tecido residual após a remoção ou perda da porção de um órgão. Por exemplo, quando o fígado é parcialmente removido, a atividade mitótica das células restantes inicia-se 12 horas depois, restaurando o fígado ao seu peso normal. O estímulo para a hiperplasia nesse exemplo são os fatores de crescimento polipeptídicos produzidos pelos hepatócitos restantes, assim como as células não parenquimatosas do fígado. Após a restauração da massa do fígado, a proliferação celular é “desligada” pelos vários inibidores de crescimento. 
• A maioria das formas de hiperplasia patológica é causada por estimulação excessiva hormonal ou por fatores do crescimento. Por exemplo, após um período menstrual normal, há aumento da proliferação do epitélio uterino, que normalmente é estritamente regulada pela estimulação dos hormônios hipofisários, pelo estrogênio ovariano e pela inibição através da progesterona. Entretanto, se o equilíbrio entre estrogênio e progesterona é alterado, ocorre a hiperplasia do endométrio, causa comum de sangramento menstrual anormal. A hiperplasia é também uma resposta importante das células do tecido conjuntivo na cicatrização de feridas na qual os fibroblastos e os vasos sanguíneos que proliferam auxiliam o reparo. Nesse processo, os fatores de crescimento são produzidos pelos leucócitos em resposta à lesão e pelas células na matriz extracelular. A estimulação pelos fatores de crescimento está envolvida também na hiperplasia associada a certas infecções virais; por exemplo, as papilomaviroses causam verrugas na pele e lesões mucosas compostas de massas de epitélio hiperplásico. Aqui os fatores de crescimento podem ser codificados por genes virais ou por genes das células infectadas. 
É importante notar que, em todas essas situações, o processo hiperplásico permanece controlado; se os sinais que a iniciam cessam, a hiperplasia desaparece. É essa sensibilidade aos mecanismos de controle de regulação normal que diferencia as hiperplasias patológicas benignas das do câncer, no qual os mecanismos de controle do crescimento tornam-se desregulados ou ineficazes. Contudo, em muitos casos, a hiperplasia patológica constitui um solo fértil no qual o câncer pode surgir posteriormente. Por exemplo, pacientes com hiperplasia do endométrio têm risco aumentado de desenvolver câncer endometrial. 
Atrofia 
A diminuição do tamanho da célula, pela perda de substância celular, é conhecida como atrofia. Quando um número suficiente de células está envolvido, todo o tecido ou órgão diminui em tamanho, tornando-se atrófico (Fig. 1-4). Deve ser enfatizado que, embora as células atróficas tenham sua função diminuída, elas não estão mortas. 
As causas da atrofia incluem a diminuição da carga de trabalho (p. ex., a imobilização de um membro para permitir o reparo de uma fratura), a perda da inervação, a diminuição do suprimento sanguíneo, a nutrição inadequada, a perda da estimulação endócrina e o envelhecimento (atrofia senil). Embora alguns desses estímulos sejam fisiológicos (p. ex., a perda da (p. ex., a desnervação), as alterações celulares fundamentais são idênticas. Elas representam uma retração da célula para um tamanho menor no qual a sobrevivência seja ainda possível; um novo equilíbrio é adquirido entre o tamanho da célula e a diminuição do suprimento sanguíneo, da nutrição ou da estimulação trófica. 
Os mecanismos da atrofia consistem em uma combinação de síntese proteica diminuída e degradação proteica aumentada nas células. 
• A síntese de proteínas diminui por causa da redução da atividade metabólica. 
• A degradação das proteínas celulares ocorre, principalmente, pela via ubiquitina-proteossoma. A deficiência de nutrientes e o desuso ativam as ligases da ubiquitina, as quais conjugam as múltiplas cópias do pequeno peptídeo ubiquitina às proteínas celulares e direcionam essas proteínas para a degradação nos proteossomas. Acredita-se que essa via seja responsável também pela proteólise acelerada observada em várias condições catabólicas, incluindo a caquexia associada ao câncer. 
• Em muitas situações, a atrofia é acompanhada também pelo aumento da autofagia, que resulta no aumento do número de vacúolos autofágicos. A autofagia (“comer a si próprio”) é o processo no qual a célula privada de nutrientes digere seus próprios componentes no intuito de encontrar nutrição e sobreviver. Descreveremos esse processo mais adiante. 
Metaplasia 
Metaplasia é uma alteração reversível na qual um tipo celular adulto (epitelial ou mesenquimal) é substituído por outro tipo celular adulto. Nesse tipo de adaptação celular, uma célula sensível a determinado estresse é substituída por outro tipo celular mais capaz de suportar o ambiente hostil. Acredita-se que a metaplasia surja por uma reprogramação de células-tronco que se diferenciam ao longo de outra via, em vez de uma alteração fenotípica (transdiferenciação) de células já diferenciadas. 
A metaplasia epitelial é exemplificada pela mudança escamosa que ocorre no epitélio respiratório em fumantes habituais de cigarros. As células epiteliais normais, colunares e ciliadas da traqueia e dos brônquios são focal ou difusamente substituídas por células epiteliais escamosas estratificadas.O epitélio pavimentoso estratificado, mais resistente, torna-se mais capaz de sobreviver às substâncias químicas do cigarro do que o epitélio especializado, mais frágil, que não poderia tolerar. Embora o epitélio escamoso metaplásico possua vantagens de sobrevivência, importantes mecanismos de proteção são perdidos, como a secreção de muco e a remoção pelos cílios de materiais particulados. Portanto, a metaplasia epitelial é uma faca de dois gumes. Além disso, as influências que induzem a transformação metaplásica, se persistirem, podem predispor à transformação maligna do epitélio. De fato, a metaplasia escamosa do epitélio respiratório sempre coexiste com cânceres compostos por células escamosas malignas. Acredita-se que, inicialmente, fumar cigarros cause a metaplasia escamosa e, mais tarde, os cânceres surjam em alguns desses focos alterados. Como a vitamina A é essencial para a diferenciação normal do epitélio, sua deficiência pode induzir também a metaplasia escamosa no epitélio respiratório. A metaplasia não ocorre sempre no sentido do epitélio colunar para o epitélio escamoso; no refluxo gástrico crônico, o epitélio pavimentoso estratificado normal da porção inferior do esôfago pode sofrer transformação metaplásica para epitélio colunar do tipo gástrico ou intestinal. A metaplasia pode ocorrer também em células mesenquimais, mas nessas situações ela é geralmente uma reação a alguma alteração patológica e não uma resposta adaptativa ao estresse. Por exemplo, osso é formado em tecidos moles, particularmente nos focos de lesão.
Adaptações Celulares ao Estresse 
•Hipertrofia: aumento do tamanho da célula e do órgão, sempre em resposta ao aumento da carga de trabalho; induzida por fatores de crescimento produzidos em resposta ao estresse mecânico ou outros estímulos; ocorre em tecidos incapazes de divisão celular.
•Hiperplasia: aumento do número de células em resposta a hormônios e outros fatores de crescimento; ocorre em tecidos cujas células são capazes de se dividir ou que contenham abundantes células-tronco. 
• Atrofia: diminuição da célula e do órgão, como resultado da diminuição do suprimento de nutrientes ou por desuso; associada à diminuição de síntese celular e aumento da quebra proteolítica das organelas celulares.
 • Metaplasia: alteração do fenótipo em células diferenciadas, sempre em resposta a irritação crônica que torna as células mais capazes de suportar o estresse; geralmente induzida por via de diferenciação alterada das células-tronco nos tecidos; pode resultar em redução das funções ou tendência aumentada para transformação maligna.
MECANISMOS DE LESÃO CELULAR
VISÃO GERAL DA LESÃO CELULAR E MORTE CELULAR 
A lesão celular ocorre quando as células são estressadas tão excessivamente que não são mais capazes de se adaptar ou quando são expostas a agentes lesivos ou são prejudicadas por anomalias intrínsecas (p. ex., no DNA ou nas proteínas). Os diferentes estímulos lesivos afetam muitas vias metabólicas e organelas celulares. A lesão pode progredir de um estágio reversível e culminar em morte celular. 
• Lesão celular reversível. Nos estágios iniciais ou nas formas leves de lesão, as alterações morfológicas e funcionais são reversíveis se o estímulo nocivo for removido. Nesse estágio, embora existam anomalias estruturais e funcionais significativas, a lesão ainda não progrediu para um dano severo à membrana e dissolução nuclear. 
• Morte celular. Com a persistência do dano, a lesão torna-se irreversível e, com o tempo, a célula não pode se recuperar e morre. Existem dois tipos de morte celular — necrose e apoptose — que diferem em suas morfologias, mecanismos e papéis na fisiologia e na doença (Fig. 1-6 e Tabela 1-1). Quando o dano às membranas é acentuado, as enzimas extravasam dos lisossomos, entram no citoplasma e digerem a célula, resultando em necrose. Os conteúdos celulares também extravasam através da membrana plasmática lesada e iniciam uma reação (inflamatória) no hospedeiro. A necrose é a principal via de morte celular em muitas lesões comumente encontradas, como as que resultam de isquemia, de exposição a toxinas, várias infecções e trauma. Quando a célula é privada de fatores de crescimento ou quando o DNA celular ou as proteínas são danificadas sem reparo, a célula se suicida por outro tipo de morte, chamado apoptose, que é caracterizada pela dissolução nuclear sem a perda da integridade da membrana. Enquanto a necrose constitui sempre um processo patológico, a apoptose auxilia muitas funções normais e não está necessariamente associada à lesão celular patológica. Além disso, a apoptose, em certos papéis fisiológicos, não desencadeia uma resposta inflamatória. As características morfológicas, os mecanismos e o significado dessas duas vias de morte celular são discutidos em mais detalhes nas próximas seções. 
CAUSAS DA LESÃO CELULAR 
As causas da lesão celular variam de trauma físico grosseiro de um acidente de automóvel a defeito em um único gene que resulta em uma enzima defeituosa, caracterizando uma doença metabólica específica. A maioria dos estímulos nocivos pode ser agrupada nas seguintes categorias. 
Privação de Oxigênio 
A hipóxia, ou deficiência de oxigênio, interfere com a respiração oxidativa aeróbica e constitui uma causa comum e extremamente importante de lesão e morte celulares. A hipóxia pode ser distinguida da isquemia, que é a perda do suprimento sanguíneo em um tecido devido ao impedimento do fluxo arterial ou à redução da drenagem venosa. Enquanto a isquemia é a causa mais comum de hipóxia, a deficiência de oxigênio pode resultar também da oxigenação inadequada do sangue, como na pneumonia, ou por redução da capacidade do sangue em transportar oxigênio, como na anemia ou envenenamento por monóxido de carbono (CO). (O CO forma um complexo estável com a hemoglobina que impede a ligação ao oxigênio.) 
Agentes Químicos 
Enorme número de substâncias químicas que podem lesar as células é amplamente conhecido; mesmo substâncias inócuas, como glicose, o sal ou mesmo água, se absorvidas ou administradas em excesso podem perturbar o ambiente osmótico, resultando em lesão ou morte celular. Os agentes comumente conhecidos como venenos causam severos danos em nível celular por alterarem a permeabilidade da membrana, a homeostasia osmótica ou a integridade de uma enzima ou cofator. A exposição a esses venenos pode culminar em morte de todo o organismo. Outros agentes potencialmente tóxicos são encontrados diariamente no nosso ambiente; eles incluem poluentes do ar, inseticidas, CO, asbesto e os “estímulos” sociais, como o álcool. Mesmo as drogas terapêuticas podem causar lesão à célula ou ao tecido em paciente suscetível ou se usadas de modo excessivo ou inapropriado. Até mesmo o oxigênio em altas pressões parciais é tóxico. 
Agentes Infecciosos 
Esses agentes variam desde vírus submicroscópicos a tênias grandes; entre eles estão as riquétsias, as bactérias, os fungos e os protozoários. 
Reações Imunológicas 
Embora o sistema imune defenda o corpo contra micróbios patogênicos, as reações imunes podem também resultar em lesão à célula ou ao tecido. Os exemplos incluem as reações autoimunes contra os próprios tecidos e as reações alérgicas contra substâncias ambientais, em indivíduos geneticamente suscetíveis ( 
Fatores Genéticos 
As anomalias genéticas resultam em alterações patológicas tão grosseiras como nas malformações congênitas associadas com a síndrome de Down ou tão sutis como a substituição de um único aminoácido na hemoglobina S originando a anemia falciforme . Os defeitos genéticos causam lesão celular por causa da deficiência de proteínas funcionais, como os defeitos enzimáticos nos erros inatos do metabolismo ou a acumulação de DNA danificado ou proteínas mal dobradas, ambos disparando a morte celular quando são irreparáveis. As variações genéticas (polimorfismos) podem influenciar também a suscetibilidade das células a lesão por substâncias químicas e outras lesões ambientais. 
Desequilíbrios NutricionaisAté mesmo na presente era de borbulhante riqueza global, as deficiências nutricionais permanecem como a principal causa de lesão celular. As deficiências proteico-calóricas entre as populações desfavorecidas é o exemplo mais óbvio; as deficiências de vitaminas específicas não são incomuns, mesmo em países desenvolvidos com alto padrão de vida. Ironicamente, os excessos nutricionais são também causas importantes de morbidade e mortalidade; por exemplo, a obesidade aumenta consideravelmente o risco para diabetes melito tipo 2. Além disso, as dietas ricas em gordura animal estão fortemente implicadas no desenvolvimento da aterosclerose, como também na vulnerabilidade aumentada a muitas desordens, incluindo o câncer. 
Agentes Físicos 
O trauma, os extremos de temperatura, a radiação, o choque elétrico e as alterações bruscas na pressão atmosférica exercem profundos efeitos nas células. 
Envelhecimento 
A senescência celular leva a alterações nas habilidades replicativas e de reparo das células e tecidos. Essas alterações levam à diminuição da capacidade de responder ao dano e, finalmente, à morte das células e do organismo.
(ROBBINS)
 
ALTERAÇÕES FOTOQUIMICAS E MORFOLOGICAS ENVOLVENDO AS ESPECIES REATIVAS AO OXIGENIO
Os radicais livres derivados do oxigênio podem ser liberados extracelularmente dos leucócitos após a exposição a micróbios, quimiocinas e imunocomplexos ou em seguida ao estímulo fagocítico. Sua produção é dependente, como nós vimos, da ativação do sistema NADPH oxidase. O ânion superóxido (O2),peróxido de hidrogênio (H2O2) e o radical hidroxila (OH•) são as principais espécies produzidas dentro das células, e o O2• se combina com o NO para formar espécies reativas de nitrogênio. A liberação extracelular de baixos níveis desses potentes mediadores pode aumentar a expressão de quimiocinas (p. ex., IL-8), citocinas e moléculas de adesão de leucócito endoteliais, amplificando a resposta inflamatória. Como mencionado anteriormente, a função fisiológica desses ERO nos leucócitos é de destruir os micróbios fagocitados, mas a liberação desses potentes mediadores pode ser danosa ao hospedeiro. Eles estão implicados nas seguintes respostas na inflamação:
Dano celular endotelial, com resultante aumento na permeabilidade vascular. Os neutrófilos aderentes, quando ativados,não somente produzem suas próprias espécies tóxicas, mas também estimulam a produção de ERO nas células endoteliais.
Injúria a outros tipos celulares (células parenquimatosas,hemácias).
Inativação de antiproteases, tais como α1-antitripsina. Isto leva à atividade da protease não bloqueada, com destruição aumentada da matrix extracelular. Nos pulmões, tal inibição das antiproteases contribui para a destruição dos tecidos elásticos, como no enfisema. 
Soro, fluidos teciduais e células do hospedeiro possuem mecanismos antioxidantes que protegem contra estes radicais derivados do oxigênio potencialmente perigosos. Eles incluem 
(1) a enzima superóxido dismutase, que é encontrada ou pode ser ativada em uma variedade de tipos celulares; 
(2) a enzima catalase, que destoxifica o H2O2; 
(3) a glutationa peroxidase, outro potente destoxifi cante de H2O2;
(4) a proteína sérica contendo cobre ceruloplasmina e 
(5) a fração livre de ferro do soro, transferrina. Assim, a influência dos radicais livres derivados do oxigênio em qualquer reação inflamatória depende do balanço entre a produção e a inativação desses metabólitos pelas células e tecidos.
	
	Página 1
	 MCD