Aula Farmacologia Opioides

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ANALGÉSICOS OPIÓIDES
Classificação de fármacos de acordo com a origem: Alguns fármacos são naturais, extraídos diretamente da planta, como a morfina e codeína e outros são sintéticos, como FENTANIL, sintetizado em laboratório. Existem outros também que são semi-sintéticos, em que faz-se a extração do anel principal e com algumas modificações estruturais se chega ao fármaco como é o exemplo da MEPERIDINA.
Agonistas totais como FENTANIL, MEPERIDINA, MORFINA atuam em receptores opióides do tipo mu, kappa. – Possuem maior eficácia
Já a PENTAZOCINA, NALBUFINA, que são antagonistas ou agonistas parciais, eles possuem uma ação que não chega nunca na sua totalidade. Por exemplo, a pentazocina é agonista do receptor kappa, mas é antagonista do receptor um. Esse medicamento nunca terá a mesma eficácia que a morfina. O efeito analgésico é menor.
A NALOXONA é um exemplo de fármaco que age como antagonista, pois bloqueia a ação dos fármacos em qualquer um dos subtipos dos receptores opióides. 
Os analgésicos opióides podem ser classificados de acordo com a origem, com a ação farmacológica (podendo ser antagonista, agonista parcial ou total).
Os fármacos podem ser classificados também de acordo com a intensidade do efeito. 
Os opióides, ao longo do tempo, vão provocando tolerância no organismo, necessitando sempre, aumentar as doses na continuidade do tratamento. No caso dos opióides, essa tolerância é desencadeada por dessensibilização de receptores, ou seja, o número de receptores de opióides na superfície celular vai diminuir, ocorrendo uma internalização. Então, com a diminuição da quantidade de receptores, é necessária uma dose maior para provocar o mesmo efeito inicial. Esse processo se instala de maneira mais lenta do que por uma indução enzimática (indução da produção aumentada de enzimas de metabolização de algum fármaco). O uso de opióide provoca também um grave problema no organismo, que é a depressão respiratória. Esses processo são chamados de dose dependente, ou seja, a medida que se aumenta a dose, a possibilidade disso acontecer também vai aumentar.
* Se o paciente está ficando tolerante, deve-se aumentar a dose para obter o mesmo efeito farmacológico. Porém, esse aumento da dose, vai acarretar numa maior concentração da substância no organismo, podendo aumentar as chances de uma depressão respiratória. 
Os opióides só podem ser usados nas situações em que os outros analgésicos não conseguiram resolver, pois causam tolerância.
Um outro problema causado pelo opióide é o de dependência, tanto fisiológica como psicológica. É um fármaco que necessita de um controle especial. 
Existem quadros clínicos em que o paciente tem que usar um opióide pelo resto da vida ou por um período muito grande. 
Para que a tolerância ocorra num período de tempo maior, os profissionais recorrem geralmente ao rodízio de utilização dos fármacos = Trocar os medicamentos a cada período. Esse rodízio pode ser feito sempre lembrando das classificações citadas. Ex.: Se a utilização do paciente começou com um fármaco que é um agonista natural, como a morfina (alta potência, agonista forte), para que seja feita a troca (o rodízio), deve-se escolher um outro fármaco que tenha também o mesmo tipo de efeito de alta potência. Porém, geralmente essa troca não é feita pela hidromorfona, que também é natural, e sim é trocado por um sintético ou semi-sintético, como por exemplo, a meperidina ou pelo fentanil.
O que não pode ocorrer é o paciente utilizar morfina e mudar para o tramadol, que é um semi-sintético, pois o tramadol tem uma potência analgésica é menor, podendo representar risco ao paciente. Além disso, não pode-se fazer a substituição de um agonista total por um parcial, pois, primeiramente, o efeito do parcial é menor, pois age também como antagonista e além disso, com um longo período de tempo em que o paciente está usando o fármaco, ele já se torna dependente do fármaco. Essa dependência pode ser psicológica (o paciente se sente bem com a utilização do fármaco ou promove “efeito agradável”) ou fisiológica (alguns processos fisiológicos do organismo passam a ser controlados pela presença do fármaco; o paciente sente sensação de calmaria; sensação de dor, etc). Se esse fármaco for suspenso abruptamente por um que faça o efeito menor, o paciente pode ter uma crise de abstinência. 
Então, se o paciente está usando um fármaco há 6 meses e chega um ponto que ele não precisa mais utilizar o fármaco, ele vai gradativamente suspender o medicamento, pois senão o efeito da abstinência vai surgir. 
Se a substituição é feita de um agonista total para um agonista parcial, que pode agir como antagonista é perigoso, pois uma substância antagonista num organismo que está adaptado a utilização do fármaco, o que vai acontecer é que esse antagonista vai induzir o surgimento de uma abstinência. Ou seja, organismo dependente, na ausência do fármaco, surgirá uma dependência, pois a presença do agonista desapareceu. Por isso, os agonistas parciais nunca serão usados nesses esquemas de rodízio.
Se o paciente sofrer uma intoxicação por morfina, a depender do período de utilização, não pode-se usar naloxona, pois se o paciente já usa morfina por 2 anos, quando ele usar naloxona, ocorrerá abstinência.
Morfina = agonista forte, potência analgésica forte, produz dois tipos de metabólitos, um deles com atividade farmacológica, que é a morfina-60glicuronídeo, que é 10 vezes mais potente que a própria morfina (então o que garante a potência boa da morfina não é apenas a molécula dela, mas também o metabólito que é formado quando ela sofre o metabolismo de 1ª passagem).
Metadona = agonista opióide forte muito utilizado, apresenta pequena diferença com relação à morfina, causa dependência psicológica mais dificilmente, pois é causado menos sentimento de bem estar que a morfina, ou seja, precisa usar por bastante tempo para causar dependência psicológica. 
* Morfina pode ser adm por via intravenosa e metadona apenas por via oral. 
O que tem-se feito com paciente dependentes em morfina é substituir pela metadona, pois vai suprir a dependência fisiológica do paciente e não vai causar dependência pois não traz sensação de bem estar. Porém, a retirada da metadona tem que ser aos poucos para o organismo ir se acostumando com a ausência da substância e aí não precisar utilizar mais o fármaco. 
Meperidina = muito utilizado associado com anestésicos.
Fentanil = Relativamente mais seguro que a morfina e também causa dependência, depressão respiratória e tolerância, porém o índice terapêutico é um pouco maior quando comparado com a morfina. 
Os agonistas leves e moderados podem ser usados para condições mais corriqueiras como procedimentos pós cirúrgicos. Um exemplo é a codeína, que pode ser empregado como analgésico ou antitussígeno; e o tramadol é muito utilizado na terapia clínica, assim como a codeína. Esses fármacos podem ser combinados com aines também, podem-se encontrar formulações de codeína mais acetaminorfeno mais paracetamol, que é um efeito sinérgico muito válido, pois o aine age na cascata da prostaglandina e o efeito do analgésico opióide está ligado à transmissão do impulso doloroso, então são mecanismos diferentes que quando combinados produzem um efeito satisfatório. 
Uma associação não é feita apenas para aumentar o efeito farmacológico, pode ser feita também visando reduzir o efeito adverso, pois quando se combina, por exemplo, codeína mais paracetamol, a dose da codeína é menor e a dose do paracetamol também é menor. Então, utiliza-se dose menor de codeína para evitar que ocorra tolerância e a depressão respiratória apareça no organismo do paciente. E a dose menor de paracetamol é para evitar que ocorra a ulceração gástrica que os aines podem provocar. A combinação de paracetamol e codeína tem a mesma eficácia que utilizar a codeína em sua dose terapêutica normal, porém a vantagem que se tem na associação é que a incidência de efeitos adversos vai diminuir. 
Todos os opióides apresentam tarja preta e precisam de receituárioespecífico para sua liberação, justamente porque causam tolerância, causam dependência, atuam no sistema nervoso central provocando modificação no sistema de ativação do organismo do paciente, podendo ser enquadrado como entorpecente. Porém, o difenolixato é de venda livre e isso é possível pois esse fármaco só apresenta atividade anti diarréica. Todos os opióides provocam constipação no organismo do paciente, que é um efeito provocado devido a ativação do receptor que está ligado ao TGI. Esse é um efeito secundário que o medicamento provoca. E o difenoxilato provoca esse efeito também e possui atividade maior para esses receptores do TGI. O difenoxilato não atravessa a barreira hematoencefálica e por isso não tem efeitos centrais, como o efeito ligado a dependência psicológica. (O efeito dele é basicamente periférico e por isso é utilizado como anti-diarréico).
Os agonistas parciais como a Nalburfina, pentazocina tem uma potencia analgésica leve e moderada, podendo ser utilizados também nesses casos de anti-diarréicos, mas podem também ser utilizados em situações em que o paciente se intoxicou pelo opióide. (Desde que a utilização do fármaco que gerou a intoxicação tenha sido à curto prazo). Nesses fármacos a depressão respiratória é menor, ou seja, causam depressão respiratória, mas requer um tempo maior para isso. – O efeito não será mais dose dependente.
Os antagonistas podem ser nalorfina, naloxona e naltrexona. A mais conhecida é a naloxona, que tem principal objetivo combater a intoxicação por outros opióides, desde que o paciente não tenha muito tempo de utilização do primeiro. 
Outro fármaco opióide conhecido é a heroína, que já foi utilizada como fármaco, pois ela apresenta uma atividade analgésica muito superior da morfina. Atinge o efeito mais rápido e tem uma duração superior. Porém, a dependência fisiológica acontece muito mais rapidamente, e por isso ela deixou a ser utilizada como fármaco. Quando usada como droga, ela provoca muita depressão respiratória. (Efeito relaxante) – Cria dependência – Na ausência da substância aparecem os sinais da abstinência – Dependência fisiológica e psicológica – Depois de muitas aplicações, o efeito começa a diminuir, então precisa de mais heroína pra fazer o mesmo efeito – Pode causar facilmente parada cardíaca se usado numa dose alta – Substância depressora semi-natural – Derivado da morfina – Modificação estrutural com adição de duas acetilas – Quando isso atravessa pra região hematoencefálica, as duas acetilas são liberadas e ficam ionizadas, e substância ionizada não permeia a barreira hematoencefálica, então fica presa lá dentro, não podendo sair. Ela só vai sair quando aparecer uma nova via enzimática, para metabolizá-la e ela poder ser excretada.- Quando ela atua no SNC vai provocar um aumento do sono do paciente, diminuição do estado doloroso, estado de calmaria no paciente, conseguindo também melhorar o estado fisiológico do paciente, provoca também miose, paralisia eventual do estômago e vômitos freqüentes, depressão respiratória e cardíaca, que leva o paciente ao estado de coma e morte.
A depressão respiratória pode ser por ação direta, ou seja, uma ação ligada ao receptor opióide, e a depressão tardia que é a hipotensão, a ação é indireta pois está ligada a liberação de histamina no corpo do paciente. Além disso essa substância provoca miose, paralisia eventual do estômago e vômitos, depressão respiratória e cardíaca (ação indireta, pois está ligada a liberação de histamina no paciente), que leva o paciente à morte.
A utilização é por injeção, fumo ou cheirando. Lesão na mucosa do nariz provoca uma absorção mais rápida, mas pode levar à uma necrose no nariz.
Quando se fala no efeito analgésico de um opióide, essa ação está ligada à ação do fármaco com os receptores do cérebro. A analgesia que é provocada é uma analgesia espinhal. Porém, esses receptores do cérebro não estão lá apenas para receber os fármacos, mas também para receber alguns peptídeos endógenos, como metionina encefalina e leucina encefalina, que também tem atividade analgésica (analgesia e sensação de bem estar) e são liberadas pelo organismo (endógenos). 
Quando se faz uso de um opióide, o efeito dele virá de sua interação com o receptor e também da sua ação de promover liberação de peptídeos endógeno, fazendo com que as duas substancias atuam de maneira sinérgicas (opióide + peptídeo endógeno). 
* A prática de exercício físico é prazerosa e vicia pelo fato de que ao causar lesão e consequentemente dor, fazendo com que haja liberação desses peptídeos endógenos. 
O efeito analgésico pode ser supra espinhal e espinhal. Será espinhal quando for na medula espinhal, com ação central. Ou pode ser por modulação periférica, que é tanto no SNC ou no próprio local onde acontece o estímulo doloroso, onde ocorre modulação e liberação de hormônios, produzindo o efeito analgésico. 
As vias de adm podem ser inalatória, intravenosa, oral, transdérmica, nasal (...). A morfina pela via oral vai percorrrer o trânsito normal, sendo absorvida no TGI e ao passar pleo fígado, ela é biotransformada em morfina 6-glicuronídeo e morfina 3-glucoronideo. A morfina 3-glicuronídeo não tem nenhuma potência analgésica, mas tem alta hidrossolubilidade, então ao passar pelo rim, ela vai ser eliminada. A morfina 6-glicuronídeo ao passar pelo rim continua sendo reabsorvida e vai para corrente, tendo ação farmacológica que é maior do que a da própria morfina. O que garante a ação da morfina é justamente essa metabolização dela. 
Existem opióides que são em comprimidos de liberação retardada, que é para terem efeito mais duradouro no organismo para não precisar fazer várias adm, para os casos de pacientes que tem que usar opióide o dia inteiro ou por um tempo maior. E tem os opióides que são em comprimidos de liberação imediata, que é para obter se um efeito mais intenso e é liberado todo no organismo para depois começar a agir. 
Os opióides apresentam um volume de distribuição aparente elevado, que é uma característica inerente ao próprio fármaco, pois a ação deles é no cérebro, então ele tem que ter uma solubilidade alta, para penetrar na barreira hemato encefálica. Ou seja, se tem alta lipossolubilidade, ele terá volume de distribuição elevado (atravessando a barreira hematoencefálica rápido), porém, ele também irá para outros tecidos, como o tecido adiposo, fígado, coração, músculo, e por isso o efeito não inicia rapidamente, por causa dessa característica ligada ao volume de distribuição, que é uma característica farmacodinâmica – então o medicamento durará mais tempo no organismo pois tem reserva do medicamento.
O metabolismo é sempre a nível hepático, e excreção é a nível renal. Em casos de insuficiência renal e hepática, é necessário um ajuste posológico. Se o paciente tiver insuficiência hepática, a quantidade de morfina que vai chegar no sangue vai ser maior, mas o efeito do metabólito 6 – glicuronídeo vai ser menor, o que fará o efeito do medicamento também ser menor. Já o fentanil, que é um opióide que não possui metabólitos ativos, ele vai chegar em maior quantidade no sangue, em excesso, podendo gerar mais efeitos adversos. Para resolver essas questões, quando a insuficiência for no fígado, deverá ser diminuída a quantidade usada. E quando for na função renal, aumentará o intervalo entre uma dose e outra – quando se diminui a quantidade é para compensar a chegada (mas isso vai evitar o acúmulo do medicamento, mas também irá reduzir a intensidade do efeito terapêutico), pois vai chegar mais e outra forma de resolver é espaçar os intervalos para dar tempo do rim eliminar o que já ta no organismo. 
Com relação às vias de adm, a metionina encefalina ao ser adm por via oral, ela não tem distribuição, pois não é absorvida, pois é um peptídeo e tem alta massa muscular, mas quando a adm é por via sanguínea, ela se distribui pra todo corpo, mas não para o SNC pois não atravessa a barreira hematoencefálica. Os neurotransmissores para agirem na barreira hematoencefálica, tem que ser produzidoslá mesmo. 
A morfina pode ser adm por via intravenosa ou intratecal e a concentração vai ser maior na medula do que no resto do organismo. O fentanil pode ser adm pela via intravenosa (chega mais no SNC por causa das características farmacocinéticas que ele apresenta) ou na forma de adesivos. 
Com relação aos receptores, nós temos 3 tipos principais: mu, kappa e delta - e sigma e lambida, mas quase não provocam alteração farmacológica. 
mu = principais envolvidos no efeito analgésico, provocam euforia, dependência psicológica redução da motibilidade do TGI – constipação, imunossupressão do paciente - raro, depressão repsiratoria – efeito adverso secundário, enjôo e vômito, ou constipação (efeitos adversos leves, mas que se não forem tratados podem ser empecilhos p o tratamento). Tolerância e dependência são as características principais para provocar tanto o efeito farmacológico, quanto para provocar efeito adverso.
Kappa = tem efeito analgésico (menor que o do mu). Possui efeito sedativo – induzir sono, são os utilizados para analgesia de sedação. Além disso, provocam também euforia, miose - dilatação pupilar, diurese. 
Delta = um pouco menos importante. Possui função de melhorar o efeito analgésico dos anteriores, estimulação imunológica e depressão respiratória. 
Mecanismo de ação: receptor é uma proteína Gi e Go. A Gi tem ativação da adenilato ciclase (no neurônio pré-sináptico) e a Go promove abertura do canal de potássio (pós-sináptico).
O opióide primeiro conhece o receptor pré-sináptico, ativa-o, ativa o sistema efetor da proteína G, que é do tipo inibitório, inibindo a adenilato ciclase, então o nível de amp cíclico cai, não provocando a abertura do canal de cálcio ( que é voltagem dependente – voltagem da célula), já que o amp é quem provoca a despolarização da célula, então não ocorrendo essa despolarização, o canal não vai abrir – não tem influxo de cálcio para o interior da célula, não tem o sinal químico necessário para liberar o neurotransmissor para agir na região pós-sináptica. Então, se surgir o estímulo doloroso, o que vai acontecer é que a dor vai continuar existindo, mas o organismo não consegue detectar que ela existe – corta a transmissão do impulso doloroso. 
O mecanismo pós-sináptico é com a proteína Go, que ativa um sistema efetor, que é canal de potássio, em que a entrada de potássio provoca hiperpolarização, então mesmo que o neurotransmissor fosse liberado na fenda, ele não ativaria o neurônio seguinte, pois ele estaria com a célula hiperpolarizada. – impede a ação deles a nível pós-sináptico.
A mesma coisa acontece com os peptídeos endógenos, na ação pré e pós sináptica.
Os receptores de opióides estão localizados na região espinhal, seja na medula, na transmissão do impulso doloroso, e também na região supra-espinhal, ou seja, periférica. 
O efeito do fármaco bloqueia tanto a nível periférico, quanto central. 
Se o efeito do fármaco fosse só a nível central, a intensidade do fármaco seria menor, então a ação e efetividade clínica vem porque ele bloqueia as duas regiões. Mas se fosse a nível do SNC, os efeito adversos não aconteceriam tanto, mas a intensidade também não seria a mesma, seria reduzida.
Os efeitos farmacológicos que o fármaco pode provocar é o efeito analgésico – alívio da dor. 
Existe uma fibra C aferente que tem seu limiar de estímulo, que pode diminuir com a presença de certas substâncias, como por exemplo, mediadores inflamatórios, que atuam nessa fibra c aferente, diminuindo o limiar da dor, por exemplo, no caso do aine, que bloqueia o estímulo desses mediadores, consequentemente, fazendo o limiar da dor voltar ao seu estímulo normal. O aine é para dor leve à moderadas, então não trata estados mais severos, pois existem outras substâncias que provocam dor, e que o aine não consegue atingir. Já o opióide, corta a transmissão do impulso, independente de essa fibra estar sendo estimulada por esses mediadores inflamatórios, além de cortar o estímulo, ele também diminui a liberação de alguns neuropeptídeos, e esses neuropeptídeos diminuiriam o limiar da dor e provocariam aumento da liberação de adrenalina e serotonina, e a serotonina tem um efeito de aumentar o limiar da dor, produzindo efeito analgésico.
Outros fármacos além de opióides e aines, como os antidepressivos, também podem tratar a dor, pois eles tem ação para tratar a dor porque o efeito de boa parte deles aumenta o nível de serotonina no paciente. Então quando o paciente tem dor de origem neuropática, dor que se origina no SNC, ele pode se tratar com um antidepressivo, como a floxetina, que é inibidor seletivo da recaptação de serotonina, aumentando o nível de serotonina do organismo, então a floxetina pode tratar esses casos dolorosos, mas não são todos, pois nem todos provocam esse aumento da liberação de serotonina. 
Opióide também causa euforia, reduz a ansiedade, deixa o paciente mais tranqüilo. Porém, na ausência do fármaco, ele fica desesperado, fica ansioso, agitado e agressivo, que se traduzem em efeitos fisiológicos e psicológicos, pois ele acha que para voltar a ficar bem, ele precisa da substância.
O efeito sedativo, que é muito mais fácil em idosos, pode ser gerado pelo FENTANIL, que é muito combinado com o anestésico propofol. A depender da dose de sedação, o paciente pode cair em hipnose (indução do sono fisiológico). 
Outra situação é a depressão respiratória, que é algo que deve ser observado. A depressão respiratória é dose dependente, dependendo também da via utilizada, pois via intravenosa, a possiblidade é bem maior de acontecer. E pode depender do fármaco também. Qualquer condição clínica do paciente que já exista risco de depressão respiratória, com o uso do fármaco, esse risco aumentar, como por exemplo, alguns pacientes que tiveram traumatismo craniano, que tem facilidade para ter depressão respiratória. Então nesses pacientes não é aconselhado que use opióide. A depressão pode acontecer também com a utilização indiscriminada do medicamento, seja porque o paciente tem disfunção hepática, ou porque não fez utilização de acordo com o peso. 
A supressão da tosse também é outro fator gerado pelo uso de opióide, pois inibe o centro da tosse no trombo cerebral. Por exemplo, a codeína, que age como antitussígeno, mas para tratar apenas tosses sem secreção, pois se inibir tosse com secreção, pode gerar acúmulo da secreção. 
Com relação ao sistema cardiovascular, o efeito não é direto sobre o coração. O uso de opióide pode provocar parada cardíaca, mas não é por causa do efeito do fármaco. A concentração aumentada do fármaco pode provocar liberação de histamina, e a histamina quando é liberada provoca hipotensão e aí provocam redução do debito cardíaco – efeito indireto. Não é ligado ao fármaco opióide e sim a presença do fármaco no organismo.
No TGI pode haver diminuição da secreção de ácido a nível estomacal, e pode reduzir o peristaltismo, provocando constipação. Pode ser utilizado como antidiarréico, ou isso pode ser um efeito adverso também – vão precisar usar laxante.
Os opióides podem ser usados para usos clínicos, como osteoartrite, anemia falciforme, dores de coluna, dores visceral, neuropatias diabética, tratamento pós-cirúrgico, entre outros.
Poderia usar opióide para tratar qualquer estado doloroso, mas é desnecessário. 
Inidivíduos que tem alergia a aine, tem que usar opióide. Os pacientes que acabam de fazer cirurgia, não podem usar aine, pois aumenta o tempo de sangramento dos pacientes, então usa opióide. 
Para tratar casos leves ou casos mais dolorosos, os opióides vão sempre trazer aqueles efeitos adversos como a tolerância e dependência, independente do tipo utilizado.
Corticóide não tem uma atividade tão boa quanto um aine, o corticóide é melhor para alergia e em pacientes com estado de rejeição, já que ele provoca imunosupressão.
Quando vai fazer cirurgia no dentista, se usa corticóide antes ou depois da cirurgia, que é pra ser usado por 2 ou 3 dias, para reduzir um pouco a inflamação do local após a cirurgia, não é para cessara inflamação, pois ela tem que existir, só usa fármaco quando sai do controle. Ao reduzir inflamação, reduz tbm a dor do paciente, em alguns casos.
As vezes os dentistas prescrevem um coxibes – porém não adianta prescrever antes da cirurgia, pois os mediadores só aparecem depois da dor. 
Ocorrem muitas intoxicações causadas por cocaína, assim como por opióides, metadona, e heroína, pois ele (opióide) tem volume de distribuição alta, e depende muito da massa adiposa e muscular do paciente, então, quando tem uma menor quantidade dessa massa, pode ficar uma concentração do fármaco no sangue maior e pode levar à intoxicação. 
Geralmente, em hospitais pediátricos, sempre associados à opióides estão um antagonista, que é a naloxona. 
Efeitos tóxicos que vão aparecer são comportamento agitado, tremor, hora ta calmo, hora ta agitado, depressão respiratória, náuseas e vômitos, aumento da pressão intracraniana, o que provoca mais facilidade de depressão respiratória, constipação, retenção urinaria. (ficam todos em excesso)
Interação com outros fármacos: substâncias sedativas ou hipnóticos, ou qualquer uma que provoque maior depressão do SNC (aumenta a atividade sedativa do opióide). Alguns desses fármacos que atuam no SNC também podem provocar depressão respiratória, então associar morfina com tiopental ou fenolbarbital pode ser algo muito grave, pois o fenolbartbital provoca também depressão respiratória, então provocaria um efeito aditivo grave. Morfina + diazepan = efeito sedativo do diazepan vai aumentar. 
Opióides + anti-psicóticos = Como por exemplo, o Aloperidol, ocorrerá um aumento do efeito sedativo e algumas vezes depressão respiratória, que poderá gerar os efeitos cardiovasculares.
Antidepressivos da classe inibidores da enzima monoaminooxidase + opióides = são uma interação contra indicada. O paciente pode entrar em coma hiperimérica, pois os fármacos pode levar ao aumento súbito da temperatura corpórea, levando à coma, alem de efeito drrastico na pressão arterial. 
Pode-se combinar os fármacos codeína+acetamoinorfeno, codeína+ass, hidrocodona+acetaminorfeno, porém a intenção de se combinar esses fármacos não é só obter uma potencia analgésica maior, mas também garantir maior segurança. Combinando opióide com efeito analgésico + aine com efeito analgésico, você estará usando uma dose menor dos dois medicamentos, pois com dose menor do opióide você evita que ocorra menor dependência e depressão respiratória, e com dose menor do aine, você também impede o efeito gastrointestinal com mais freqüência. Então codeína+acetaminorfeno é o mesmo que usar um deles sozinho.
Antagonistas parciais = atuam ora ativando o receptor e levando ao efeito e ora provocando o antagonismo desse receptor, a depender do tipo de receptor envolvido. (pentamorfina OU anamorfina possuem receptores kappa, e tem atividade analgésica, mas não é a mesma, e são antagonista dos receptores mu). Se usar um fármaco que deu depressão respiratória, pode usar a anamorfina, pois vai antagonizar o fármaco anterior e ainda garantir efeito analgésico no paciente.
Agora se o indivíduo já usa outro fármaco a muito tempo, não pode-se usar a anamorfina por causa desse efeito antagonista que ela pode apresentar. É muito usado com anestesias, pois tem início de ação muito rápido para tratar depressão respiratória, ou quando o efeito é moderado analgésico (mas a dose tem que ser maior).
Naloxona = antagonista total, que tem como atividade reverter os efeitos causados por opióides.Ela nunca pode ser usada sozinha.
Dependência = dependência psicológica (comportamento compulsivo em busca do uso da droga) e fisiológica (se instala por uso do medicamento pois o fármaco começa a controlar algumas funções do organismo). Se tirar rapidamente o paciente pode ter taquicardia, cefaléia, diarréia, tremor etc. 
Ao se findar o tratamento pode tirar o medicamento gradativamente para o paciente se acostumar. 
Morfina além de provocar tolerância, provoca também taquifilaxia (em menos de um dia o efeito já diminui, por causa da sensibilização que o fármaco provoca), que é a perda rápida do efeito farmacológico.
Naloxona é utilizado em doses menores para reduzir o efeito do opióide, pois o efeito já está diminuído por causa da tolerância. 
Quando o paciente está dependente, um dos tratamentos que pode ter é o uso da Conidina, que é utilizada para reduzir alguns sintomas da abstinência, como tremores ou agitação, p diminuir a ansiedade, que é um fármaco anti hipertensivo, e pode ser usada como ansiolítico, pois reduz o numero de neurotransmissores a nível de SNC. Para casos mais graves, pode usar também a metadona, para a dependência fisiológica – o uso da heroína sai rapidinho, e a metadona ajuda a manter o nível equilibrado. Metadona é insolúvel em água, e só pode ser usada em comprimido. Faz isso para o organismo se acostumar a usar cada vez menos o fármaco opioide. Alem disso também pode fazer acupuntura e etc.