Demência no idoso

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DEMÊNCIAS
Hospital Universitário Cajuru
Serviço Geriatria
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O QUE ACONTECE COM
Visão?
Audição?
Gustação?
Olfato?
Tato?
Equilíbrio?
Postura?
Digestão?
Locomoção?
Respiração?
Sono?
Sexualidade?
Cognição?
Habilidade motora?
Força muscular?
Agilidade?
Circulação?
*
*
Envelhecimento Cerebral Normal
Peso cérebro diminui 10% da 3 à 8 década;
Menor prontidão da memória;
Redução número neurônios (hipocampo);
Redução das sinapses;
Redução dos neurotransmissores;
1 DP do normal;
*
FISIOLOGIA DO ENVELHECIMENTO CEREBRAL
relativo de pequenos neurônios;
dendritos e sinapses;
 lipofuscina;
 amilóides nos vasos e células;
 placas senis;
 emaranhados neurofibrilares;
 radicais livres;
*
Neurotransmissores 
*
*
DEMÊNCIA
		Síndrome clínica caracterizada por perda das funções cognitivas, de caracter progressivo, secundária a disfunção cerebral orgânica.
*
Funções Cognitivas
Memória 
Julgamento 
Atenção
Linguagem
Abstração
Cálculo 
Planejamento 
Percepção visu-espacial 
Praxia
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Projeção do aumento no número de casos de demência na população idosa e na população total em países em desenvolvimento no período 1990-2030
2020
2030
1990
2000
2010
Ano
50
0
100
150
200
250
300
Aumento sobre 1990 (%)
Aumento da população idosa
Henderson & Jorm 2000
Demência
Idosos
Total
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Transtorno Cognitivo Leve
Normalidade  Demência:
Alteração cognitiva leve
Déficit memória maior que o esperado para a idade
Condição ou doença que contribua para disfunção cerebral
Não é fisiológico
Preservação da função cognitiva global
Sem prejuízo nas atividades da vida diária, laborativa ou sociais
Não preenche critérios de demência
TCL é fator de risco para DA: 2 a 4 x mais (12% anual)
1 a 2 DP do normal (1,5)
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Gradual cores
*
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Prevalência das DEMÊNCIAS
% ≥ 60 anos
Jorm et al., 1987; Hofman et al., 1991; Ritchie et al., 1992; Ritchie & Kildea 1995
*
Prevalência das Demências no Brasil
*
CLASSIFICAÇÃO ETIOLÓGICA DAS DEMÊNCIAS
A) DOENÇAS DEGENERATIVAS
	1. 	Doença de Alzheimer
	2. 	Doença de Pick
	3. 	Doença de Parkinson
	4. 	Doença de Huntington
	5. 	Doença de Wilson
	6. 	Paralisia supranuclear progressiva
	7. 	Doença de Hallenvorden-Spatz
	8. 	Degeneração nigroestriatal
	9. 	Síndrome de Shy-Drager
	10. Atrofia cerebelar
	11. Doença de Steinert
	12. Doença de Gertmann-Straussler
	13. Demência senil tipo corpos de Lewy
	14. Outras
B) DEMÊNCIAS VASCULARES
	1. 	Multi-infarto
	2. 	Doença de Binswanger
	3. 	Vasculites
C) DEMÊNCIAS INFECCIOSAS
	1.	Neurolues
	2. 	Doença de Creutzfeld-Jakob
	3.	Meningoencefalites
	4.	Abcessos cerebrais
	5.	Outras
D) HIDROCEFALIAS
E) NEOPLASIAS CEREBRAIS
	1.	Tumores primários
	2.	Metástases
	3.	Síndromes paraneoplásicas 
F) DEMÊNCIAS METABÓLICAS
1. Hipo / hipertireoidismo
2. Hipo / hiperparatireoidismo
3. Hipoxia
4. Outras
G) DEMÊNCIAS CARENCIAIS
	1Déficit de ácido fólico
	2Déficit de vitamina B12
	3Pelagra
	4Outras
H) DEMÊNCIAS TÓXICAS
	1.Alcoolismo
	2. Fármacos
	3. Metais
	4. Compostos orgânicos
I) DEMÊNCIAS TRAUMÁTICAS
	1. Hematoma subdural crônico
	2. Demência pós traumática
J) DOENÇAS DESMIELINIZANTES
	1. Esclerose múltipla
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Causas de Demências
 
 
Gráfico1
		34
		18
		12
		7
		29
< 65 anos > 65 anos
Plan1
		Doença de Alzheimer		34
		Demência Vascular		18
		Demência Fronto-temporal		12
		Demência com Corpos de Lewy		7
		Outras causas (alcool, lues,etc)		29
		
		
		
		
		Doença de Alzheimer		55
		Demência Vascular		20
		Demência com Corpos de Lewy		20
		Outras causas (alcool, lues,etc)		5
Plan1
		0
		0
		0
		0
		0
< 65 anos > 65 anos
Plan2
		0
		0
		0
		0
Plan3
		
		
Gráfico4
		55
		20
		20
		5
Plan1
		Doença de Alzheimer		34
		Demência Vascular		18
		Demência Fronto-temporal		12
		Demência com Corpos de Lewy		7
		Outras causas (alcool, lues,etc)		29
		
		
		
		
		Doença de Alzheimer		55
		Demência Vascular		20
		Demência com Corpos de Lewy		20
		Outras causas (alcool, lues,etc)		5
Plan1
		0
		0
		0
		0
		0
< 65 anos > 65 anos
Plan2
		0
		0
		0
		0
Plan3
		
		
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Modificado de ROBLEDO In: Sinais e Sintomas em Geriatria, 2003
*
Será que ela tem Demência?
*
Os principais domínios
das DEMÊNCIAS
A.V.D.
Comportamento
Cognição
*
Hurley, A. C. et al. JAMA 2002;288:2324-2331.
Progressive Decline Observed in Alzheimer Disease
*
DIAGNÓSTICO
Deficiência cognitiva múltiplas caracterizadas por:
Comprometimento de memória de fixação ou evocação;
Um ou mais dos seguintes:
Afasia;
Apraxia;
Agnosia;
Prejuízo de funções executivas;
Prejuízo no funcionamento ocupacional ou social e declínio em relação a níveis prévios de funcionamento
As manifestações acima não ocorrem exclusivamente na vigência de Delirium;
Alteração no comportamento social;
Sintomas presentes por pelo menos 6 meses;
CID 10, DSM IV, NINCDS-ADRDA
*
Doença de Alzheimer
50-70% dos casos de demência (mais comum);
Prevalência aumenta com idade;
20% dos pacientes entre 75-85 anos;
Fatores risco: idade, Sd Down, hst familiar (3,5x);
Diagnóstico definitivo: AP
Atrofia cortical frontal, temporal e parietal;
Lesão neuronal difusa;
Emaranhados neurofibrilares intraneuronais;
Placas senis;
Angiopatia amilóide;
*
Doença de Alzheimer
Comprometimento precoce e acentuado da memória;
Desorientação temporo-espacial;
Perturbações cognitivas:
Afasia ( linguagem)
Apraxia (executar atividades motoras)
Agnosia (reconhecer, nomear)
Função executiva
Alterações de comportamento são comuns;
Início gradual e progressivo;
Sobrevida 2 a 15 anos;
*
Doença de Alzheimer
*
	Definite Alzheimer's disease must be pathologically confirmed by autopsy or brain biopsy showing neurofibrillary tangles and senile plaques. 
Doença de Alzheimer
*
The earliest deficit in Alzheimer's is a physiologic lesion in the hippocampus; as the disease progresses, it causes structural damage manifest as cell loss, plaques, and tangles in the brain.
*
Trauma, nível educacional
*
AChE = acetilcolinesterase; BuChE = butirilcolinesterase; ChAT = acetilcolinotransferase; CoA = coenzima A.
ACh = acetilcolina
AChE
Acetil
CoA
Colina
ACh
Neurônio 
pré-sináptico
Fenda sináptica
Neurônio pós-sináptico
Receptor colinérgico
Acetato
Colina
Colina
+
+
Célula da glia
ACh
AChE
BuChE
BuChE
ChAT
Função colinérgica normal
Adaptado de Adem, 1992
*
Déficit colinérgico
perda progressiva de neurônios colinérgicos
diminuição progressiva da ACh disponível
piora nas AVD, comportamento e cognição
Bartus et al., 1982; Cummings and Back, 1998, Perry et al., 1978
O déficit colinérgico - sintomas da DA
*
Placas senis
Proteína-beta amilóide A4 das placas neuríticas são derivadas do precursor da proteína amilóide (PPA). 
O gene dessa proteína localiza-se no cromossomo 21. 
Degradação anormal da PPA produz fragmentos peptídeos que agregam-se a insolúvel beta-amilóide A4. 
Alguns pesquisadores acreditam que o depósito amilóide é tóxico aos neurônios adjacentes. Outros acreditam que esse depósito é um efeito secundário resultante da morte neuronal.
*
Microproteína ADDL (ligante difusível derivado do amilóide) é derivado da PPA, difunde-se no SNC e conecta-se com receptores neuronais alterando a função sináptica, principalmente colinérgica (KLEIN e cols, 2004)
*
Cummings 351 (1): 56   July 1, 2004 
*
*
Progressão Clínica da DA
Função cognitiva
Esquecimento frequente
Questões repetitivas
Prejuízo leve das AVD’s
Piora do declínio cognitivo
DIficuldade em achar palavras, compreender e participar em conversas
Requer supervisão
Agitação
Alteração do padrão do sono 
Dependência total
DCL MMSE 26–30
DA leve MMSE 20–25
DA moderadaMMSE 10–19
DA severa MMSE 0–9
Perda de memória subjetiva
Função normal
10 a
0 a
Tempo (anos)
Tempo?
Geriatrics, 2005
*
Aspectos Clínicos não compatíveis com o 
Diagnóstico de Doença de Alzheimer
Início abrupto ou agudo 
Sinais neurológicos focais nas fase iniciais da doença:
		- hemiparesia 
		- distúrbio sensibilidade
		- déficit visuais
		- incoordenação motora
Presença no início dos sintomas da doença:
- Crises epilépticas 
- Distúrbio de Marcha 
*
Demência Vascular
20 A 30 % dos casos de demência;
Início abrupto;
Curso em degraus;
Sinais e sintomas neurológicos focais;
Risco cardio-vascular;
Prognóstico pior DA : 6 anos;
Controle da PA;
*
Demência Vascular
*
Etiologia:
Infartos vasos grande calibre;
Infartos lacunares múltiplos;
Hipodensidade subcorticais;
Hemorragias cerebrais;
Sequelas de HSA e HSD;
Vasculites inflamatórias;
Sd. Anticorpo anticardiolipina;
Vasculites infecciosas;
Vasculites tóxicas;
Hipoperfusão global severa;
Angiopatias hereditárias;
*
Demência Fronto-Temporal (Pick)
Início insidioso;
Mudança conduta pessoal e social;
Desinibição, perda senso crítico, hipersexualidade;
Rigidez ou inflexibilidade mental;
Hiperoralidade;
Comportamento estereotipado e perseverante;
Depressão, ansiedade, delírios;
Alterações linguagem;
Memória preservada;
Reflexos primitivos e incontinência precoce;
*
The brain of a person with frontotemporal dementia shows sometimes asymmetric
frontal lobe and a normal parietal lobe 
	Frontotemporal dementia has less perfusion,
which appears as a darker, redder color on a pseudocolor-coded SPECT scan. 
*
Tomografia 13/04/2005
*
Demência Frontotemporal
A Prevalência das Demências aumenta com a idade e dobra a cada 5 anos
1% aos 60 anos;
40% aos 85 anos;
Incidência da DFT:
Menos freqüente que a D. Alzheimer ou a demência com corpúsculos de Lewy
Doença de Alzheimer (DA) 50%, Demência por Corpúsculos de Lewy 15%, Demência Frontotemporal (DFT) < 15% e Demência Vascular 10%  90% das demências;
*
Demência Frontotemporal
Diferenciação da D. Alzheimer:
Início pré-senil, mudanças de personalidade, hiperoralidade, desinibição com perda do insight, vagância e estereotipias;
Estágio inicial: pode ser confundida com dças psiquiátricas: depressão, ansiedade, psicose;
Alzheimer: comprometimento precoce das funções cognitivas – memória e capacidades visuo-espaciais;
DFT: comprometimento mais tardio das funções cognitivas;
Alguns sintomas de DFT são altamente específicos (97-100%);
*
Demência Frontotemporal
Mudanças da personalidade e do comportamento:
Perda das inibições, introversão/extroversão, apatia;
Comprometimento da flexibilidade mental: egoísmo, incapaz de perceber pontos de vista de outros;
Agressividade, vagância;
Alterações da linguagem:
Afasia progressiva, estereotipia, ecolalia, déficit da fluência verbal, da capacidade de abstração e de funções executivas;
Síndrome de Kluver-Bucy:
Comportamento sexual desinibido, hipersexualidade, hiperoralidade, hiperfagia (ganho ponderal), obsessão em tocar e medir objetos
*
Demência Frontotemporal
Tratamento
Não há tratamento específico até o momento;
ISRS: úteis na depressão, impulsividade e compulsões
Sertralina, Citalopram
Antidepressivos Tri/Tetracíclicos???
Inibidores de Acetilcolinesterase (Tacrina, Donepezil, Rivastigmina, Galantamina);
Não parecem ter melhora sintomática, podem piorar a irritabilidade
Antipsicóticos atípicos;
Quetiapina, Risperidona, Clozapina, Olanzapina:
Baixa incidência de efeitos extra-piramidais, menor risco de discinesia tardia e melhor tolerabilidade;
Problema importante: $$$$$$$$$$
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Demência Corpúsculos (Lewi)
Alucinações visuais;
Flutuação cognitiva;
Parkinsonismo;
Quedas frequentes;
Síncope;
Sensibilidade a neurolépticos;
Idéias delirantes;
Início insidioso e progressivo;
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The substantia nigra is normally dark or black in people with normal brains, and it is pale in people who have nigral pathology. Lewy-body disease is associated with the presence of Lewy bodies.
Demência Corpúsculos Lewi
*
Demências potencialmente reversíveis 
5-10% dos casos de demência;
Sistema Nervoso Central: 
Hidrocefalia Pressão Normal:
Distúrbio marcha;
Alteração Cognitiva;
Incontinência urinária;
Hematoma subdural
Doenças infecciosas: AIDS, Sífilis terciária, etc.
*
Demências reversíveis
Metabólicas:
Uremia, insuficiência hepática;
Hipotireoidismo, hipertireoidismo;
Doença de Cushing, Addison;
Deficiência vit B1, B6, B12, ácido fólico;
Depressão (pseudo-demência);
Alcoolismo;
Metais pesados;
Drogas;
*
Outras Demências
Doença parkinson:
Tardia;
15 a 30% dos pacientes com DP;
Início insidioso;
Progressão lenta;
Mais frequente em parkinson tardio;
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Causas Potencialmente Reversíveis:
D		=	Drogas - Delirium;
E	 	=	Endócrinas (dist. tireóide);
M		= 	Metabólicas;
E	 	= 	Emocionais (Depressão);
N		= 	Nutricionais;
T		= 	Tumoral, Traumatismo (TCE);
 I	 	= 	Infecciosa (encefalites virais);
A	 	= 	Álcool;
S	 	= 	Sentidos (déficit’s de audição, visão);
Síndromes Demenciais
*
Diagnóstico
Anamnese; 
Exame Físico;
Testes neuropsicologicos;
Mini Exame do Estado Mental:
S: 82% E: 83%;
DCL: queda 1 ponto/ano;
DA: queda de 3 pontos/ano;
Nível educacional;
Ponto corte: 
 0=20 1-4=25 5-8=26 9-11=28 >11=29
Teste do Relógio:
S:78% E: 96%
Teste fluência verbal;
*
Normal
Déficit cognitivo
moderado
Declínio
Cognitivo
leve
Déficit cognitivo
Severo
OKAMOTO, 2001
Teste do Desenho do Relógio
*
Exames Laboratoriais
Hemograma
Creatinina
Sódio
Potássio
Ácido fólico
VDRL 
(Anti HIV)
Rx tórax
ECG
Cálcio
TSH
TGO, TGP
Vitamina B 12
*
Exames de Imagem
Evolução recente ou rápida evolução;
Idade de início precoce;
Sinais ou sintomas neurológicos focais;
Rotina?
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Tratamento
Objetivos:
Melhorar memória;
Melhorar comportamento;
*
Tratamento
 Não Farmacológico
Tratamento 
Farmacológico 
Sintomático
Tratamento 
Farmacológico 
de
 Estabilização
Anticolinesterásicos
 Tacrina
 Donepezil
 Rivastigmina
 Galantamina
MEMANTINA
Antagonista do receptor NMDA
Efeito antiglutaminérgico
*
Medicação
Inibidores da colinesterase (DA leve/ moderada):
Rivastigmina;
Donezepil;
Galantamina;
Outros:
Memantina (DA mod/severa);
Neuroprotetores:
Vitamina E (?);
Selerginina (?);
Estrógeno (?);
Ginko biloba (?);
*
Inibidores da AChE: 
características farmacocinéticas
 Physicians’ Desk Reference, 2001; Nordberg e Svensson, 1998 
CYP = citocromo
Característica
Tacrina
Donepezil
Rivastigmina
Galantamina
Meia-vida plasmática (hora)
2–4
~70
~1
~7
Via de eliminação
Fígado
Fígado
Rim
50% rim
50% fígado
Metabolismo pelas isoenzimas do CYP450 
Sim
Sim
Mínimo
Sim
Necessários cuidados especiais
Insuficiência hepática
Insuficiência hepática
Insuficiência renal e hepática
Insuficiência renal e hepática
*
Efeitos Adversos dos inibidor da AChE
Náusea, vômitos, vertigem, diarréia, perda de peso/anorexia;
Tendem a ser transitórios, mais freqüentemente durante incremento gradual de dose e de leve a moderada intensidade;
Tolerabilidade dos inibidores da AChE pode ser aumentada por taxas mais lentas de incremento de de dose e administração com o alimento;
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Tratamento dos Distúrbios
de Comportamento
Antipsicóticos;
Antidepressivos;
Evitar benzodiazepínicos
!!!
*
Intervenções não-farmacológica 
Com o paciente:
Ambientais: espaço seguro, simples e organizado;
Comportamentais: grupos de apoio; identificação de eventos e atividades prazerosas; 
Com o cuidador:
Psicológicas: aconselhamento de apoio;
Educacionais: informar sobre a doença; melhorar a capacidade para o cuidado em casa; desenvolver técnicas de manuseio terapêutico;
Sociais: desenvolvimento de sistemas de apoio pessoal, familiar, comunitário e profissional;
Gwyther, 1998; Kahn et al., 1998; Brodaty e Hadzi-Pavlovic, 1990; Magai, 1995
*
Cuidados Gerais
Atenção: paciente e família!
Alterações comportamentais:
Avaliar dor, tentativa manifestação;
Musicoterapia, animais estimação, caminhadas, luz solar;
Manter rotinas;
Diminuir opções de escolha;
Falar, não perguntar;
Evitar discussões;
Não contrariar o paciente!
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DEMÊNCIAS
Fatores protetores:
Escolaridade alta;
Atividade intelectual produtiva;
Exercícios físicos regulares;
Fatores alimentares (dieta mediterrâneo);
*
Achados Anatomopatológicos
Diagnóstico definitivo: AP
Atrofia cortical frontal, temporal e parietal;
Lesão neuronal difusa;
Emaranhados neurofibrilares intraneuronais;
Placas senis;
Angiopatia amilóide;
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Is Antidepressant Treatment
Associated with
Reduced Cognitive Decline
in Alzheimer's Disease?
Dement Geriatr Cogn Disord.
2008 Mar 20;25(4):372-379 
*
*
Tratamento
Doença de Alzheimer
Não há medicamentos que possam interromper ou modificar o curso da Doença de Alzheimer
Não existe cura, existe tratamento
Abordagem em conjunto ao paciente, familiares e cuidadores
Meta: melhorar a qualidade de vida, maximizar o desempenho funcional, promover maior grau de autonomia por maior tempo
*
Tratamento - DA
Farmacológico sintomático
ANTICOLINESTERÁSICOS
“Hipótese colinérgica” – depleção de neurônios colinérgicos
Iniciar ao diagnóstico da doença
Benefício comprovado nas formas leve a moderada
Manter até fase avançada ou resposta favorável
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Tratamento - DA
Farmacológico sintomático
Resultados: a partir de 8 a 12 semanas
Efeitos colaterais: dose-dependentes
Náusea, vômito, diarréia, anorexia, redução do peso
Cefaléia, tontura, fadiga, sonolência
Potencialização do efeito vagotônico
Doenças do nó sinusal e distúrbios supraventriculares
Uso de beta-bloqueadores, digoxina, antiarrítmicos
Precauções: Asma, DPOC, obstrução urinária
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Tratamento - DA
Farmacológico sintomático
Donepezila – 5 a 10mg/dia
t ½ longa (até 73h) – aumentar a dose com intervalo de 4 a 6 semanas
Rivastigmina – 1,5 a 6mg de 12/12 horas
Adesivo: 5 cm² = 4,6 mg/d e 10 cm² = 9,5 mg/d
Galantamina – também é modulador dos receptores nicotínicos pós sinápticos
16 a 24 mg/d – apresentação ER (liberação prolongada)
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Tratamento - DA
Farmacológico sintomático
ANTAGONISTA DO RECEPTOR GLUTAMATÉRGICO
Excessiva estimulação do receptor glutamatérgico causa toxicidade celular e gera degeneração e morte de neurônios corticais e subcorticais
Aprovada para fases moderada e grave
Memantina 5 mg 1x/d =  semanal -> 10 mg 2x/d
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Sistema de Informações Ambulatoriais do SUS – SIA/SUS
Medicamentos de alto custo/excepcionais
Dispensação gratuita pelo Ministério da Saúde
Donepezila / Rivastigmina / Galantamina
Avaliado por neurologista / psiquiatra / geriatra
Preencher critérios clínicos para DA
MEEM entre 12 – 24 (4 anos escolaridade) e 8 – 16 (abaixo de 4 anos de escolaridade)
Demência leve a moderada
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Tratamento dos sintomas neuropsiquiátricos
Antipsicóticos atípicos: melhor tolerância e menor incidência de efeitos colaterais
Risperidona
Olanzapina
Quetiapina
Outras drogas
Trazodona
Carbamazepina
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*
OBRIGADO
gilmar.calixto@pucpr.br
tupina.machado@.pucpr.br
HUC
Serviço de Geriatria
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In contrast, the developing world currently has a relatively young population that is growing fast. 
The number of elderly people in developing countries will rise dramatically over the next few decades as the population ages. As a consequence, the number of people with dementia will also rise.
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Henderson and Jorm (2000) reviewed four meta-analyses of studies in patients aged 60 years and above – shown in the table. They concluded that while it was impossible to determine the actual prevalence of dementia – partly because of the difficulties involved in determining the diagnosis and in using the definition consistently across studies – the meta-analyses did at least provide an indication of average rates.
The clear message from these studies is that the prevalence of dementia rises dramatically with age. The worldwide study by Jorm et al (1987) suggests that the prevalence of dementia approximately doubles for every 5 years of age over the age of 60. Similar rates were observed by Hofman et al (1991), who analysed 12 studies of the prevalence of dementia in Europe during the period 1980–1990. 
In contrast, Ritchie et al (1992) restricted the studies they analysed to those with strict DSM-III diagnostic criteria. As a result, they found lower average rates in the older age groups than the earlier studies. As reported for the earlier studies, they also recorded a dramatic increase in prevalence in the older age groups. However, their strict criteria meant that they only included three studies in their analysis. 
In a similar analysis comprising nine studies, Ritchie and Kildea (1995) estimated that, at the age of 95–99, 45% of people could be expected to have dementia. 
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Os neurônios colinérgicos sintetizam a acetilcolinotransferase (ChAT), que catalisa a formação da ACh a partir da acetilcoenzima A (acetilCoA) e colina. Em seguida, a ACh é liberada do neurônio pré-sináptico para a fenda sináptica, onde se liga aos receptores colinérgicos do neurônio pós-sináptico ou é degradada pela acetilcolinesterase (AChE) ou pela butirilcolinesterase (BuChE) em colina e acetato. A colina, então, é transportada de volta ao terminal pré-sináptico e reciclada na síntese da ACh.
Vários tipos de receptores colinérgicos muscarínicos e nicotínicos foram identificados. Os receptores muscarínicos utilizam as proteínas G para a transdução de sinal, sendo encontrados em todo o sistema nervoso central e periférico, assim como no tecido cardíaco, na musculatura lisa e nas glândulas exócrinas (Richelson, 1995). O subtipo de receptor muscarínico mais comum no córtex cerebral é o receptor M1, que também se localiza no giro denteado, no hipocampo, no núcleo olfatório anterior, no tubérculo olfatório e no núcleo acumbente (Cummings, 2000a). O receptor muscarínico pré-sináptico M2 controla a liberação colinérgica (Flynn et al., 1995), sendo encontrado em áreas do cérebro com abundância de receptores colinérgicos, incluindo o núcleo interpeduncular e o prosencéfalo basal (Cummings et al., 2000). Os receptores nicotínicos utilizam canais iônicos presos aos ligandos para transdução de sinais (Conti-Tronconi e Raftery, 1982) e são mais abundantes no tálamo, na substância cinza periaquedutal e na substância negra (Cummings, 2000a).
A AChE, principal colinesterase (ChE) do cérebro, está localizada no espaço sináptico (forma solúvel) e nas membranas sinápticas (forma ligada à membrana) dos neurônios do sistema colinérgico (Schegg et al., 1992). A BuChE está associada com as células da glia (Wright et al., 1993). Entretanto, recentemente, demonstrou-se que 10–15% dos neurônios colinérgicos localizados na amígdala e no hipocampo têm a BuChE como sua única enzima ChE (Darvesh et al., 1998).
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Over the clinical course of AD, patients will demonstrate progressive declines in functional ability that correlate with scores on the MMSE. In the preclinical phase, also called MCI, patients with MMSE scores >23 will demonstrate minimal impairment—generally, mild memory loss—while functioning normally and independently. The typical length of the MCI phase
remains undetermined. The onset of mild AD is indicated by MMSE scores of 20–23; these patients exhibit gradual alterations in cognition, function, and behavior and mood. Forgetfulness and repetitive questions are hallmarks; daily function begins to become impaired.
In moderate AD, which affects patients with MMSE scores of 10–19, cognitive impairments progressively deteriorate and now include short-term memory loss; for example, difficulty in recalling recent conversations, forgetting to keep appointments, and inability to remember recent events. The patient begins to have trouble with verbal fluency; specifically, he finds it increasingly difficult to remember the correct word. The severe stage is reached when MMSE scores dip to <10. At this point the patient exhibits behavioral changes including agitation, delusion, aggression, wandering, and hallucination. Sleep patterns are altered, and, eventually, the patient becomes completely dependent on others for dressing, feeding, and bathing. The clinical progression from onset of mild AD to onset of severe AD, although variable, is about 10 years.
Sources
Bickel C, Pantel J, Eysenbach K, Schroder J. Syntactic comprehension deficits in Alzheimer’s disease. Brain Lang. 2000;71(3):432–448.
Mufson EJ, Ma SY, Cochran EJ, et al. Loss of nucleus basalis neurons containing trkA immunoreactivity in individuals with mild cognitive impairment and early Alzheimer’s disease. J Comp Neurol. 2000:427(1):19–30.
Perry RJ, Hodges JR. Fate of patients with questionable (very mild) Alzheimer’s disease: longitudinal profiles of individual subjects’ decline. Dement Geriatr Cogn Disord. 2000:11(6):342–349.
Perry RJ, Watson P, Hodges JR. The nature and staging of attention dysfunction in early (minimal and mild) Alzheimer’s disease: relationship to episodic and semantic memory impairment. Neuropsychologia. 2000;38(3):252–271.
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In this test, the patient is asked to draw a clock face depicting a specified time: in this example, 2:45. The drawing is then rated on a scale of 10 to 1, with 10 being an accurate and well-organized depiction and 1 being an incoherent or uninterpretable scribbling. Two studies found clock drawing to be highly correlated with several independent global measures of dementia severity. It is also very well accepted by patients. Although clearly not diagnostic, clock drawing affords a convenient screening tool when sophisticated neuropsychologic testing is not available. It is especially helpful in the primary care setting in identifying patients who may require further cognitive assessment.
In assessing the drawings, the clinician should apply the following criteria: 
Normal: The hands are in the correct position in a score of 10.
Mild impairment: Compared with an accurate rendering of a clock showing a time of 2:45, errors are noticeable in the placement of hour and minute hands in a score of 8.
Moderate impairment: The clock face is distorted, numbers are out of sequence, missing, or outside of the boundaries of the clock face in a score of 4. 
Severe impairment: The drawing is only vaguely representative of a clock in a score of 2.
Sources 
Juby A. Correlation between the Folstein Mini-Mental State Examination and three methods of clock drawing scoring. J Geriatr Psychiatry Neurol. 1999;12:87–91.
Sunderland T, Hill JL, Mellow AM, et al. Clock drawing in AD: a novel measure of dementia severity. J Am Geriatr Soc. 1989;37:725–729.
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A tacrina apresenta meia-vida de eliminação terminal de 2–4 horas e farmacocinética não-linear na variação de dose recomendada. A tacrina tem um metabolismo dependente do P450, sendo metabolizada principalmente pelo citocromo (CYP) 1A2. Recomenda-se monitorização 2 x por semana dos níveis séricos de ALT/SPGT. A insuficiência hepática é uma contra-indicação relativa (Physicians’ Desk Reference, 2001; Nordberg e Svensson, 1998).
O donepezil apresenta farmacocinética linear na sua variação de dose recomendada. Liga-se às proteínas plasmáticas em cerca de 96%, o que resulta em uma meia-vida de eliminação longa, de 70 horas, e no potencial para acúmulo. O metabolismo de donepezil ocorre através das isoenzimas 2D6 e 3A4 do CYP, e ele também se submete à glicuronidação. O clearance de donepezil está reduzido em cerca de 20% em pacientes com cirrose alcoólica, embora não seja afetado pela insuficiência renal moderada a grave (Physicians’ Desk Reference, 2001; Nordberg e Svensson, 1998). 
Na dose de até 3 mg 2 x dia (6 mg/dia), a farmacocinética da rivastigmina é linear, embora doses mais elevadas exibam algum grau de não-linearidade. Ao dobrar-se a dose de 3–6 mg 2 x dia (6–12 mg/dia), há um aumento de 3 vezes da área sob a curva (AUC). O clearance da rivastigmina está reduzido em 65% na insuficiência hepática leve a moderada. O clearance está aumentado em 43% na insuficiência renal grave, porém reduzido em 64% na insuficiência renal moderada. No entanto, ajustes posológicos poderão não ser necessários, já que as doses são individualmente tituladas para melhor tolerabilidade e a meia-vida plasmática curta significa que não há potencial para acúmulo. A rivastigmina é metabolizada principalmente por suas enzimas-alvo– AChE e BuChE, e não há metabolismo complementar relevante. O mecanismo de ação exclusivo deste composto carbamato proporciona uma extensa duração de ação no cérebro, embora sua meia-vida de eliminação seja curta. Após ligar-se à AChE ou à BuChE, a rivastigmina dissocia-se lentamente das enzimas. Esta ação lentamente reversível dura mais tempo (aproximadamente 8–10 horas) do que a presença da droga na circulação (meia-vida plasmática de aproximadamente 1,5 hora). Portanto, não há acúmulo de rivastigmina associado com o uso a longo prazo (Physicians’ Desk Reference, 2001).
A galantamina tem uma meia-vida de eliminação terminal de, aproximadamente, 7 horas e farmacocinética linear na variação de dose recomendada. Liga-se em cerca de 18% às proteínas plasmáticas. É metabolizada pelas isoenzimas 2D6 e 3A4 do CYP450 e também se submete à glicuronidação. Aproximadamente 75% da dose de galantamina são metabolizadas a diversos compostos (Bachus et al., 1999). Alguns destes metabólitos inibem a a AChE in vitro, e um dos metabólitos ativos tem uma concentração plasmática que representa 10% da concentração correspondente de galantamina. O clearance da galantamina está reduzido em 25% na insuficiência hepática moderada. O AUC de galantamina aumentou em 37% e 67% na insuficiência renal moderada a grave, respectivamente. De um modo geral, recomenda-se que a administração não ultrapasse 8 mg 2 x dia (16 mg/dia) em pacientes com insuficiência renal moderada. O uso de galantamina não está recomendado a pacientes com insuficiência renal grave ou insuficiência hepática (Physicians’ Desk Reference, 2001).
Caso necessite de mais informações sobre o mecanismo de ação da rivastigmina, por favor, reporte-se aos diapositivos 83-85.
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Os EAs mais comumente observados mediante terapia à base de inibidor da ChE são colinérgicos por natureza. Incluem diarréia, náusea, insônia, vômitos, cãibras musculares, fadiga e anorexia. Náusea e vômitos são efeitos colinérgicos mediados pelo sistema nervoso central, isto é, ocorrem devido aos níveis cerebrais elevados de ACh. A observação destes efeitos colaterais é uma indicação de que a terapia está elevando os níveis cerebrais de ACh. Os EAs geralmente são de leve intensidade, transitórios e se resolvem durante a manutenção da terapia com inibidor da ChE.
Deve-se ter uma atenção particular com os inibidores da ChE que inibem ambas as enzimas envolvidas na degradação da ACh no cérebro. Por exemplo, no caso da rivastigmina, a administração com o alimento, o escalonamento mais lento de dose a intervalos mínimos de 4 semanas e a flexibilidade de administração podem amenizar quaisquer EAs observados durante a terapia.
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Uma das abordagens para amenizar o impacto da DA sobre o paciente,
seus familiares e a sociedade envolveu o desenvolvimento e a implementação de programas psicossociais, cujo objetivo era atingir tanto os pacientes quanto aqueles indivíduos responsáveis pelos seus cuidados. Diversas estratégias de intervenção foram desenvolvidas na tentativa de se otimizar o uso de áreas funcionais intactas remanescentes. Por outro lado, isto pode ajudar os pacientes a lidar com as conseqüências do prejuízo funcional, como incapacidade de desempenhar adequadamente em seu ambiente, estresse emocional e problemas de comportamento, como agressão, ódio, ansiedade e depressão, os quais freqüentemente estão associados com declínio funcional gradual (Gwyther, 1998; Kahn et al., 1998).
Não há dúvida de que a saúde de quem cuida do paciente também é um elemento importante no desempenho dos portadores de DA. No entanto, muitos destes indivíduos responsáveis pelo assistência ao paciente são mais velhos e incapazes de lidar com o fardo associado a esta assistência. O objetivo geral dos programas que envolvem estes indivíduos consistiu em aumentar a qualidade de vida dos assistentes/familiares e dos pacientes com DA tentando-se melhorar a capacidade destes indivíduos de lidar com os pacientes portadores de DA sem conseqüências deletérias a si próprios. Tais intervenções também permitem que a família e os profissionais pagos para cuidar dos pacientes interajam entre si de forma construtiva e gratificadora (Brodaty e Hadzi-Pavlovic, 1990; Magai, 1995).
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