Agentes Quimioterápicos

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AGENTES QUIMIOTERÁPICOS 
INTRODUÇÃO 
Histórico 
 
 Paul Ehrlich (1854-1915): Desenvolveu o conceito 
de toxicidade seletiva, indicando que determinado 
agente exibia uma ação danosa aos microrganismos, 
sem afetar as células do hospedeiro. 
 
 Desenvolveu o Salvarsan (composto a base de arsênio) 
e o Neosalvarsan, substâncias capazes de agir contra o 
Treponema pallidum, agente etiológico da sífilis, sem 
causar danos aos hospedeiros. 
 
 
Histórico 
 Alexander Fleming (1929): contribuiu 
valorosamente com o primeiro componente 
através da contaminação acidental de uma 
colônia de estafilococos que foi lisada pelo 
Penicilium notatum 
 
Antibiótico  Produzidos por microrganismos 
Quimioterápico substância com propriedade 
antimicrobiana, porém, produzida sinteticamente. 
HISTÓRICO 
• 1940 - H. Florey & E. Chain - testavam atividade bactericida de 
várias substâncias (lisozima, sulfonamidas). 
 
• Obtiveram a cultura de fungo isolada inicialmente por Fleming, 
passando a trabalhar na purificação da penicilina. 
 
• Injetaram a penicilina em camundongos infectados com 
estafilococos ou estreptococos e observaram que quase todos 
sobreviveram. (Trabalho publicado em 1940) 
 
• 1945- Nobel para Florey, Chain e Fleming 
 
• 
 
HISTÓRICO 
1944- S. Waksman: descobrimento da estreptomicina 
(Streptomyces griseus), a partir do teste de cerca de 10.000 
linhagens de bactérias e fungos do solo. 
 
1952- Nobel para Waksman. 
 
 
Até 1953 - Isolamento de microrganismos produtores de 
cloranfenicol, neomicina, terramicina e tetraciclina. 
HISTÓRICO 
• A partir de 1953 - a indústria investiu centenas de 
milhares de dólares na busca de novas drogas 
antimicrobianas, sendo que tal linha de pesquisa 
perdura até hoje em todo o mundo, empregando 
diversos tipos de abordagens. 
 
 
 
 
 
CARACTERÍSTICAS GERAIS DAS DROGAS 
ANTIMICROBIANAS 
 
 
 
 Toxicidade Seletiva: capacidade de atuar seletivamente 
sobre o microrganismo, sem provocar danos ao 
hospedeiro. 
 
 Drogas que atuem sobre estruturas ou funções 
microbianas inexistentes em eucariotos geralmente tem 
maior toxicidade seletiva 
 Ex:Penicilina 
 
 
 
 
• Espectro de ação: diversidade de organismos afetados 
pelo agente. 
 
• Restrito ou amplo espectro. 
 
• Laboratórios buscam de isolar e purificar antimicrobianos 
de espectro restrito, que atuam especificamente sobre 
um ou um pequeno número de microrganismos. 
 
• No entanto, atualmente os antibióticos comercializados 
enquadram-se nas categorias de pequeno e amplo 
espectro de ação. 
• Antibióticos de amplo espectro: Afetam um 
grande número de bactérias gram-positivas ou 
gram-negativas. 
 
• Desvantagem: grande parte da microbiota 
normal do hospedeiro é destruída pela ação 
da droga de largo espectro. 
CONCEITOS 
 
•Agente Antimicrobiano 
Composto químico que mata ou inibe o crescimento 
de microrganismos, podendo ser natural ou sintético. 
 
• Agentes Quimioterápicos 
Agentes químicos, naturais ou sintéticos, usados no 
tratamento de doenças. Atuam matando ou inibindo 
o desenvolvimento dos microrganismos, em 
concentrações baixas o suficiente para evitar efeitos 
danosos ao paciente 
Quanto à síntese 
Microbiana - Geralmente correspondem a produtos do 
metabolismo secundário. 
 
Química - Sulfonamidas, Trimetoprim, Cloranfenicol, Isoniazida 
além de outros antivirais e antiprotozoários. 
 
Semi-sintéticos - são antibióticos naturais, modificados pela 
adição de grupamentos químicos, tornando-os menos 
suscetíveis à inativação pelos microrganismos (ampicilina, 
carbencilina) 
 
Quanto à ação: 
"státicos" ou "cidas“ 
 
Os "cidas" podem ser "státicos" dependendo da 
concentração, ou do tipo de organismo. 
 
Os "staticos" tem sua ação vinculada à resistência do 
hospedeiro. 
 
• A droga "cida" geralmente elimina o agente em 
concentrações de 2 a 4 vezes maior que a "stática". 
 
• Atingir concentrações efetivas nos tecidos e entrar em 
contato com o microrganismo. 
 
• Não alterar os mecanismos naturais de defesa do 
hospedeiro. 
 
Antibióticos 
 
 Agentes quimioterápicos resultante do metabolismo 
secundário (quando a célula entra em fase estacionária) de 
bactérias e fungos filamentosos. 
 
 Não essenciais para o crescimento ou reprodução, sendo 
sua síntese dependente da composição do meio. São 
geralmente compostos complexos, cuja síntese envolve 
várias etapas enzimáticas 
•Quimioterápico 
 Agente químico sintético, exibindo as mesmas 
atividades de um antibiótico. 
 
PENICILINAS, AMPICILINA E CEFALOSPORINAS 
• Inibição da síntese completa do 
peptideoglicano. Assim, a parede celular se 
torna muito frágil e a célula sofre lise. 
 
• Como as células humanas não possuem 
peptideoglicano, a penicilina, ampicilina e 
cefalosporinas possuem baixa toxicidade 
para a célula do hospedeiro. 
-LACTÂMICOS 
• Presença de um componente estrutural 
característico, o anel β-lactâmico. Penicilinas e 
as cefalosporinas correspondem a mais da 
metade dos antibióticos produzidos e 
utilizados no mundo 
 
Penicilina: Penicillium chrysogenum 
Cefalosporina: Cephalosporium sp. 
• Penicilina G- ativo principalmente contra 
bacterias gram-positivas, bacterias gram-
negativas são impermeáveis a esse antibiótico 
 
• 
 
PENICILINA 
Penicilinas naturais e semi-sintética. 
 
Alguns microrganismos apresentam defesas naturais 
como produção de Penicilinase. 
 
Penicilinases- enzimas produzidas por muitas bactérias, 
especialmente espécies de Staphylococcus, que rompem 
o anel β-lactâmico da molécula de penicilina. Por esta 
razão, são algumas vezes denominadas de β-lactamases 
 
Semi-sintéticas: remoção das cadeias laterais e 
adição de outras cadeias resistentes a ação das 
penicilinases. Ex.: oxacilina 
 
Cefalosporina- resistente a ação das penicilinases, 
são efetivas contra um número maior de 
organismos gram-negativos do que as penicilinas 
naturais 
 
Vancomicina 
– Atua contra bactérias gram-positivas dos gêneros 
Staphylococcus, Bacillus e Clostridium 
 
– Utilizada contra estafilococos que produzem a 
penicilinase. 
Inibição da Síntese de Proteínas 
  Inibem a síntese proteica devido a sua interação com os 
ribossomos 
 
 Aminoglicosídeos: Bactérias Gram-negativas 
 Estreptomicina: Leitura incorreta do RNAm 
 Tetraciclina: Interferem na fixação do RNAt 
 Cloranfenicol 
 Lincosaminas 
 
 
Toxicidade seletiva. síntese que ocorre nos ribossomos, 
diferente entre as bactérias e as células do hospedeiro, 
permite ação seletiva dos aminoglicosídeos. 
Danos à Membrana Plasmática 
 
 Envolve o citoplasma das células, mantendo a 
integridade celular e controlando as trocas de 
substâncias entre a célula e o meio extracelular. 
 
 Mudança da permeabilidade da membrana 
plasmática, resultam na perda de metabólitos 
importantes da célula microbiana 
 Ex.: Polimixina B e Bacitracina 
 
Inibição da Síntese de Ácidos Nucléicos 
 
Interfere na replicação e transcrição do DNA 
Rifamicina: 
Interfere com a RNA polimerase inibindo a síntese de 
RNAm 
Uso para combater micobactérias 
Utilizadas para o tratamento da tuberculose e lepra 
 
Quinolonas 
Exerce efeito bactericida por inibir a enzima DNA girase 
(replicação do DNA). 
Droga sintética 
Ex.: Ácido nalidíxico 
 
 
Fluorquinolonas 
Importante em infecções do trato urinário por 
apresentarem amplo espectro de atividade. 
Norfloxacina 
Ciprofloxacina (tratamento de infecções causadas por 
linhagens de B. anthracis resistentes à penicilina) 
Eficazes no tratamento de infecções causadas por 
bactérias tanto gram-positivas como gram-negativas 
Inibição da Síntese de Metabólitos 
Essenciais 
 
 Competição de substâncias  atividade 
enzimática 
 Ex.: Sulfonamidas (droga sintética 
bacteriostática)-bloqueia a síntese do ácido 
fólico, um precursor de ácidos nucléicos 
 Uso em infecções do trato urinário. 
 Utilização combinada (sinergismo).ISONIAZIDA 
• Espectro de ação bastante estreito- eficácia 
somente contra Mycobacterium tuberculosis, 
interferindo na síntese de ácido micólico 
(componente de parede celular específico das 
micobactérias). 
• Droga com maior eficiência no controle e 
tratamento da tuberculose 
 
Resistência à Drogas 
• A resistência microbiana aos antimicrobianos 
pode ser de dois tipos: 
 
• Natural: ausência da estrutura, ou via metabólica 
alvo. 
 
• Adquirida: Através de mutações espontâneas e 
seleção, ou por recombinação após transferência 
de genes. 
 
 
 
Destruição ou inativação da droga 
 
Várias bactérias produzem enzimas que inativam os antibióticos como por 
exemplo as betalactamases ou penicilinases produzidas pelas bactérias 
gram-positivas. Por exemplo, a penicilinase (β-lactamase) é uma enzima que 
cliva o anel β -lactâmico inativando a droga. 
 
 
Impermeabilidade à droga 
 
Muitas bactérias Gram-negativas são resistentes à penicilina G por serem 
impermeáveis à droga, ou por apresentarem alterações em proteínas de 
ligação à penicilina. No caso das sulfonamidas, o microrganismo pode 
também apresentar uma menor permeabilidade à droga. 
 
 
 
 
 
Resistência genética 
Podem ser resultantes da mutação 
cromossomal, aquisição de plasmídeo ou 
transposon ou codificadas por material 
genético originário de bacteriófagos 
PRÁTICA HUMANA QUE LEVA A RESISTÊNCIA À 
ANTIBIÓTICOS 
 
Uso extensivo e errôneo do antibióticos 
Uso de antibiótico para pacientes com resfriados e 
gripes 
Uso de antibiótico em pacientes imunodeprimidos 
Não seguir as recomendações do médico no 
tratamento 
Dose baixa de antibióticos 
Uso de antibióticos em nutrição animal 
Transporte de bactérias resistentes a novas áreas 
 
Antibióticos na Alimentação Animal 
• Uso- Há mais de 40 anos 
• Vantagens- Redução do número de infecções 
bacterianas e controlar a disseminação em 
condições de confinamento. 
• Efeito inesperado- Aceleração do crescimento dos 
animais. 
• Provável causa seja a eliminação de C. perfringens no 
intestino, uma vez que sua toxina retarda o 
crescimento dos animais 
• Estados Unidos- metade das drogas produzidas é 
fornecida aos animais de fazenda para promover o 
ganho de peso e tratar de infecções 
• FDA- limites para resíduos de antibióticos em tecidos 
comestíveis. 
• Problemas: presença constante de antibióticos 
exerce pressão seletiva na microbiota normal e nos 
patógenos no sentido de que desenvolvam 
resistência a drogas. 
• Desenvolvimento de linhagens de bactérias que são 
resistentes a drogas normalmente utilizadas no 
tratamento de infecções humanas 
• Carne e leite- bactérias Salmonella e Listeria 
• Desde 1984, linhagens isoladas do gado e de crianças 
com salmonelose são resistentes ao cloranfenicol e à 
estreptomicina 
• Aumento no número de casos de infecções em 
humanos por Salmonella onde 25% dos casos estão 
presentes linhagens resistentes a antibióticos. 
ANTIBIÓTICO IDEAL 
•Possuir ação antibacteriana seletiva e potente sobre extensa 
gama de microrganismos. 
•Ser bactericida 
•Exercer sua atividade antibacteriana na presença de líquidos 
ou exudatos corporais, não sendo degradado por enzimas 
teciduais até então. 
•Não prejudicar as defesas do organismo (não lesar leucócitos 
nem tecidos hospedeiros). 
•Índice de segurança satisfatório e, mesmo em grandes doses, 
por longos períodos, não produzir graves efeitos adversos. 
 
•Não desencadear fenômenos de sensibilização alérgica. 
•Não induzir o aparecimento de germes resistentes. 
•Possuir características de absorção, distribuição e excreção 
que possibilite facilmente obter rapidamente níveis 
plasmáticos bactericidas no sangue e tecidos e que estes 
possam ser mantidos por um tempo necessário. 
•Ser eficaz por via oral e para enteral. 
•Ser produzido com custo razoável e em grande quantidade. 
 
 
Antibiograma