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Alterações estruturais dos cromossomos amcgen@gmail.com Prof. Dr. Angel Mauricio Castro Gamero UNIFAL-MG Sala V306J Mutações pela natureza da alteração Mutação Genômica (Numérica) Mutação Cromossômica (Estrutural) Mutação Gênica Mutações Gênicas Geram variação alélica a partir de mutações em genes particulares Mutações Cromossômicas São mudanças substanciais na estrutura do cromossomo • Comumente, elas afetam mais do que apenas um gene. • Elas são chamada também de Alterações ou Aberrações cromossômicas Tipos de Alterações Cromossômicas Alterações numéricas: Aneuploidias: Trisomias (2n+1) Tetrasomias (2n+2) Poliploidias: Triploidia (3n) Tetraploidia (4n) Alterações Estruturais: Deleções Duplicações Inversões Translocações Amplificações Alterações na Estrutura Cromossômica Existem dois principais vias pelas quais a estrutura dos cromossomas podem ser alterados: 1. A quantidade total da informação genética no cromossomo pode ser mudado. • Diminuição: Ausências / Deleções • Aumento: Duplicações, Inserções e Amplificações 2. O material genético pode manter a mesma quantidade, mas a sua ordem é alterada • Inversões • Translocações Deleções (del) • Perda de um segmento cromossômico • Acontecem após quebra cromossômica induzida por: • Calor ou radiação (ionizante) • Virus • Compostos químicos • Erros na recombinação As deleções não são reversíveis devido que o DNA é perdido (degradado) Deleção Terminal Deleções (del) O efeito da deleção depende do que foi deletado. - A deleção de uma alelo de um organismo selvagem homozigoto (AA, BB, aa, ou bb) pode produzir um fenótipo normal. Enquanto que a mesma deleção num alelo selvagem de um heterozigoto pode produzir um fenótipo mutante (Aa, Bb) - Deleção de um centrômero resulta num cromossomo acêntrico que é perdido, usualmente com consequências serias ou letales. Não existem nenhum individuo humano vivo com um cromossomo autossomo inteiro deletado. Deleções (del) O número de cópias gênicas deletadas é importante. As síndromes resultam da perda de vários a muitos genes. - Exemplo de distúrbios humanos causados por uma grande deleção cromossômica: Síndrome de Cri-du-chat” ou de “miado de gato” (“cry of cat”) (OMIM 123450) Resultante da deleção de parte do braço curto do cromossomo 5 Síndrome de Cri–du-chat (5p-) Deleções (del) Dysmorphic features and congenital heart disease in chromosome 6q deletion: A short report (Sreerelata Nair, et al. 2012) Deleções (del) Deleção Intersticial Leucemia mieloide aguda e Síndrome mielodisplásico Deleções (del) Deleção Telomérica A deleção de ambos telômeros cria “extremos pegajosos”, os mesmos que se unem na procura de estabilizar o cromossomo. Cromossomo em Anel Deleções (del) Síndrome do cromossomo 20 em anel (r20) Cromossomo em Anel Síndrome do cromossomo 14 em anel (r20) Isocromosomo (i) Cromossomo que perdeu um de seus braços e o substituiu com uma cópia exata do seu outro braço. Observado em alguns indivíduos com Sindrome de Down, através do rearranjo 21q21q, algumas meninas com Síndrome de Turner, e em células neoplásicas. Causado por erros na divisão do centrômero na meiose II Divisão centromérica transversalmente, quando deveria acontecer longitudinalmente. Isocromosomo (i) Meduloblastoma, LMA, LMC Síndrome mielodisplásico Linfoma Hodgkin e Não Hodgkin Duplicações (dup) As duplicações resultam de uma repetição de segmentos cromossômicos, e eles acontecem numa faixa de tamanhos e localizações Duplicações (dup) • As duplicações em tandem são adjacentes uma das outras. • As duplicações em tandem reversa resultam e genes arranjado no formato oposto ao original. • As duplicações em tandem no final do cromossomo representam a duplicação em tandem terminal Duplicações (dup) Duplicações (dup) Amplificações Inversões (inv) As inversões acontecem quando um segmento cromossômico é cortado e reintegrado com uma orientação de 180° desde a orientação original. Inversões (inv) - Numa inversão, a quantidade total de informação genética se mantem a mesma. Por isso, a grande maioria das inversões não apresentam consequências fenotípicas. - Em casos raros, as inversões podem alterar o fenótipo de um individuo - Efeito do ponto de quebra As quebram que levam a uma inversão acontecem num gene vital. - Efeito de posição O gene é recolocado numa forma que altera a expressão gênica. - Aprox. 2% da população humana carrega inversões que são detectáveis através de análise citogenético. Inversões (inv) Inversão Paracêntrica inv(7)(q21q34) AKAP9/BRAF Geração de -Proteína Quimérica -Proteína de Fusão (Ciampi et al, 2005 ) Oncogenic AKAP9-BRAF fusion is a novel mechanism of MAPK pathway activation in thyroid cancer Inversões (inv) Inversão Pericêntrica 5-10% de Leucemia Linfocítica não Aguda 20% de LMA-M4 Variante normal Translocações (t) / (rob) Uma translocação cromossômica acontece quando um segmento de um cromossomo se une a outro cromossomo. Existem dois tipos principais: • Translocação Não Recíprocas (Inserções –Intra/Inter) • Translocações Recíprocas (Balanceadas) • Translocações Robertsonianas Todos os tipos de translocações são capazes de causar distúrbios humanos. Translocações (t) / (rob) Translocações (t) Recíproca Não Recíproca (Inserção) Translocação Robertsoniana Translocações (t) / (rob) Em translocações recíprocas acontece troca de material genético entre dois cromossomos não homólogos Causas: • Quebra cromossômica e Reparo de DNA • Crossing Over desigual Em translocações recíprocas não muda a quantidade do material genético Por isso, são chamadas de translocações balanceadas. Translocações (t) Recíproca t(15;17)(q22;q21) Consequências na segregação Translocações (t) / (rob) • Translocação Robertsoniana acontece: Quebras acontecem nos extremos dos braços curtos de dois cromossomos acrocêntricos não homólogos. Os fragmentos maiores se fusionam nas suas regiões centroméricas para formar um cromossomo simple. Os fragmentos acrocêntricos são subsequentemente perdidos. Este tipo de translocação é o tipo mais comum de rearranjo cromossômico em humanos. • Estas alterações apenas acontecem entre os cromossomos 13, 14, 15, e 21 e 22. Translocações (t) / (rob) Translocação Robertsoniana Translocação entre cromossomos acrocêntricos Consequências na segregação Translocações Cromossômicas e Câncer Peter Nowell e David Hungerford no começo dos anos 1960s. Nowell, P. C. & Hungerford, D. A. A minute chromosome in human chronic granulocytic leukemia. Science 132, 1497–1501 (1960). Cromossomo Philadelphia (Ph) Rowley, J. D. A new consistent chromosomal abnormality in chronic myelogenous leukaemia identified by quinacrine fluorescence and Giemsa staining. Nature 243, 290–293 (1973). Leucemia Mieloide Crônica t(9;22)(q34;q11) Leucemia Mielóide Aguda - M2 Leucemia Mielóide Aguda - M3 Leucemia Mielóide Crônica Linfoma de células pequenas Translocações e Neoplasias hematológicas
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