Resumo Guyton - Hormônios das ilhotas pancreáticas

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Cap. 41 – Hormônios das ilhotas pancreáticas
I – Constituição das ilhotas pancreáticas
A – 60% - 70% : células β – produzem insulina
 20% - 25% : células α – produz glucagon
 10% : células γ – fontes de somatostotina
	 : células PP – fonte de polipeptídeo pancreático
Ilhotas (células neuroectodérmicas) = núcleo de céls. β + capa de células α / γ e capa de células γ / PP 
Junções comunicantes (gap) garantem a função parácrina
Para a diferenciação das céls β se faz necessário o IPF – 1 (fator promotor da insulina)
Renovação / mitose das céls. β é bem lenta e é estimulada por:
- fator de crescimento epidermal
- fator α de crescimento transformador
- hormônio de crescimento
- fator 1 de crescimento semelhante à insulina
- glicose (estimula proliferação e morte das células β)
 d. Vascularização: arteríola – capilar frenestrado – vênula (essa distribuição portal permite altas concentrações de insulina vindas do núcleo de células β para banhar as células α, γ e PP periféricas. 
 e. Inervação: simpática, parassimpática e peptidérgicos 
 f. Dentro das células das ilhotas os hormônios são armazenados em grânulos secretários. Separando os grânulos secretários temos uma fileira de microtúbulos que se associam com actina e miosina. 
				DESENHO
II – Insulina
Estrutura
	Duas cadeias peptídicas retas (chamadas A e B) conectadas por pontes dissulfídicas.
Síntese
	1º) Transcrição e tradução gerando a pré-pró insulina (gene→ RNAm → Polissoma)
 	2º) Composição da pré-pró insulina 
 1 – peptídeo sinal N-teressinal 
	 2 – Cadeia A da insulina					DESENHO
	 3 – Cadeia B da insulina
	 4 – Peptídeo conector (Peptídeo C)
	3º) O peptídeo sinal N-teressinal é separado da molécula e a pró-insulina vai sendo completada. 
	4º) Molécula de pré-pró-insulina vai para o complexo de golgi e são estabelecidas ligações dissulfídicas formando a pró-insulina dobrada. 
	5º) Embalagem em grânulos pelo complexo de golgi. Pró-insulina separada pelas enzimas pró-convertase 1 e carboxipeptdase H separando os resíduos e Insulina.
	6º) A insulina e o peptídeo C são liberados por exocitose em quantidades equimolares.
				DESENHO
OBS.: 
A glicose: - aumenta a expressão de genes da célula β necessários para a síntese protéica.
 	 - aumenta a tradução do RNAm da insulina. 
Secreção
	1º) Transportador GLUT-2 facilita a difusão de glicose para dentro das células β (mantendo a [] intracelular igual a do líquido intersticial)
	2º) A Glicoquinase faz a fosforilação em glicose 6P, que depois sofre glicólise e vira piruvato. A glicoquinase atua atua como um sensor controlando a resposta da célula β. Um sinal liberador de insulina é gerado a jusante do piruvato fazendo com que a secreção de insulina seja paralela a oxidação da glicose. Embora o piruvato e o lactato formados intracelularmente a partir da glicose, sejam estimulantes da secreção de insulina, o piruvato a o lactato formados exogenamente a partir do plasma não são. Isso ocorre porque as células β tem níveis muito baixo de carreadores de membrana plasmática necessários para o transporte eficiente desses ácidos orgânicos.
	3º) a oxidação da glicose: ↑ ATP ↑ NadH ↑ NadpH ↑ H+ 
	4º) Um canal de efluxo de K+, sensível a ATP, se fecha e a célula despolariza. A despolaruzação abre o canal de Ca²+ voltagem-dependente. 
	5º) ↑ Ca²+ ativa grânulos secretários a irem até a membrana plasmática. 
	6º) Proteína G monomérica ( GTPase ) da vesícula secretória + proteínas da membrana plasmática = FUSÃO e LIBERAÇÃO de hexâmeros → dímeros → monômeros ativos das insulina. 
	7º) Proteínas G inibitórias ou estimulatórias também controlam a liberação de insulina palo AMPC e proteína cinase A
				DESENHO
Secreção de Insulina
	Aumentada por:
	Diminuída por:
	•Glicose e derivados (1)
	Jejum
	•Proteína e derivados
	Exercício
	•Citroácido •AGL (2)
	Somatostatina (ilhotas pancreáticas)
	• K+ • Ca²+ (3) 
	Pancreatina
	 • Glucagon • Após refeição
	Leptina
	• Secretina • Obesidade
	Atividade adrenérgica (4)
	•Colecistocinina • Hiperplasia ( ↑ do nº) das células de β (5)
	Condicionamento físico
	• Acetilcolina
	Aumento da insulina ( feedback - )
	• Atividade vagal
	
Numeração relacionada ao desenho e a “anotações do quadrinho”
OBS: Se as células β são dispersadas ou se as junções comunicantes são funcionalmente bloqueadas ↓ secreção de insulina. 
*ANOTAÇÕES DO QUADRINHO
(1) A glicose fornecida por via oral atinge uma maior resposta à insulina do que glicose por administração intravenosa, porque a primeira tem potencializada a ação da insulina em função dos hormônios digestivos ( secretina / colecistocinina ) 
(2) Exposição prolongada à AGL produz apoptose das células β, apresentando paradoxalmente efeito deletério a secreção de insulina.
(3) Deficiência de insulina ocorre em pacientes com ↓ K+ ↓ Ca²+ ↓ vit.D
(4) Nervos simpáticos e adrenalina: • α - adrenérgicos → inibem insulina
 • β - adrenérgicos → estimulam a insulina
(5) Aumentam células β: • cortisol
			 • hormônio do crescimento
			 • lactogênio placentário humano
			 • hormônios tireoidianos
NÃO CONFUNDIR: a obesidade aumenta a secreção de insulina. E como a insulina tem feed back - para a insulina diz-se que pacientes obesos tem sensibilidade diminuída à insulina.
 Regulação da secreção de insulina
Feita por retroalimentação (feedback)
A insulina estimula a captação, o metabolismo e o armazenamento da Glicose / AA / AGL / K+ / Cetoácidos que estimulam a secreção da insulina, originando um ciclo.
			GRÁFICO
	b. Com o envelhecimento diminui-se a capacidade de metabolizar glicose porque ocorre um declínio na taxa de depuração metabólica do hormônio, ou seja, a velhice diminui a liberação de insulina. A taxa de distribuição da insulina é diretamente correlacionada com o índice de massa corporal, adiposidade visceral e glicose plasmática de jejum.
	A insulina é metabolizada no fígado e rim, separando as cadeias A e B, muito pouca insulina é excretada não modificado na urina apesar do peptídeo C ser liberado em quantidades equimolares com a insulina, 50% da insulina é removida pelo efeito de 1ª passagem no fígado (entretanto essa % de extração é diminuída no pós-refeição para estimular a captação de nutrientes). Como o peptídeo C não sofre tal depuração ele fornece informações mais precisas em relação a célula β do que a insulina. 
Ações da insulina
A nível celular
Principal passo limitante da ação da insulina é o transporte de insulina através da parede capilar. Uma vez que chega a célula alvo, a insulina se combina a um receptor glicoprotêico na membrana plasmática ocorrendo uma alteração conformacional que leva à agregação de receptores. O complexo hormônio-receptor é internalizado por endocitose, o hormônio é degradado, o receptor é tanto degradado quanto armazenado ou reciclado de volta para a membrana plasmática. O gene do receptor da insulina é membro de uma super família que codifica outros receptores de fatores de crescimento. A insulina ligada ao receptor causa múltiplos eventos:
 1 – Quando a insulina se liga a subunidade α do receptor de membrana, ativa a unidade tirosina-cinase localizada no receptor β intracitoplasmática que através de uma ligação com o ATP autofosforila sua subunidade β em três tirosinas principais no domínio catalítico.
 2 – A tirosina-cinase (que se encontra ativa) fosforila tirosinas em 4 substratos do receptor de insulina homólogos e específicos: IRS, IRS1, IRS2, IRS3. Cada uma dessas IRS-fosfotirosinas serve como local de ancoragem e um local de ativação para proteínas: cinases, fosfatases e facilitadoras que se ligam a proteína G da membrana, fosfolipases e canais de íons. 
3 – AS IRS-fosforilações de tirosinas são seguidas de várias
cascatas de eventos:
 (a) translocam as proteínas transportadoras de glicose para a membrana plásmita.
 (b) ativam ou desativam enzimas do metabolismo da glicose e ácido graxo
 (c) reprimem ou transcrevem genes no núcleo da célula-alvo.
 (d) promovem o crescimento celular ou inibem poptose da célula alvo.
4 – A fosforilação serina / treonina do receptor de insulina quanto do IRS-1 acelera sua degradação e portanto diminui a ação da serotonina. As fosfatases protéicas das fosfoterosinas inibem a ação da insulina ao desfosforilar tirosinas nos IRSs.
 OBS: 	Para certas ações da insulina, os segundos mensageiros gerados pela fosfolipase C (inositol 1,4,5 trifosfato e diacil glicerol) são necessários para produzir o efeito total do hormônio. 
OBS¹: Em algumas células alvo, a ação da insulina diminui os níveis e AMPc, ativando fosfodiesterase e reduz a eficácia do AMPc inibindo sua ligação a proteína cinase A. 
# O resultado fisiológico de muitos efeitos acima é a mudança rápida nas direções metabólicas no citoplasma e na mitocôndria. Essas mudanças são causadas pela ativação ou desativação de enzimas críticas através de sua fosforilação ou desfosforilação.#
	Dentro de 1 minuto após a ingestão de glicose, seu transporte em músculos e células adiposas é aumentado em 20 vezes porque: a insulina secreta rapidamente o transportador de glicose Glut 4 (que é especificamente expresso no músculo e no tecido adiposo) de um pool citoplasmático de vesículas para a membrana plasmática. 
	O Glut 4 facilita a difusão de glicose a favor do seu gradiente de [ ] e não consome energia. Isso é importante porque em diminuição da [ ] de insulina o transporte de glicose é fator limitante do seu uso para a célula. 
	Em altas [ ] de insulina (ex.: pós-refeição) o fator limitante pode mudar para um ponto desconhecido a jusante no metabolismo intracelular da glicose. A insulina também facilita a captação de aminoácido, potássio, magnésio e fosfato. 
	Após a glicose e os aminoácidos serem transportados para o citoplasma, a insulina direciona a utilização dessas substâncias.
 OBS: • a insulina transloca Na+, K+, ATPase para a membrana plasmática, que por sua vez aumenta o gasto de energia.
	 • a insulina inibe a translocação do seu próprio receptor para a membrana plasmática e, portanto limita a magnitude das ações dos hormônios.
Ações no fluxo de combustíveis
	Quando os nutrientes excedem as necessidades a insulina induz o armazenamento desse excesso suprimindo a mobilização de substratos endógenos. Seus principais alvos são massa muscular, fígado e tecido adiposo.
	
a. Fígado 
	A glicose entra no fígado pela Glut 2 (que mantém a concentração de glicose igual intra e extracelular)
 Insulina: • induz glicocinase hepática ( glicose → glicose 6P )
 • induz glicogênio sintetase ( glicose 6P → glicogênio)
 • induz glicólise ( glicose 6P → piruvato ou lactato ) 
 • inibe a glicogenólise (glicose) hepática (diminuição do glicogênio fosforilase)
 • inibe e secreção de glucagon
 • inibe a gliconeogênese ( ↓ captação de AA ↓ fornecimento de AA pelo músculo)
OBS: ao ↓ a atividade glicogênica, o piruvato é transformado em acetil coA na mitocôndria, o acetil coA pode ser devolvido para o citoplasma via citrato regenerado como acetil coA e direcionado para a síntese de ácido graxo) 
	Em caso de hiploglicemia:
Resposta auto-reguladora do fígado: ↑ produção hepática de glicose.
Ilhotas pancreáticas liberam glucagon.
Sensores de glicose na veia-portal e hipotálamo→ ativa SN parassimpático → aumenta débito de glicose 
b. Músculo 
 
 Insulina: • induz o transporte de glicose para células musculares
	 • induz 20% a 50% de glicose sofrerem oxidação pela piruvato desidrogenase e o restante de glicose armazenado a glicogênio. 
OBS: Fibras tipo I lentas “altamente oxidativas” que dependem mais do combustível dos ácidos graxos, são mais sensíveis à ação da insulina na captação de glicose do que as fibras musculares tipo II rápidas “glicolíticas” e mais glicose dependente.
c. Tecido adiposo
• induz o transporte de glicose para o interior das células
• glicose: - armazenada na forma de triglicerídeos
	 - convertida em ácido graxo
		DESENHO
Como a insulina se comporta em relação a gordura •••
 ••• No próprio tecido adiposo:
	- armazena gordura (ác. Graxo + glicerol)
	- bloqueia a mobilização e oxidação de ácido graxo no corpo (pelos tecidos)
	- ( ↓ AGL ↓ cetoácidos ↓ triglicerídeos ) circulantes, ou seja, eles não são distribuídos para o fígado e tecidos periféricos e são disponibilizados para depositar-se em tecido adiposo.
	- inibe a ação da lípase
OBS: Uma grande conseqüência do fluxo diminuído de AL para o fígado é a redução de geração de cetoácidos. A insulina estimula o uso de cetoácidos pelos tecidos periféricos sendo hormônio anticetogênico.
 ••• No músculo:
	- inibe lipólise de triglicerídeo do músculo
	- inibe captação de AGL (principalmente nas fibras do tipo I que depende de AGL)
	- inibe a liberação de triglicerídeo
Reforçam o princípio de que a glicose e AGL são, no músculo, competitivos de energia.
 ••• No fígado:
	- Anticetogênico: pode também ser mediada pelo estímulo da formação de malanil coA, uma vez que o malanil coA inibe a enzima carmitina aciltransferase (responsável pela transferência de AGLs do citoplasma para a mitocôndria para a oxidação e conversão (AGL são derivados da cetogênese para formar triglicerídeos). 
	- Lipogênica
	- Forma ácido graxo a partir de glicose
	- Estimula a síntese hepática de colesterol a artir do acetil coA
Como a insulina se comporta em relação às proteínas •••
						Metabolismo da proteína
 ••• No músculo:
 	- Estimula o transporte Na dependente de aminoácidos neutros através da membrana muscular.
	- No estado basal, limita a disponibilidade de aminoácidos endógenos para a síntese de novas proteínas.
	- Inibe a proteálise.
 ••• Em todos os tecidos a insulina:
	- Aumenta o seqüestro de proteínas e aminoácidos. Sendo Hormônio Anabolizante.
	- Estimula a síntese de macromoléculas em tecido, cartilagem e osso contribuindo para o crescimento corporal. 
	- Estimula a transcrição gênica de fatores de crescimento como o IGF-1.
Correlações
	(a) O assabalismo protéico e o armazenamento de glicose como glicogênio exigem a captação de: - potássio e fosfato para o fígado;
	 - potássio, fosfato e magnésio para as células musculares.
Que em aumento da concentração de carboidrato acabam por diminuir a sua concentração na circulação
(b) A insulina aumenta a reabsorção de potássio, fosfato e sódio nos túbulos renais.
(c) O consumo geral de glicose pelo SNC é independente da insulina, entretanto o hipotálamo e seu epitélio adjacente contém receptores a insulina que são responsivos a ela.
(d) O excesso de insulina aumenta o peso corporal e a massa adiposa e com essa última os níveis de leptina aumentam para induzir a sociedade.
(e) a insulina também afeta o fluxo de sangue no músculo esquelético e no tecido adiposo. Um efeito vasodilatador geral é mediado por um aumento na síntese do NO que acaba sendo contrabalançado pela insulina que reduz o efeito da endotelina1 (vasoconstritor).
(f) Durante o jejum noturno há uma atogênese mínima que permite fluxo adequado de AGL para energia.
Sensibilidade à insulina
	Mais sensível à insulina
(precisa de pouca insulina)
	Menos sensível à insulina
(exige mais insulina)
	Supressão da lipólise
	Inibição da produção hepática de glicose
	Mobilização de AGL
	Proteólise musuclar
	Cetogênese
	Captação de glicose pelo músculo
				GRAFICO
Resp à insulina x sensibilidade à insulina
	Indivíduos com menor sensibilidade à insulina, secretam mais e vice-versa.
			GRAFICO
OBS: Durante a puberdade uma resistência seletiva à ação da
insulina ao metabolismo da glicose leva a um aumente da secreção da insulina. Esta resposta facilita a captação celular de aminoácidos para o crescimento tissular. 
	Indivíduos com diabete tipo 2 também são resistentes a insulina mas eles se tornam hiperglicêmicos quando o controle por retroalimentação da secreção da insulina falha por compensar de forma suficiente. 
Outros produtos da célula β
São peptídeos sintetizados por outros genes, mas que são empacotados e liberados com a insulina.
Amilina – autogonista não competitivo da insulina.
Pancreastatina – inibe a secreção da insulina
III – Glucagon
Síntese do glucagon
			
				DESENHO
Regulação da secreção
	Secreção de glucagon
	Aumentada por
	Diminuída por
	Hipoglicemia (1)
	Hiperglicemia
	Refeição protéica (2)
	AGL e glicose
	Aminoácidos (alanina e arginina) (2)
	Secretina
	Jejum
	GLP-1 (produto pró-glucagon do intestino)
	Exercícios intensos e duradouros
	Somatostotina
	Estímulo vagal
	Insuline e glicose ( ↓ síntese de células α )
	Acetilcolina
	
Anotações no quadrinho
A secreção de glucagon é muito mais estimulada em hipoglicemia se a insulina estiver ausente. De forma inversa a presença de insulina potencializa bastante o efeito supressor de altos níveis de glicose na célula α. 
 Respostas positivas do glucagon aos aminoácidos são bloqueadas pelo excesso de insulina e aumentadas pela deficiência de insulina.
# Resumo: O glucagon estimula a produção e a liberação de glicose, AGL e cetoácidos, que, por sua vez, suprimem a secreção de glugacon. Aminoácidos estimulam a secreção de glucagon e a glucagon, por sua vez, estimula a conversão de aminoácidos em glicose. #
Metabolismo do Glucagon
50% do glucagon é perdido no efeito de 1ª passagem hepática; apenas 1% do glucagon filtrado pelo glomérulo é excretado na urina.
Ações hormonais
O glucagon é um hormônio primário que regula a produção hepática de glicose e cetogênese e a insulina é seu antagonista. 
	1º) O glucagon se liga a um receptor glicoprotêico da membrana plasmática hepática.
	2º) O sinal resultante é transduzido através de uma proteína G estimuladora, adenilil ciclase e AMPc como 2º mensageiro.
	3º) A proteína cinase A ativada pelo AMPc inicia uma cascata de fosforilações que ativa ou desativa enzimas cinases ou fosfatases. 
	4º) Conseqüentemente poderemos ter atividades como degradação do glicogênio, diminuição da glicólise.
	5º) O efeito dominante do glucagon se dá no fígado com pouca ação no tecido adiposo e músculo. (No fígado, ele ativa a glicogênio fosforilase, inibe a glicogênio sintetase e estimula a gliconeogênese pelo aumento da extração dos aminoácidos hepáticos). 
			
	Atividade realizada pela enzima
	
Enzima
	Atividade
 Insulina Glucagon
	Expressão gênica
 Insulina Glucagon
	Gliconeogênese e exportação e glicose
	- Glicose 6 fosfatase
- Frutose 1,6 bifosfatase
- Fosfoenolpiruvato carboxicinase
	
↓
	
↑
	
↓
	
↑
 ↑
 Piruvato
 ↓
	Glicólise e oxidação da glicose
	- Glicocinase 6 fosfofrutocinase
- Piruvato cinase
	
↑
	
↓
	
↑
	
↓
Outras funções:
O glucagon tem pouca influência do uso da glicose em tecidos periféricos. Hiperglucagonominia não tem efeitos plasmáticos nos níveis de glicose que são gerados por uma carga exógena de glicose.
O glucagon não tem influência particular em aminoácidos de cadeia ramificada o que sugere que ele tem pouco efeito na proteólise muscular.
Direciona AGL para longe da síntese de triglicerídeo e em direção a β-oxidação. Portanto é cetogênico e hiperglicêmico.
Ativa lípase do tecido adiposo e aumenta distribuição de AGL para o fígado
Diminui a síntese hepática de colesterol.
Inibe a reabsorção tubular renal de Na+ → Natriurese
Ativa a adenilil ciclase miocárdica. ↑ DC
Razão insulina / glucagon = 2
↓ Razão (0,5) → Jejum e exercícios prolongados
↑ Razão (10) → Ingestão de refeição protéica: 
				↑ insulina (↓ proteálise, ↑ captação muscular de AA) 
↑ glucagon (previne diminuição do débito hepático de glicose e a hipoglicemia que resultaria se a ação extra da insulina ficasse completamente em oposição).
• Refeição de gordura → pouca influência na razão
• Refeição mista → ↑ a razão (facilita a depuração de quilomícrons pela ativação da lipoproteína lipase do tecido adiposo.
Peptídeo 1 semelhante ao glucagon
 	O GLP-1 é um peptídeo produto do gene pré-pró-glucagon expresso nas células α intestinais e no hipotálamo e no tronco cerebral. É secretado em resposta à ingestão de nutrientes, glicose e galactose oral, porém não intra-venosos, aminoácidos, estímulos colinérgicos e β-adrenérgicos. 
	O GLP-1 ↑ insulina, ↓ glucagon e estimula o esvaziamento gástrico.
Somatostatina
	Neuropeptídeo hipotalâmico que inibe a secreção do hormônio de crescimento e é sintetizada pelas células δ das ilhotas pancreáticas e células intestinais. 
	Inibe a secreção de insulina e glucagon, ↓ taxa de nutrientes do trato gastrointestinal (porque inibe a mobilidade gástrica, duodenal, da vesícula biliar, ↓ HCl, ↓ pepsina, ↓ gastrina, ↓ secretina, ↓ fluidos intestinais, ↓ função exócrina-pancreática).
Polipeptídeo pancreático
	- Produto das células PP
	- Secretado em resposta a ingestão de alimentos e estímulo colinérgico
	- Estimulado por hipoglicemia inibido por glicose
	- Inibe a secreção exócrina pancreática
	- ↑ PP são marcadores para a presença de tumor na ilhota.