Hormônios do hipotálamo e hipófise

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CAPÍTULO 43 – Berne e Levy – Fisiologia Endócrina
O Hipotálamo e a Hipófise
A unidade hipotálamo-hipófise regula a secreção da tireóide, da adrenal, e das glândulas reprodutoras e é diretamente responsável pelo crescimento somático, pela lactação e secreção de leite e é diretamente responsável pelo crescimento somático, pela lactação e secreção de leite. Ela também ajuda a manter a homeostase dos líquidos corporais.
Dois hormônios ADH e ocitocina são sintetizados por neurônios no hipotálamo, porém eles são armazenados e secretados pela hipófise posterior, ou neuro-hipófise. Em sua maioria por tipos celulares endócrinos, hormônios-específicos, Um grupo de hormônios trópicos, ACTH, TSH, LH, FSH, GH e prolactina, são sintetizados, armazenado e secretado na hipófise anterior, ou adeno-hipófise.
Anatomia
	A hipófise é uma glândula que consiste num conjunto de células produtoras de hormônios (adeno-hipófise) e de células neurais com função secretória (neuro-hipófise).
	A hipófise posterior é suprida pela artéria hipofisária inferior. O plexo capilar fenestrado desta artéria drena para o seio dural. O tecido neural da parte superior do pedúnculo hipofisário e da iminência mediana é suprido largamente pela artéria hipofisária superior. Após revestir os axônios destas áreas, o plexo capilar que emana desta artéria forma um grupo de longas veias portais que carregam o sangue para baixo, para dentro da hipófise anterior. Lá, estas veias portais fazem surgir o segundo plexo capilar que supre as células endócrinas hipofisárias anteriores com a maior parte de seu suprimento sangüíneo, que é então drenado para o seio dural. A hipófise anterior também recebe sangue atreves de um grupo de curtas veias portais que se originam no plexo capilar da artéria hipofisária inferior dentro do pedúnculo neural. Portanto, o suprimento direto de sangue arterial alcança as células adeno-hipofisárias.
	A neuro-hipófise representa, principalmente uma coleção de axônios cujos corpos celulares se encontram no hipotálamo. Horm6onios peptídeos sintetizados nos corpos celulares destes neurônios hipotalâmicos viajam através de seus grânulos neurossecretórios para serem armazenados em terminais nervosos na hipófise posterior. Estes terminais consistem de várias vesículas neurossecretórias revestidas de células astrogliais modificadas, conhecidas como pituícitos. Após o estímulo dos corpos celulares, os grânulos são liberados dos terminais axônicos por exocitose. Os hormônios peptídeo, então entram na circulação periférica através dos plexos capilares da artéria hipofisária inferior.
	Em contraste, a adeno-hipófise é uma coleção de células endócrinas reguladas por estímulos sangüíneos que se originam no tecido neural. Corpos celulares de determinados neurônios hipotalâmicos sintetizam hormônios reguladores e inibitórios, que trafegam em pacotes através dos axônios apenas até a eminência mediana. Aqui, estes hormônios são armazenados dentro de grânulos de secreção nos terminais nervosos. Após estes neurônios hipotalâmicos serem estimulados por impulsos nervosos, os hormônios liberadores ou inibitórios são liberados na eminência mediana e entram no plexo capilar da artéria hipofisária superior. Dali, eles são transportados pelas longas veias portais e então saem do plexo capilar secundário para atingir suas células-alvo endócrinas específicas na adeno-hipófise. Um arranjo similar pode trazer sinais neuro-hormonais da neuro-hipófise através das veias portas curtas. As células respondem aos hormônios liberadores ou inibitórios aumentando ou diminuindo seu débito de hormônios trópicos que são armazenados nos grânulos de secreção. Estes hormônios entram no mesmo plexo capilar secundário e chegam à circulação periférica.
	As veias portais curtas podem agir como condutores para um fluxo reverso de sangue das células hipofisárias, o que permite que altas concentrações de hormônios trópicos pituitários anteriores banhem estes neurônios, havendo o processo de retroalimentação.
	Células ependimais localizadas no recesso interior do III Ventrículo, conhecidas como tanícitos hipofisários, podem facilitar a transferência de substâncias regulatórias do líquido cefalorraquidiano para a hipófise. Eles também podem permitir que neurônios peptídeos hipofisários posteriores, hormônios hipotalâmicos liberadores ou inibitórios, ou mesmo hormônios trópicos hipofisários anteriores tenham acesso ao sistema nervoso via líquido cefalorraquidiano.
FUNÇÃO HIPOTALÂMICA
	O Hipotálamo recebe tratos nervosos aferentes do tálamo, da substância ativadora reticular, do sistema límbico, dos olhos e do neocórtex. Através destes sinais, a função hipofisária pode ser influenciada, coordenando-a e tornando o seu comportamento padronizado. A proximidade de outros núcleos hipotalâmicos também permite a coordenação entre os hormônios produzidos pela hipófise.
	Os neurotransmissores envolvidos nos impulsos aferentes ao hipotálamo são principalmente noradrenalina, acetilcolina e serotonina. A dopamina, acetilcolina, GABA, e o peptídeo opióide β-endorfina agem como neurotransmissores para impulsos eferentes para a eminência mediana. Estes impulsos regulam a liberação de hormônios liberadores ou inibitórios para capilares adjacentes. Além disso, neurotransmissores tais como dopamina do hipotálamo podem atingir o sangue da veia porta. Estes neurotransmissores podem influenciar diretamente a produção e secreção de hormônios trópicos hipofisários anteriores. 
	O eixo hipotálamo-hipofisário também está sob influência de substâncias sangüíneas a partir da periferia. Virtualmente, todos os hormônios trópicos da adeno-hipófise causam alterações nas concentrações tanto dos hormônios das glândulas-alvos periféricas, quanto de substratos. Condições existem para pelo menos três níveis de retroalimentação humoral. Substratos ou hormônios das glândulas-alvo periféricas que surgem do metabolismo tissular podem exercer controle de retroalimentação tanto no hipotálamo quanto na hipófise anterior. Este mecanismo é conhecido como retroalimentação (ou feedback) de alça longa e é normalmente negativo, embora possa ocasionalmente ser positiva. Retroalimentação negativa também pode ser exercida pelos próprios hormônios trópicos através de efeitos na síntese ou na secreção dos hormônios hipotalâmicos liberadores ou inibitórios relacionados. Este mecanismo é conhecido como retroalimentação de alça curta; que pode ocorrer tanto por transporte especializado através de células endoteliais fenestradas dos capilares que banham os neurônios hipotalâmicos quanto por fluxo reverso através de veias portais curtas. Finalmente, os hormônios liberadores hipotalâmicos podem até mesmo inibir sua própria síntese estimulando a descarga de um hormônio inibitório pareado que suprime a secreção pelo neurônio que produz o hormônio liberados. Este mecanismo, chamado de retroalimentação de alça ultracurta pode ocorrer de duas maneiras: pela neurotransmissão entre duas células hipotalâmicas, ou pelo transporte do hormônio liberador via tanícitos hipofisários para o líquido cefalorraquidiano e então para o hipotálamo.
	O hipotálamo é dividido em três áreas funcionais. O hipotálamo lateral recebe impulsos aferentes e os retransmite para os núcleos neurossecretores das porções anterior e medial basal d hipotálamo. O segmento anterior do hipotálamo contém duas coleções bem definidas de neurônios grandes (magnocelulares), os núcleos supra-óptico e paraventricular. Esses núcleos são responsáveis pela síntese de dois hormônios peptídeos hipofisários posteriores (ocitocina e ADH). Seus axônios se projetam primariamente para a hipófise posterior. Aglomerados imediatamente abaixo do II Ventrículo, do núcleo arqueado e no núcleo periventricular do hipotálamo médio basal, estão pequenos neurônios (parvicelulares) que são responsáveis pela síntese de vários hormônios hipotalâmicos liberadores e inibitórios. Axônios destes pequenos neurônios se projetam para a eminência mediana.
	Alguns hormônios hipotalâmicospodem estimular a secreção de mais de um hormônio hipofisário.
Os peptídeos hipotalâmicos são sintetizados via pré-pró-hormônio. A secreção de hormônios hipotalâmicos liberadores e inibitórios para as veias hipofisárias portais é pulsátil, e depende de osciladores neurais intrínsecos das células que liberam esses hormônios. Essa secreção pulsátil é crítica para a manutenção do padrão apropriado do nível de secreção de seus hormônios ao da hipófise anterior; e pode também determinar se os receptores para os peptídeos hipotalâmicos são regulados para baixo ou para cima.
Hormônios de liberação e inibição primeiro se ligam a receptores de membrana plasmática das células da hipófise anterior. A concentração de cálcio citosólico e depois, a concentração de AMPc são alteradas. Alem disso, diacil-gliceróis, inositóis fosfatos e ácido araquidônico provindos de fosfolipídios da membrana ajudam a mediar os efeitos intracelulares que se sequem. Proteínas específicas são presumivelmente fosforiladas por proteína cinase A ou C ativada. A exocitose do granulo é rapidamente estimulada e hormônios trópicos armazenados são liberados. Além disso, a síntese de hormônios trópicos é estimulada ou inibida, aumentando ou diminuindo a transcrição de seus genes.
Outro fator de origem hipotalâmica foi identificado na hipófise anterior e foi chamado de peptídeo hipofisário ativado da adenil ciclase (PACAP). Por meio de um receptor de membrana plasmática classe 3 e de AMPc, este hormônio peptídico regula tanto positivo quanto negativamente o ciclo e o desenvolvimento das células hipofisárias, a apoptose e a liberação de hormônios.
A hipófise anterior contém pelo menos cinco tipos de células endócrinas: corticotrofos, tireotrofos, gonadotrofos, somatotrofos e lactotrofos. Um fator de transcrição de proteína específico chamado Pit-1 está envolvido na diferenciação e proliferação dessas células. A síntese de Pit-1 é aumentada ou diminuída pelos peptídeos hipotalâmicos apropriados.
Existem certas células hipofisárias conhecidas como celas foliculares estreladas (FS), são despidas de grânulos contendo hormônio protéico. Elas expressam longos processos citoplasmáticos revestem as células secretoras de hormônios e afetam a liberação hormonal.Certos tipos celulares endócrinos tendem a se associar uns aos outros, intercalar até mesmo formar complexos juncionais.
HORMÔNIOS HIPOFISÁRIOS ANTERIORES
A hipófise anterior secreta três proteínas com similaridades estruturais. Cada uma contém uma subunidade α e uma β; cada uma produto de um gene separado. Portanto, a síntese do hormônio total requer a expressão coordenada dos genes da subunidade α e subunidade β.
Cada hormônio tem diferentes células-alvo primarias e funções primárias. No entanto, eles se ligam a receptores de membrana plasmática classe I específicos, que também tem alguma homologia. Estes receptores são ligados via proteínas-G estimulatórias a adenil ciclase e, portanto, geram AMPc com segundo mensageiro. As porções extracelulares destes receptores também são glicosiladas. Esta modificação é necessária para o empacotamento e o transporte apropriados destes receptores para a membrana celular, mas não é necessária para a ligação hormonal. As seqüências na subunidade β interagem com a subunidade α e determinam à especificidade de cada hormônio. Cada hormônio glicoprotéico regula para baixo seu receptor respectivo.
Hormônio Tireotrópico (TSH)
	O TSH é um hormônio glicoprotéico cuja função é regular o crescimento e o metabolismo da tireóide e a secreção de seus hormônios, T3 e T4. As células produtoras de TSH são encontradas predominantemente na área ântero-medial da glândula.
	O TSH contém unidades de carboidrato que são ligadas covalentemente às cadeias de peptídeo. Tanto as subunidades α quanto β são necessárias para a ligação ao receptor e a ação hormonal subseqüente.
Síntese de TSH- Um peptídeo sinal N-terminal é eliminado de cada produto de tradução (nomeado pré-hormônio). Subseqüentemente, os açúcares ligados aos glicosídeos N, que são ricos em manose e protegem a molécula nascente de proteólise intracelular prematura, são adicionados. Durante o transporte das unidades de carboidratos do retículo endoplasmático rugoso e durante o empacotamento no complexo de Golgi, estas unidades são ainda mais modificadas, ácido siálico e sulfato são adicionados e ligações dissulfídicas intramoleculares são formadas. Estas transformações asseguram a conformação apropriada que permite que as duas subunidades individuais se combinem na molécula de TSH madura, que é armazenada em grânulos secretórios. Além disso, o ácido siálico e os resíduos de sulfato tornam a molécula mais ácida e portanto, prolongam sua meia vida. A expressão dos genes das subunidades α e β são separadamente reguladas, porém em coordenação uma com a outra.
Secreção de TSH- Reciprocamente regulado por dois grandes fatores. O TRH aumenta a taxa de secreção enquanto o hormônio tireoideano diminui a taxa de secreção por retroalimentação negativa. Assim, o TSH é secretado de forma relativamente estável, porém, algo pulsátil.
	O TRH é um tripeptídeo, armazenado na eminência mediana e atinge suas células-alvo através da veia hipofisária. Ele interage, então, com os receptores das membranas plasmáticas nos tireotrofos. Esta interação desencadeia um flux de cálcio e aumento nos produtos de fosfatidilinositol, que agem como segundos mensageiros. O TSH é então liberado por exocitose. Depois de certo tempo, o TRH regula para baixo seus próprios receptores e o hormônio liberador perde a eficácia.
	O mediador intracelular do hormônio tireiodeano sobre a secreção de TSH é provavelmente o T3. Além do mais, o T3 é gerado na célula hipofisária a partir do t4. O efeito supressor do hormônio tireiodeano na liberação de TSH tem uma meia vida de vários dias e pode ser mediado pela indução de uma proteína que suprime o TSH. Além disso, o T3 diminui o número de receptores de TRH. Um efeito hipotalâmico de retroalimentação negativa de T3 no hipotálamo reduz a síntese e liberação de TRH; esse efeito de retroalimentação é mediado por um dos três receptores nucleares do hormônio tireoideano.
	A modulação fisiológica de secreção de TSH ocorre em pelo menos duas circunstâncias: jejum e exposição ao frio. A resposta do TSH ao TRH está diminuída durante o jejum. Esta regulação para baixo coincide com uma diminuição na taxa metabólica que ajuda o indivíduo em jejum a se adaptar na ausência de ingestão energética. Uma vez que o TSH aumenta a termogênese via estimulação da tireóide, esta resposta ao frio é lógica.
	Os maiores níveis de TSH ocorre à noite. Um efeito inibitório tônico na secreção de TSH é exercido pelo peptídeo hipotalâmico, pela somatostatina e pela dopamina. O cortisol diminui tanto a secreção de TRH quanto de TSH, e o GH também diminui a secreção de TSH O TSH plasmático flutua sincronicamente com o nível de leptina e esta estimula a liberação de TRH do hipotálamo.
Ações do TSH- O TSH se liga a um receptor de membrana plasmática e o AMPc é o segundo mensageiro para muito dos efeitos do hormônio, entre eles a captação glandular de iodo, sua organificação, o término da síntese de hormônio tireoideano e a subseqüente liberação dos produtos da tireóide.
Hormônio Adrenocorticotrópico (ACTH)
	O ACTH é um hormônio peptídeo hipofisário cuja função é regular o crescimento do córtex adrenal e a secreção de seus hormônios esteroidais. Os corticotrofos são encontrados principalmente na porção distal do lobo anterior.
Síntese de ACTH- O RNA direciona a síntese de uma proteína chamada pré-pró-opiomlanocortina. O processamento seqüencial desta proteína leva ao ACTH, junto com vários outros produtos que são secretados no plasma. Estes produtos incluem a β-lipotropina, γ-lipotropina, β-endorfina e peptídeo N-terminal. A atividade do hormônio estimulante do melanócito (MSH) reside dentro destes peptídeos.
Secreção de ACTH- O ACTH exibe ritmos circadianos, surtos cíclicos, e o controle por retroalimentaçãoresponde a uma grande variedade de estímulos. O CRH hipotalâmico é o importante mediador final das funções regulatórias.O CRH se origina nas células pequenas do núcleo paraventricular. Ele estimula a síntese e liberação por exocitose do ACTH e de seus co-produtos da pró-opiomelanocortina via cálcio e AMPc como segundos mensageiros. O AD também exibe atividade de liberação da corticotropina.
	Receptores de CRH também são encontrados por todo o encéfalo e medula espinhal O CRH causa excitação central, aumenta a atividade do sistema nervoso simpático e eleva a pressão sangüínea. Em contraste, o CRH diminui a função reprodutora, reduzindo a síntese de hormônio liberador de gonadotropinas e inibindo o comportamento sexual. O CRH também diminui a atividade de alimentação e crescimento. O CRH pode ainda regular a β endorfina e sua ação analgésica. Finalmente, nas células imunológicas, o CRH estimula a liberação de citocinas e também aumenta a atividade nas células-alvo.
	Um peptídeo relacionado ao CRH, chamado urocortina, é um estimulante poderoso na secreção de ACTH.
	Um grande pico de ACTH ocorre de 2 a 4 horas antes do despertar. Após isso, o nível diminui para quase zero pouco antes ou após o paciente dormir. O pico da secreção de ACTH não esta relacionado a nenhum estagio do sono, contudo, o sono de ondas lentas diminui a resposta do ACTH e do cortisol ao CRH, não importa a hora do dia. O padrão de secreção do ACTH noturna é primariamente gerado n núcleo supraquiasmático do hipotálamo e deve-se à liberação de CRH. Até três pulsos ocorrem por hora. Homens têm tanto uma freqüência maior quanto uma amplitude maior de pulso de ACTH que mulheres. A idade tem pouco efeito na secreção de ACTH.
	A inibição por retroalimentação negativa da secreção de ACTH é produzida por cortisol. Ele suprime a secreção do ACTH na hipófise bloqueando a ação do estimulante CRH. O cortisol diminui a síntese de ACTH inibindo a transcrição da pré-pró-opiomelanocortina e bloqueando a liberação hipotalâmica de CRH. O cortisol também induz uma molécula chamada lipocortina-1 nas células FS e esta molécula provoca, por ação parácrina, alguns dos efeitos inibitórios do cortisol no eixo CRH-ACTH.
	Dois receptores distintos do cortisol no hipocampo fornecem uma gama de afinidades para acomodar a variação normal de níveis plasmáticos do cortisol. Durante a noite, quando o cortisol plasmático é baixo, o receptor do glicocorticóide tipo 1 mantém um grau de influência de retroalimentação negativa na secreção de ACTH.
	O ACTH pode inibir sua própria secreção diminuindo a liberação de CRH (retroalimentação de alça curta).
	O Hormônio Natriutrético Atrial (ANH) na forma de seu análogo cerebral e seus produtos irmãos também inibem a liberação basal de CRH e ACTH e a resposta de ACTH ao estimulo por CRH.
	Secreção de ACTH responde mais dramaticamente ao estímulo do estresse, que normalmente desencadeia a secreção de CRH e ativação do sistema nervoso simpático
	O ACTH circula no plasma não ligado.
Ação do ACTH- O ACTH se combina com seu receptor de membrana celular plasmática adrenal para aumentar seu principal segundo mensageiro, AMPc. O ACTH estimula, não só o crescimento de zonas específicas do córtex adrenal, mas também a síntese e secreção de cortisol e outros hormônios esteroidais.
	A síntese de ACTH e os receptores de ACTH estão localizados no encéfalo e no trato gastrintestinal, onde o peptídeo tem funções neuromodulatórias ou parácrinas. Receptores de ACTH e secreção de ACTH ocorrem em linfócitos e citocinas liberadas por linfócitos ativados estimulam a liberação de ACTH por corticotrofos. Citocinas aumentam a expressão do gene POMC.
	Por causa de suas seqüências de MSH, o ACTH aumenta a pigmentação da pele. O MSH age nos melanócitos e causa dispersão dos grânulos pigmentares de melanina dentro destas células e seus dendritos. O MSH também estimula a síntese de melanina e sua transferência para os queratinócitos.
Hormônios Gonadotrópicos (LH e FSH)
	O LH e o FSH são glicoproteínas que regula o desenvolvimento, crescimento, amadurecimento puberal, processo reprodutivo e a secreção de hormônios esteróides sexuais das gônadas de ambos os sexos. Secretados pelos gonadotrofos que estão espalhados pela glândula.
	Cada um é composto de uma subunidade α hormonal hipofisária comum e de uma subunidade β única. A subunidade β diferença os dois hormônios. Os grupamentos de carboidratos na ligaçao e na resposta do receptor e aumentam a taxa de degradação de LH; os resíduos de ácido siálico diminuem a taxa de degradação de FSH. A subunidade α é necessária para a ligação das gonadotropinas aos seus receptores; nem a subunidade β de LH e FSH são ativas por si próprias. Os detalhes da biossíntese de LH e FSH se assemelham à síntese de hormônios glicoprotéicos.
	As secreções tanto de LH quanto de FSH são estimuladas por um único hormônio hipotalâmico, conhecido por hormônio liberador das gonadotropinas (GnRH) como por hormônio liberador do hormônio luteinizante (LHRH). As células de origem do GnRH estão predominantemente no núcleo arqueado e na área pré-óptica do hipotálamo. Após o transporte para a iminência mediana, o GnRH é armazenado em pequenos grânulos.
	Os neurônios no GnRH estão sob influência dopaminérgica, serotininérgca, noradrenérgica e endorfinérgica. A dopamina inibe a secreção de LH diminuindo a liberação de GnRH e também agindo diretamente nos gonadotrofos. Endorfinas também inibem a liberação de GnRH e secreção de LH. Informações neurais a partir da retina para o hipotálamo respondem pela influencia de ciclos claro-escuros na liberação de GnRH. A produção de melatonia inibe a secreção de gonadotropinas. Outra influência são os ferormônios.
	A liberação desencadeada por GnRH de LH e FSH começa com a ligação do GnRH ao seu receptor de membrana plasmática classe ! no gonadotrofo. Em resposta a essa ligação, produtos cálcio, calmodulinas e fosfatidilinsotiol são gerados como segundos mensageiros principais. A exocitose dos grânulos secretórios de gonadotropina é rapidamente estimulada. O GnRH também estimula a transcrição dos genes da subunidade β do LH e do FSH. Moléculas de sinalização intracelular são posteriormente geradas por ativação da proteína cinase C e exercem retroalimentação sobre o sinal d transdução de GnRH para regular a duração e a amplitude da resposta. O GnRH regula tanto para baixo quanto para cima seu próprio receptor.
	A infusão intravenosa de GNRH causa uma resposta bifásica no LH plasmático, com 2 picos, e um aumento progressivo unifásico de FSH. Em mulheres, o LH é secretado em pulsos, com intervalos mais curtos que em homens. Sua secreção pulsátil se deve principalmente à secreção pulsátil de GnRH e não depende da presença de hormônios esteroidais sexuais das glândulas-alvo. A secreção de FSH também exibe um padrão pulsátil que é geralmente sincronizado com o padrão de secreção do LH, porém de menor magnitude. 
O padrão de pulsos de GnRH tem efeitos variáveis na liberação das duas gonadotropinas. Maior pulsatilidade favorece a secreção de LH e maiores intervalos interpulsos favorece a secreção de FSH. A secreção basal de LH desaparece rapidamente na ausência de GnRH, enquanto o nível constitutivo basal de secreção de FSH persiste.
	Notavelmente, o GnRH e seu receptor são expressos em células imunes, e podem mudar a função dos linfócitos, nos ovários, testículos e próstata.
Regulação das gonadotropinas por retroalimentação- A secreção tanto do LH quanto do FSH é regulada por produtos gonadais. O mecanismo regulador clássico é o de retroalimentação negativa. Em mulheres, aumentos proeminentes no FSH e LH plasmático ocorrem após a menopausa
	Hormônios gonadais, testosterona e estradiol, são os mais importantes sinais de retroalimentação negativa. Tanto a amplitude, quanto a freqüência nos pulsos de LH são afetadas, o que indica que tanto o hipotálamo e a hipófise são locais de retroalimentação. Além de inibir a secreção de LH e FSH, o estradiol inibe sua síntese, reprimindoa transcrição da subunidade α comum e de suas subunidades β específicas. Além disso, o estradiol e a testosterona também diminuem a secreção de GnRH através da interação com neurônios endofinérgicos no hipotálamo. Este último então, completa sua via de retroalimentação negativa suprimindo a descarga de GnRH da eminência mediana para o sangue portal.
	Uma complexidade adicional da retroalimentação ocorre em homens. A testosterona deve primeiro ser convertida em produto estrogênico no hipotálamo, onde ele diminui a pulsatilidade de GnRH e na hipófise, onde ele reduz a amplitude dos pulsos de LH em resposta ao GnRH. No entanto, a inibição por retroalimentação da secreção de FSH é especificamente realizada por outro produto gonadal, uma glicoproteína chamada inibina, secretada pelas células granulosas ovarianas e Sertoli. Ela inibe a síntese da subunidade β do FSH e a liberação de FSH estimulada por GnRH e possivelmente secreção de GnRH.
	O estradiol também exerce efeitos de retroalimentação positiva. Quando o estradiol é administrado em mulheres em uma gama de dosagens apropriadas e por um numero suficiente de dias, a resposta do LH ao GnRh é aumentada ao invés de reduzida. Esta resposta significa que tanto a sensibilidade do gonadotrofo, quanto seus estoques de LH foram melhorados.
	A progesterona pode aumentar os níveis de LH, e pode aumentar ou inibir os efeitos de retroalimentação negativa do estradiol. O efeito depende do tempo de administração dos dois hormônios
	A ativina estimula a liberação e síntese de FSH. Ela também é sintetizada dentro das células hipofisárias e suas ações parácrina e autócrinas podem ser mais importantes que as endócrinas. A folistatina inibe passivamente a secreção de FSH, por se ligar à ativina. A prolactina também inibe a secreção de GnRH, diminuindo a secreção de LH e FSH. O LH pode inibir a secreção de se próprio hormônio via retroalimentação de alça curta.
	Tanto o LH quanto o FSH circulam não ligados a proteínas plasmáticas. A depuração mais rápida do LH depende da desialização prévia da molécula, seguida de captação hepática através de sua ligação a oligossacarídeos sulfatados ligados ao N a um receptor de membrana plasmática específico dos hepatócitos. O complexo receptor-hormônio é internalizado, transportado para o lisossoma, e degradado. A taxa mais lenta de degradação de FSH se deve a seu alto teor de ácido siálico.
Ação as gonadotropinas- O LH e o FSH atingem suas células-alvo por transcritose através de células endoteliais que possuem receptores para hormônios. O FSH e o LH então se ligam a receptores de membrana plasmática classe 1 específicos ligados à proteína G; em cada caso, AMPc é gerado como segundo mensageiro primário. O AMPc estimula a produção de CREB-P e CREM-P, fatores de transcrição que iniciam a expressão dos genes-alvo. O FSH estimula as células granulosas ovarianas e de Sertoli testiculares a sintetizar e secretar estradiol e inibina, assim como vários produtos protéicos que são associados à oogênese e espermatogênese, respectivamente. O LH estimula as células intersticiais ovarianas (tecais) e as células de Leydig testiculares a secretar testosterona e outros produtos que têm papéis na reprodução. Ambas as gonadotropinas regulam para baixo seus receptores.
	A ação ótima do LH nas células-alvo requer curtos pulsos de disponibilidade do hormônio e rápido desligamento de sua ação. Este último efeito é parcialmente atingido por uma molécula conhecida como β arrestina, que se liga ao complexo de receptor de LH ativado e o desliga de sua adenil ciclase.
Hormônio do Crescimento (GH)
	O GH estimula o crescimento somático e o desenvolvimento pós-natal e ajuda a manter a massa corporal magra e a massa óssea normais em adultos. Além disso, ele tem ações numerosas no metabolismo das proteínas, carboidratos e gordura. O hormônio se origina nos somatotrofos hipofisários anteriores, e é armazenado em grânulos largos e densos. Na molécula de GH, os aminoácidos forma quatro hélices, conectada por alças finas. Esta estrutura é importante para ligar o GH ao seu receptor. 
Síntese de GH- O gene hipofisário normal para o GH também estimula a síntese de hormônios relacionados estruturalmente, tais como prolactina, lactogênio placentário humano e uma variante de GH. Um fator protéico constitutivo tissular específico, Pit-1, que se liga a dois locais na região promotora do gene do GH é essencial para a expressão seletiva do gene na hipófise O gene do GH transcreve um RNAm que direciona a síntese de um pré-hormônio. Subsequëntemente, um peptídeo sinal é removido e a forma final do hormônio é armazenada em grânulos. A síntese de GH é aumentada pelo hormônio de liberação do hormônio do crescimento (GHRH) hipotalâmico específico, e diminuída pela somatostatina, seu inibidor hipotalâmico. O GHRH e o Pit-1 agem juntos para aumentar a fosforilação da proteína cinase A do CREB, que então se liga a CRE no gene GH. A atividade da histona, acetilase é aumentada e portanto, desloca o gene do GH dos nucleossomos, e o ativa.
Secreção de GH- A liberação de GH é estimulada pela ligação do GHRH ao seu receptor de membrana plasmática. O AMPc e o cálcio são mediadores primários da liberação de GH e os produtos do fosfatidilinositol são mediadores secundários da ação do GHRH.
	A somatostatina é um inibidor potente na liberação de GH. Ela bloqueia o estimulo do GH de forma não competitiva. Ela age através de seu próprio receptor de membrana plasmática, em parte, diminuindo os níveis intracelulares de AMPc e cálcio. O GH é secretado de forma pulsátil, que surge da combinação da liberação pulsátil de GHRH e somatostatina no sangue portal. O GHRH aumenta a amplitude de cada pulso, enquanto a somatostatina diminui o grau pelo qual o somatotrofo pode responder ao GHRH.
	Uma queda aguda nos níveis plasmáticos dos grandes substratos geradores de energia, glicose, ou AGLs produz um aumento na secreção de GH. Tanto a glicose quanto os AGLs suprimem parcialmente a secreção de GH aumentando a liberação de somatostatina. Uma refeição rica em proteínas aumenta o nível plasmático de GH, aumentando a liberação de somatostatina. No entanto, a privação prolongada de proteínas e calorias ou jejum total também estimulam a secreção de GH. Isso ocorre por causa de retroalimentação negativa decrescente de um produto periférico de ação do GH, e níveis diminuídos de glicose e insulina. O exercício e vários estresses agudos rapidamente estimulam a secreção do GH. Estresses crônicos diminuem a secreção de GH através de um efeito inibitório do CRH. O GH é secretado episodicamente num intervalo de 2 horas e u pico noturno regular de GH ocorre uma hora do início do sono profundo de estagio 3 ou 4.
	O GH tem um outro regulador endógeno, chamado secretagogo do hormônio do crescimento ou peptídeo liberador do hormônio do crescimento (GHRP). Um receptor natural para ele esta presente tanto na hipófise quanto nos neurônios hipotalâmicos que secretam GHRH e NPY. O receptor é uma proteína ligada à fosfolipase C e ao cálcio como segundo mensageiro. O GHRP sinergiza com o GHRH para aumentar a secreção basal de GH e a massa de GH em cada pulso secretório, porem o GHRP não aumenta a freqüência de pulso. Um ligante natural para o receptor de GHRP e provavelmente o próprio GHRP, é chamado grelina.
	Os neurotransmissores dopamina, noradrenalina, acetilcolina, serontonina, GABA e histamina, aumentam a secreção de GH, estimulando a liberação de GHRH. Ou bloqueando a liberação de somatostatina. A resposta do GH ao exercício, ao estresse, à hipoglicema e à administração de arginina é aumentada pelo estimulo α adrenérgico e é reduzida pelo estímulo β adrenérgico dos receptores dos neurônios que liberam GHRH e somatostatina. Vias colinérgicas aumentam a resposta do GH ao GHRH e a outros estímulos, inibindo a liberação de somatostatina. O NPY inibe a secreção de GH enquanto a leptina estimula.
	A secreção é maior em mulheres pré-menopáusicas do que em homens e é maior logo antes da ovulação. Asmulheres secretam mais GH em cada surto secretório, devido ao efeito estimulante do estradiol. OS níveis de GH atingem um pico no meio da gestação. A produção de GH permanece levemente aumentada em crianças, sobe ainda mais durante o período da puberdade e então diminui em adultos jovens, e diminui em indivíduos idosos mais ainda.
	O GH inibe sua própria secreção. Os mecanismos para essa auto regulação podem envolver retroalimentação de alça curta, porque o GH estimula a síntese e liberação de seu inibidor, a somatostatina. No entanto, a liberação de GHRH também é diminuída e a síntese e a liberação de somatostatina também é aumentada pelas somatomedinas (IGF-1 e IGF-2), que são gerados fora da hipófise e medeiam muitas ações do GH. Somatomedinas também agem em nível hipofisário, diminuindo a responsividade ao GHRH. Finalmente, o próprio GHRH, em doses muito pequenas pode estimular os somatotrofos, porém administrado de maneira que permita o acesso ao hipotálamo, pode diminuir, ao invés de aumentar a secreção de GH. Este efeito paradoxal, de alça ultracurta provavelmente resulta de um estimulo de liberação de somatostatina e pode refletir a existência de conexões axonais entres os neurônios do GHRH e os neurônios de somatostatina.
	Embora os níveis basais de cortisol e de hormônio tireiodeano estimulem sinergisticamente a expressão do gene GH, um excesso de ambos diminui as respostas de GH ou GHRH, aumentando a liberação de somatostatina. A insulina também reprime a expressão do gene de GH.
	O GH circulante é ligado a uma proteína plasmática cuja estrutura é idêntica à porção extracelular do receptor de GH da membrana plasmática hepática. Esta proteína ligadora de GH surge por clivagem do receptor da superfície celular.
Ações do GH- O GH é um hormônio com ação anabólica intensa. Em sua ausência, o crescimento é prejudicado. O efeito mais marcante e especifico do GH é o estímulo do crescimento linear (ganho de altura) que resulta da ação do GH na cartilagem epifisária ou nas placas de crescimento dos ossos longos. Todos os aspectos do metabolismo dos condrócitos são estimulados: a incorporação d aminoácido prolina no colágeno e sua conversão em hidroxprolina, e a incorporação do sulfato no proteoglicano condroitina. Juntos, eles formam a resistente matriz extracelular de cartilagem. O GH também estimula a diferenciação de pré-condrócitos em condrócitos e a proliferação e hipertrofia dos condrócitos, assim como sua síntese de DNA, RNA e proteínas, e estimula a captação de aminoácidos. Ele também aumenta o número de unidades de remodelagem óssea, aumentando a reabsorção óssea osteoclástica.
	Órgãos viscerais, glândulas endócrinas, músculo esquelético, coração, pele e tecidos conectivos sofrem hiperplasia e hipertrofia em resposta ao GH. Além de estimular o aumento da altura durante a puberdade, o GH sensibiliza as gônadas ao LH e ao FSH, e portanto, promove o amadurecimento sexual e puberal.
	Níveis normais de GH são importantes para sustentar a atividade das ilhotas pancreáticas. No entanto, excesso de GH diminui a captação de glicose por tecidos sensíveis à insulina, que leva a um aumento na secreção de insulina compensatório. A depuração de insulina aumenta, o que diminui sua disponibilidade. Além disso o GH diminui a massa de tecido adiposo e é também lipolítico, o que leva a um aumento nos AGLs e cetoácidos plasmáticos. O GH é um hormônio diabetogênico. O GH aumenta o volume do liquido extracelular estimulando o eixo renina-angiotensin0aldosterona, suprimindo o ANP. A reabsorção tubular proximal de fosfato e portanto, a concentração plasmática de fosfato é aumentada. A absorção de cálcio no intestino é aumentada pelo estimulo do GH na produção de 1,25(OH)2D3 .
Mecanismos de ação do GH- Os receptores de GH pertencem à família de receptores das citocinas compostas de subunidades glicoprotéicas ligadas por pontes dissulfídicas que atravessam a membrana plasmática uma vez. Uma molécula de GH se liga a duas moléculas de receptores; o dímero de receptores então inicia as ações do H atraindo um grupo de tirosinas cinases intracitoplasmáticas (Janus cinases), ancorando-se e ativado o transdutor de sinal e as proteínas ativadoras de transcrição (STAT), fosforilando-as.
	Duas diferentes seqüências de aminoácidos no GH ligam a seqüência de aminoácido idêntica em cada uma as moléculas de receptores. Por esta razão, um excesso de GH pode inibir a ação hormonal, porque dois monômeros receptores podem cada um ligar uma molécula de GH ao mesmo local de GH. Esta ligação previne a formação do dímero receptor ativo e nulifica a ação hormonal. A síntese de receptores de GH requer a presença do próprio GH, porém um excesso de GH regula para baixo a síntese de seus receptores. O receptor de GH é também induzido por insulina e estrogênios e é reprimido pelo jejum.
	A maioria dos efeitos do GH requer a geração induzida de IGFs. Elas circulam ligadas a pelo menos 6 proteínas carreadoras. As proteínas de ligação d fator de crescimento da insulina (IGFBP1-6) são primaria mente sintetizadas no fígado e secretadas como fosfoproteínas, porem a síntese local também ocorre em outros tecidos. O IGFBP1 é o principal regulador das concentrações plasmáticas de IGF-1 e IGF-2 livres. Os efeitos promotores de crescimento do GH podem ser atribuídos em parte, aos IGFs.
	As somatomedinas se ligam a receptores de membrana plasmática específicos próprios. O receptor de IGF-1 é um dímero similar ao receptor de insulina. As tirosinas cinases do receptor de IGF fosforilam vários substratos protéicos citoplasmáticos. Estes, por sua vez, geram sinais mitogênicos que inibem a apoptose.
	O GH e o IGF também são importantes no desenvolvimento da função imune.
	Jejum, baixa energia, ou baixa ingesta protéica e deficiência de insulina diminuem a produção hepática de IGFs e reduzem seus níveis plasmáticos, apesar de aumentos na secreção de GH. Estrógenos e cortisol também diminuem a produção de somatomedina.
Papel geral do GH no fluxo de substratos- Quando ingestões protéica e energética são amplas, os aminoácidos absorvidos são usados para a síntese de proteínas e para estimular o crescimento. Portanto, tanto a secreção de GH quanto a de insulina são estimuladas por aminoácidos e juntas elas aumentam a secreção de somatomedinas. Estas últimas, por sua vez com o GH, estimulam a adição de massa corporal magra. O efeito antagônico à insulina da molécula de GH no metabolismo dos carboidratos ajuda a prevenir a hipoglicemia. Por outro lado,, quando uma carga de carboidratos é ingerida, a secreção de insulina é aumentada e a de GH é diminuída. As ações das somatomedinas circulantes não são necessárias. 
Prolactina
	A prolactina é um hormônio protéico que está principalmente relacionado ao estimulo de desenvolvimento da mama e produção de leite. Além disso, ela influencia na função da glândula reprodutora e respostas imunes. A prolactina se origina de células hipofisárias anteriores específicas chamadas lactotrofos, que aumentam de tamanho durante a gravidez e lactação, em resposta aos estrógenos. 
	Seu gene e sua estrutura são homólogos ao GH. Sua síntese procede de um pré-hormônio. O peptídeo sinal N terminal é clivado e uma N glicosilação transitória é realizada antes do composto chegar ao complexo de Golgi. Lá, as moléculas hormonais são subsequentemente destinadas para serem armazenadas em grânulos e liberadas por estímulos agudos são desglicosiladas. No entanto, algumas moléculas escapam do processamento e são secretadas constitutivamente.
	A prolactina é sintetizada no encéfalo, incluindo o hipotálamo, e em células especializadas no útero, placenta e mama, além de linfócitos. Também é secretada no leite.
Secreção da prolactina- Devido ao papel essencial na lactação, a prolactina aumenta constantemente durante a gravidez. Este aumento se deve principalmente ao aumento d estrógenos, que estimula a hiperplasia das células produtoras de prolactina e síntese do hormônio, induzindo a transcrição do gene. A sucçãomantém elevados os níveis de prolactina.
	A secreção de prolactina dos lactotrofos é estimulada de forma parácrina, peã presença de gonadotrofos circundantes, que estão por si só respondendo ao GnRH.
	Existe um padrão circadiano na secreção de prolactina que sobe à noite. Estresse causa liberação de prolactina.
	A dopamina tem muitas características que a qualificam para o papel de fator inibitório primário da prolactina (PIF). Após a dopamina ligar-se aos seus receptores nos lactotrofos, sua ação inibitória é mediada por proteínas G e pela diminuição conseqüente de níveis de AMPc e cálcio. A prolactina inibe sua própria secreção via retroalimentação de alça curta. Ela faz isso aumentando diretamente a síntese e a liberação de dopamina.
	O TRH estimula a síntese e a liberação de prolactina; ele age através de receptores de membrana específicos nos lactotrofos.
	As concentrações plasmáticas normais de prolactina são iguais em mulheres e em homens.
Efeitos Biológicos da prolactina- Junto com estrógenos, progesterona, cortisol e GH, ele estimula a proliferação e ramificação dos dutos na mama feminina. Durante a gravidez, junto com o estrógeno, progesterona e cortisol, ela causa o desenvolvimento dos lóbulos dos alvéolos dentro dos quais o leite é produzido. Após o parto, a prolactina junto com a insulina e o cortisol, estimula a síntese de leite e a prolactina, com a ocitocina mantêm a secreção de leite.
	A ligação a receptores de membrana plasmática se da de forma igual ao GH.
	A síntese de ácidos graxos e fosfolipídios também é estimulada pela prolactina, principalmente no tecido mamário. A prolactina regula para cima seus receptores e o estrógeno também.No entanto o estrógeno e a progesterona antagonizam os efeitos as prolactina na síntese de leite.
	A prolactina em excesso inibe o GnRH e impede a ovulação e produção normal de esperma.
	Ela também induz a produção de sinlactina no fígado, de forma análoga às somatomedinas do GH.
HORMÔNIOS HIPOFISÁRIOS POSTERIORES
	O ADH e a ocitocina são secretados pela neuro-hipófise. Ambos são sintetizados nos corpos celulares dos neurônios hipotalâmicos. O ADH se origina principalmente no núcleo supra-óptico e a OTC no núcleo paraventricular. Os genes são similares e estão localizados no mesmo cromossoma. Além do ADH e OTC, produtos desses genes incluem proteínas, as neurofisinas. Após o processamento do pré-pró-hormônio, o ADH e a OTC são ligados a essas neurofisinas e embalados. Elas servem como proteínas carreadoras nos axônios.
	Os axônios dos neurônios terminam na hipófise posterior como dilatações terminais, conhecidos como corpos de Herring. O ADH e a OTC são liberados quando um impulso nervoso é transmitido a partir do corpo celular no hipotálamo por meio do axônio, onde ele despolariza as vesículas neurossecretórias dentro do corpo terminal de Herring. Um influxo de cálcio para a vesícula neurossecretória , então resulta na secreção hormonal por exocitose. Após o hormônio ser liberado do grânulo, ele se dissocia de sua neurofisina no ambiente neutro e cada um, separadamente, entra no capilar adjacente mais próximo. A passagem subseqüente do hormônio para a corrente sangüínea é realizada por endocitose para dentro da célula endotelial e depois por difusão através dos poros no endotélio capilar fenestrado.
Secreção de ADH
	A privação de água aumenta a osmolalidade do plasma e, portanto, dos líquidos banhando o sistema nervoso central. Esta hiperosmolaridade induz a uma perda de água intracelular dos hormônios osmorreceptores no hipotálamo, o que faz com que o ADH seja liberado. O ADH é inicialmente suprimido por estímulo neural reflexo pouco após a água ser deglutida, porem antes da osmolalidade plasmática diminuir. O nível plasmático de ADH então cai ainda mais após a água ser absorvida do intestino e a osmolalidade plasmática cair.
	A liberação de ADH também é estimulada pela diminuição no volume sangüíneo circulante total, no volume sangüíneo central, no débito cardíaco ou na pressão sangüínea. A hipovolemia é percebida por sensores de pressão que estão no corpo (barorreceptores). Normalmente, receptores de pressão inibem tonicamente a liberação de ADH modulando um fluxo inibitório de impulsos adrenérgicos do bulbo para o hipotálamo. Uma diminuição da pressão sangüínea aumenta a secreção de ADH diminuindo o fluxo de impulsos neurais dos barorrreceptores para o tronco cerebral. As informações neurais reduzidas dos barorreceptores ativam a fonte de inibição tônicas nas células hipotalâmicas que secretam ADH.
	A hipovolemia também estimula a geração de renina e angiotensina diretamente dentro do encéfalo. Esta angiotensina II local melhora a liberação de ADH além de estimular a sede. E ainda, a regulação de volume do ADH é reforçada pelo ANP.
	O tamanho dos neurônios de ADH, taxa de secreção e níveis plasmáticos são maiores em homens que em mulheres. Indivíduos idosos secretam mais ADH.
	O ADH circula não ligado.
Ações do ADH
	O ADH se liga a um receptor de membrana plasmática ligado a proteína G de classe 1 de três tipos. AMPc, fosfatidilinositol e cálcio são segundos mensageiros. A principal ação do ADH está nas células renais que são responsáveis por absorver água livre. O ADH aumenta a permeabilidade destas células a água. O ADH se liga a um receptor de membrana plasmática especifico (V2), no lado capilar da célula, onde ativa a adenil ciclase. O aumento intracelular de AMPc ativa uma proteína cinase no lado oposto, que fosforila uma proteína canal de água, aquaporina-2, através das quais a água rapidamente se move da luz para a célula.
	O ADH e a célula formam um alça de retroalimentação negativa.
	Em resposta a hemorragia, o ADH contribui aumentando o tônus vascular se ligando a músculos lisos arteriolares através do receptor V1 e fazendo com que eles se contraiam. Esta ação é mediada por cálcio e segundos mensageiros de fosfolipase C. Em contraste, um efeito vasodilatador mediado pelo receptor V2 pode impedir que a pressão sangüínea se altere muito.
	O ADH também funciona como um fator de liberação de corticotropina através de axônios que transmitem o peptídeo para a eminência mediana. O ADH serve também como um neurotransmissor no cérebro, onde ele está envolvido com a memória, regulação da temperatura e pressão, ritmos circadianos e desenvolvimento do SNC.
Secreção de Ocitocina (OTC)
	Impulsos neurais aferentes são carregados a partir de receptores sensoriais no mamilo para a medula espinhal, onde eles atingem o núcleo paraventricular no hipotálamo. A partir dali, eles desencadeiam a liberação de vesículas secretórias de OTC na hipófise posterior. A OTC circula não ligada a proteínas.
Ações da Ocitocina
	A OTC se liga a receptores distintos da membrana plasmática, com homologia aos do ADH. A afinidade da ligação é aumentada na presença de magnésio e colesterol, e inibida pela progesterona. Aumento nos níveis de cálcio e produtos do fosfatidilinositóis medeiam as ações da OTC. 
	A OTC causa contrações das células mioepiteliais dos alvéolos das glândulas mamárias, em resposta ao choro do bebê e à sucção do mamilo. Como resultado, o leite é forçado dos alvéolos para os dutos, e então, sugado pelo bebê.
	Surtos repetidos em alta freqüência de secreção de OTC levam a aumentos na OTC plasmática e a um estímulo sustentando na liberação do leite. Os estrógenos e as catecolaminas bloqueiam a ação da OTC
	A OTC também tem uma ação poderosa no músculo liso no útero. A formação do complexo cálcio-calmodulina leva à ativação de miosina e contração das células musculares lisas. Contrações rítmicas no miométrio são estimuladas por doses muito pequenas de OTC, que agem diminuindo levemente o limiar de despolarização da membrana.
	A OTC e seus receptores são encontrados nos testículos, epidídimo e glândula prostática, podendo ajudar na produção de esperma e ejaculação.
	Níveis plasmáticos de OTC também sobem durante a atividade sexual. O hormônio e seu receptor as encontrados noovário e a OTC ajuda na ovulação e terminação do corpo lúteo.