Resumo do Guyton - Relações entre fisiologia endócrina e neurofisiologia

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Princípios Gerais da Fisiologia Endócrina
Relações entre fisiologia endócrina e neurofisiologia
O sistema nervoso e o sistema endócrinos têm semelhanças funcionais importantes:
São sistemas de sinalização
Operam segundo o princípio estímulo-resposta
Transmitem sinais que podem ser altamente localizados e específicos em seu propósito ou extensos e gerais em seu objetivo.
São cruciais para o funcionamento fisiológico cooperativo de células, tecidos e órgãos altamente especializados
O Sist nervoso e o sist endócrino freqüentemente respondem juntos a um estímulo, de modo a integrar as respostas do organismo a alterações nos seus ambientes interno e externo.
Há também relação entre o sistema endócrino e o sistema imunológico. Temos como exemplo a atuação das citocinas, que agem em células-alvo por mecanismos semelhantes aos hormônios. As próprias células endócrinas podem ser alvos das citocinas, e dessa forma as respostas imunes e endócrinas podem ser coordenadas.
O espectro da sinalização hormonal é composto por 4 funções: endócrina, neuroendócrina, parácrina e autócrina. A função endócrina é a transmissão de uma molécula, no caso um hormônio, pela corrente sangüínea, de modo que ela possa atingir a sua célula alvo , que está distante. Já a função neuroendócrina é a transmissão de um sinal molecular de um neurônio ao longo de seu axônio e , então, para a circulação sanguínea até a célula alvo distante. A função parácrina é a transmissão de um sinal molecular entre células próximas e diferentes via difusão através do líquido intercelular ou de junções comunicantes. A função autócrina é a transmissão de um sinal molecular através do líq intercelular ou de junções comunicantes para as células próximas e idênticas ou mesmo para a própria célula de origem.
A mesma molécula mensageira então , dependendo do tipo de transporte e da célula-alvo, pode ser: 
Hormônio endócrino – transporte pela circulação sanguínea
Neurotransmissor – transporte axonal
Neuro-hormônio – transporte axonal + circulação)
Hormônio parácrino ou autócrino – transporte local
Tipos de hormônios
Aminas – Hormônios da tireóide e catecolaminas
Originam-se do aa tirosina e mantém o grupo alfa-amino alifático Catecolaminas- introdução de um 2° grupamento hidroxil no anel benzênico
Hormônio da tireóide – iodação do anel benzênico
Esteróides- Hormônios do córtex adrenal, das glândulas reprodutivas e os metabólitos ativos da Vit D. O colesterol é o precursor comum nesta classe;
Prostanóides – Origem no ácido graxo insaturado, o ácido araquidônico.
	Sofre adição de átomos de oxigênio e a cicatrização para criar anéis.
Proteínas e Peptídeos – Mtas proteínas possuem estrutura química semelhantes mas funções distintas. Outras vezes, uma única ptn precursora ´da origem a mtos produtos hormonais de tamanhos diferentes, com funções distintas ou sobrepostas.
Síntese Hormonal
O hormônio protéico é sintetizado no RER cmo outras proteínas o são. A transcrição do gene do hormônio dará origem a um mRNA específico, com a seqüência de aa apropriada. Uma única molécula de RNA pré-mensageiro é o produto inicial e único do gene. A tradução da mensagem do RNA maduro começa por uma seqüência N-terminal que, qdo completa, faz com que a tradução pare eqto o peptídeo sinal “prende” a mensagem aos receptores do retículo endoplasmático por meio de ptns de ancoragem. A tradução então recomeça até que toda a seqüência peptídica esteja formada. Nesse estágio, a seqüência é chamada de pré-pró-hormônio. O peptídio sinal é então clivado, e a molécula passa a se chamar pró-hormônio, que é direcionada para o Complexo de Golgi. Além do hormônio, o pré-hormônio possui seqüências q garantem o dobramento apropriado da cadeia polipeptídica. Durante o transporte e dentro do Complexo de Golgi, o pró-hormônios são distribuídos entre aqueles que serão usados em uma taxa basal e aqueles que serão liberados devido a um estímulo. As moléculas se acumulam em vesículas, onde são empacotadas para armazenamento em grânulos secretórios Estes podem conter enzimas proteolíticas como a carboxipeptidase, que são importantes para a transformação do pró-hormônio em hormônio ou eliminação de produtos co-peptídicos da tradução. Além da carboxipeptidase, os grânulos possuem a cromogranina ( ptn ácida solúvel)
	Obs.: em casos simples, um único gene determina a estrutura e a síntese de um único hormônio protéico ou peptídico. Porém, genes múltiplos contendo a mesma seqüência de nucleotídeos dos éxons, ou paenas pequenas variações nas seqüências, podem dirigir a síntese de um único hormônio peptídico em células diferentes. Ainda: um único gene pode dar origem a mais de uma mensagem de RNA primário pela inclusão ou exclusão de éxons particulares nos processos de excisão e montagem (splicing).
A síntese de hormônios esteróides ou aminados requer uma seqüência de reações enzimáticas dispersas.
Liberação hormonal
Hormônios protéicos e catecolaminérgicos – são armazenados em grânulos e liberados por exocitose. Primeiro ocorre um estímulo extracelular, seguido por um aumento dos níveis intracelulares de cálcio ( que inicialmente provem de estoques intracelulares e dps passa a ser captado do líquido extracelular). A seguir, as vesículas se aproximam da membrana plasmática e este processo é facilitado por proteínas específicas associadas às vesículas, uma proteína ligadora de GTP e microfilamentos. Freqüentemente há também um aumento secundário dos níveis de AMP-c. Ocorre então a fusão dos grânulos com a membrana plasmática e a conseqüente liberação do hormônio, co-peptídeos estocados, enzimas de clivagem, cromogranina e outros materiais. É preciso ressaltar que , além da liberação estimulada de hormônios, há também uma taxa basal de liberação de pró-hormônios recém-sintetizados, pró-hormônios parcialmente processados ou dos próprios hormônios
Hormônios da tireóide e esteróides – Uma vez tendo surgido na forma livre no citoplasma, aparentemente deixam a célula por simples transferência através da membrana plasmática
Outras formas de síntese e liberação: Dois tipos celulares adjacentes em uma única glândula podem interagir, de modo que o hormônio A da cel A é modificado na cel B para produzir o hormônio B, com um espectro totalmente diferente de efeitos biológicos. Exemplo: os estrógenos são produzidos a partir dos andrógenos nos ovários.
	Modificação de um precursor de baixa atividade para um hormônio com maior atividade. Ex.: um esteróide sintetizado na pele requer ações do fígado e do rim para produzir um hormônio mais potente que é a vit D
	Hormônios peptídicospodem mesmo ser produzidos na circulação a partir de uma proteína precursora. Ex.: Síntese de angiotensina a partir de uma proteína secretada pelo fígado e transformada seqüencialmente por enzimas liberados pelo rim e pelo pulmão.
Regulação da Secreção hormonal
Retroalimentação negativa – Atua controlando os limites de produção de cada parceiro que compõem um par.
Mecanismos: Um aumento primário na secreção hormonal estimula uma maior liberação do produto da célula-alvo. O produto, então, produz uma retroalimentação sobre a glândula suprimindo a secreção adicional do hormônio. Deste modo, o excesso do hormônio é prevenido ou limitado.
	Uma redução primária na liberação do produto da célula-alvo estimula a glândula a secretar o hormônio. O hormônio, então, estimula uma maior liberação do produto da célula-alvo. Assim, a deficiência do produto é limitada ou corrigida.
Função: Restauração da homeostasia
Retroalimentação positiva- Age amplificando o efeito biológico inicial do hormônio. Assim, o hormônio A, que estimula a secreção do hormônio B, pode , por sua vez, ter sua secreção aumentada pela estimulação pelo horm B, mas somente dentro dos limites de uma relação concentração-resposta.
Controle Neural – provoca ou inibe a secreção hormonal em resposta tanto a estímulos internos quanto externos. Exemplo de estímulos: visuais, auditivos,olfativos, gustativos, tácteis ou de pressão, dor, emoção, excitação sexual, medo, ferimentos, estresse e alterações no volume sangüíneo.
Controle cronotrópico – Os hormônios podem ser secretados em ritmos , que podem ser determinados geneticamente ou adquiridos. Certos padrões secretórios são modulados por ritmos circadianos (24-25 hrs), ritmos diários (dia-noite) ou ritmos ultradianos (vários pulsos em um dia). Modificações do ciclo intrínseco ocorrem por meio de sinais luminosos provenientes da retina e sinais do tálamo, mesencéfalo, hipocampo e gl pineal. 
	A origem dos ciclos oscilatórios encontra-se no núcleo supraquiasmático (NSQ) do hipotálamo, onde também está localizado o relógio circadiano intrínseco, que demonstra um pico espontâneo no msm horário. Os neurônios do NSQ secretam GABA e neuro-hormônios como a vasopressina. A periodicidade do NSQ resulta de um processo de retroalimentação negativa, através do qual as ptns PER e Tim controlam a expressão dos seus próprios genes da seguinte forma: durante o dia, os genes Per e Tim formam um heterodímero no citoplasmae a noite o heterodímero é transportado para o núcleo onde ele suprime a expressão dos genes dclock e cycle. Os produtos desses dois genes são ativadores transcricionais de Tim e Per. Além disso, a luz induz a degradação rápida do heterodímero Per-Tim.
	Ciclo circadiano: Tal ciclo pode ser”sincronizado” pelo ciclo claro-escuro ambiental. Aferência neurais são geradas a partir de céls retinianas especializadas sensíveis a luz. Tal sinal passa através do trato retino-hipotalâmico tendo o glutamato como neurotransmissor. Durante o dia subjetivo: mediado pelo AMP-c e por PACAP. Durante a noite subjetiva: acetilcolina e GMP-c.
	A glândula pineal forma um elo endócrinho entre o NSQ e vários processos fisiológicos que requerem o controle circadiano.Essa glândula sintetiza o hormônio melatonina a partir do neurotransmissor serotonina, e este tem como precursor o triptofano. A síntese de melatonina é também inibida pela luz e concentra-se no período de escuro:o segundo mensageiro estimulador é o AMP-c. Seu mecanismo de ação se inicia pela sua ligação a um receptor de membrana plasmática ligado a ptn G, que inibe a formação de AMP-c, mas que estimula a formação de fosfoinositídeos como segundos mensageiros. Dentre várias funções da melatonina, podemos citar a indução do sono e a inibição da puberdade.
	Ainda em relação aos ritmos de secreção em geral, variações sazonais dos ritmo podem ocorrer devido a reflexão da influência da temperatura, marés, luz solar e variação no comprimento do dia sobre o relógio circadiano.
Ação Hormonal
Passos envolvidos para que um hormônio seja capaz de desencadear a resposta desejada:
Reconhecimento do hormônio e ligação do mesmo a um receptor específico
O complexo hormônio-receptor deve estar ligado a um mecanismo de geração de sinal ou ele mesmo deve agir como tal.
O sinal gerado induz alterações em processos intracelulares, quantitativamente, alterando a atividade ou a concentração de enzimas , de outras proteínas funcionais e de proteínas estruturais.
Hormônios peptídicos/protéicos e catecolaminas – seus receptores e o sistema gerador de sinal encontram-se na membrana plasmática ou adjacentes a ela. Nesse caso, o hormônio muda a conformação do receptor e possibilita a transmissão da informação contida nele.O hormônio é principalmente apenas um sinal extracelular. Esse tipo de resposta é evocada em segundo ou minutos.
Hormônios esteróides e da tireóide – o hormônio deve entrar na célula e então ligar-se a receptores e interagir com moléculas de DNA, regulando sua expressão. Nesse caso as moléculas de DNA atuam como segundos mensageiros e a informação essencial para disporar uma respost reside no acoplamento do hormônio com o receptor. Dessa vez o hormônio atua como um verdadeiro sinal intracelular. Esse tipo de resposta requer de minutos a horas , ou mesmo dias para sua plena expressão.
Cinética do receptor: Receptores são moléculas protéicas que se associam a seus hormônios cognatos ou outros ligantes em reações reversíveis que parecem obedecer à seguinte cinética química molecular: Hormônio + Receptor = HormônioReceptor
Gráfico de Scatchard – gráfico da razão entre hormônio ligado e hormônio livre, em função do hormônio ligado. Um gráfico linear é o resultado da interação do hormônio com uma única classe de receptor e não há cooperação. A constante de associação negativa, K assoc, é igual a inclinação da curva. O número de receptores, Ro , é igual ao ponto de interseção com o eixo x. Um gráfico exponencial resulta quando a ocupação pelo hormônio de uma molécula do receptor altera a afinidade local de uma segunda molécula de hormônio próxima. Este fenômeno é chamado de cooperação negativa. Entretanto, em muitos casos, a ocupação de somente 5% a 10% das moléculas receptoras disponíveis totais é suficiente para produzir ação biológica plena do hormônio. Portanto, a redução da afinidade do hormônio pelo receptor não impede a ação quantitativa do hormônio, mas pode reduzir a duração do efeito do hormônio ou proteger a célula de uma estimulação excessiva e rápida do hormônio.
O número de complexos hormônio/receptor é diretamente proporcional ao número inicial de receptores. O fato de um aumento do número de receptores aumentar o nível máximo de complexos receptores/hormônios btido em concentrações de saturação do hormônio poderia aumentar a resposta máxima da célula para aqueles efeitos do hormônio nos quais a ligação com o receptor é o passo-limitante, em vez do último passo que é a ação do hormônio. Isto é comum para hormônios esteróides e da tireóide.
A capacidade do receptor geralmente é controlada peloseu próprio hormônio, podendo ele ser capaz de estar em excesso sustentado e por isso,haver redução de seus receptores por célula. Este processo é chamado de regulação negativa ou para baixo e ele atua reduzindo o efeito da exposição crônica a um excesso de hormônio.Entretanto, em alguns casos, a exposição intermitente das células-alvo a baixas concetrações do hormônio cria uma relação direta , isto é, o hormônio parece recrutar seus próprios receptores. Esta ação amplifica a resposta da cel ao hormônio.
Um aumento na afinidade do receptor ( K assoc) aumentará a concentração de complexos hormônio/receptor e a sensibilidade da célula à estimulação hormonal.
Sistemas receptores de membrana plasmática
Os receptores de membrana são moléculas glicoprotéicas grandes e compostas por subunidades. O hormônio liga-se a sítio(s) extracelulare(s) na porção N-terminal que, em sua porção intramembrânica pode atravessar a membrana uma vez ou várias vezes, sendo que essa última conformação tem como objetivo a ancoragem do receptor ou a ligação com outros sistemas geradores de sinal. A cauda C-terminal normalmente está relacionada com um mecanismo gerador de sinal separado. Os receptores tendem a se concentrar nas microvilosidades celulares e a ligação com o hormônio pode alterar a sua conformação e distribuição na MP. Após a ativação do receptor, ocorre internalização dos complexos por endocitose e uma vez dentro da célula, tais complexos sofrem degradação lisossômica. As moléculas do receptor e do hormônio são destruídas sendo que as moléculas do receptor podem ser recicladas. É possível que alguns complexos hormônio-receptores internalizados possam também intermediar as ações intracelulares do homrônio antes de sua destruição.
Acoplamento a Proteína G
As proteínas G são capazes de acoplar funcionalmente vparios receptores a moléculas efetoras próximas. Estas últimas, por sua vez, geram segundos mensageiros que fazem a intermediação das ações intracelulares dos hormônios. Os receptores possuem uma conformação espacial comum: dobramentos na membrana plasmática, formando sete segmentos transmembrânicos e todos possuem pontes de dissulfeto entre as cisteínas. Tais características impedem que o os receptores se liguem a ptn G na ausência do hormônio ouligante. As ptns G são trímeros em que a subunidade alfa é específica mas as subunidades beta e gama formam um dímero e são semelhantes. As subunidades alfa ligem-se aos receptores , às moléculas efetoras e ao GDP e GTP. A subunidade beta gama pode ter a função de ligar a ptn G a Membrana plasmática.
A ptn G inativa está ligada ao GDP. A formação de um complexo hormônio-receptor induz a ligação da subunidade alfa com o receptor ocupado. Há uma troca do GDP pelo GTP e conseqüente ativação da ptn G, que tem a sua subunidade alfa dissociada tanto do receptor qto da subunidade beta-gama. A subunidade alfa – GTP liga-se a uma molécula efetora de membrana ( cmo adenilato ciclase e fosfolipase C) ou a uma ptn transportadora do canal iônico. A atividade da molécula efetora é estimulada ou inibida pelo complexo específico GTP- subunidade alfa. A subunidade alfa catalisa então a hidrólise do do GTP a GDP e fosfato inorgânico. O complexo GDP-subunidade alfa então associa-se novamente a seu dímero Beta-gama e , assim, reconstitui a ptn G inativa original. Esse ciclo que é dirigido pela energia derivada da hidrólise da ligação P-O-P terminal de alta energia do GTP, gerando GDP, necessita de Mg2+. Esse ciclo amplifica muito o sinal hormonal extracelular original e pe regulado por outros hormônios que atuam por meio de receptores nucleares.
Segundos Mensageiros
São três os principais sistemas efetores: o sist. da Adenilato ciclase-AMP-c, o sist Cálcio-calmodulina, e o sist da fosfolipase-fosfolipídios de membrana.
Sistema da Adenilato ciclase – AMP-c: A enzima adenilato ciclase da membrana plasmática catalisa a formação de AMP-c a partir do ATP, tendo o MG+2 como co-fator. O aumento de AMP-c estimula a ativação da ptn cinase A que, por sua vez, ativa várias enzimas cinases individuais. Em contrapartida, a fosforilação estimulada pelo AMP-c pode desativar outras enzimas. Esse sistema gera uma cascata de efeitos que, como resultado final, altera o fluxo dos metabólitos na célula.
O AMP- c pode também atuar como segundo msg hormonal alterando a expressão gênica: A proteína cinase A ativada fosforila uma proteína de ligação ao AMP-c ( CREB-proteína ligadora ao elemento de resposta ao AMP-c), que atua como um fator de transcrição , interagindo com um elemento regulado pelo AMP-c (CRE – elemento regulatório do AMP-c) nas moléculas – alvo de DNA. Outra molécula, o modulador do elemento de resposta ao AMP-c (CREM), também faz a mediação dos efeitos do AMP-c no núcleo. Antes da puberdade, o CREM está presente em níveis baixos e atua como um gene supressor. Na puberdade, a molécula CREM ativa os CRE em genes essenciais para produzir espermas maduros. As ações do AMP-c terminam com sua hidrólise, reação esta catalizada pela enzima fosfodiesterase.Uma vez que a atividade da fosfodiesterase também é modulada por hormônios através da ptn G, o nível de AMP-c está sob regulação dupla.
Sistema cálcio-calmodulina - O complexo hormônio-receptor, via ptn G, abre um canal de cálcio na membrana plasmática e também ativa a mobilização de cálcio do retículo endoplasmático. O cálcio liga-se à calmodulina e este complexo ativa ou desativa enzimas-alvo, vias metabólicas e vias secretórias. Os resultados finais são inlfuenciados por restrição da difusão do cálcio no citosol, localização espacial das moléculas-alvo, amplo espectro de afinidade de ptns pelo cálcio e duração da interação hormônio-receptor.
Sistemas dos intermediários gerados a partir dos fosfolipídeos específicos da membrana plasmática: O complexo hormônio-receptor, via ptn G, ativa a fosfolipase C, que, então, libera diacil glicerol e trifosfato de inositol dos fosfoinositídeos de membrana ( fosfatidilinositol). O trifosfato de inositol mobiliza o cálcio do retículo endoplasmático. O cálcio e o diacil glicerol ativam a proteína cinase C, a qual fosforila enzimas-alvo , estimulando ou inibindo vias metabólicas. O diacil glicerol também produz ácido araquidônico para a síntese de prostaglandinas modulatórias.
Dois outros mecanismos de geração de sinal a partir de receptores de membrana plasmática não requerem intermediação da ptn G. Um deles é exemplificado pelo receptor de insulina : a ligação do hormônio ao receptor muda a conformação do receptor, fazendo com que ele seja capaz de realizar autofosforilação dos sítios específicos de tirosina. Inicia-se então uma cascata de fosforilações em resíduos de serina e treonina em substratos protéicos intracelulares, gerando alterações no mtabolismo celular assim como na proliferação e diferenciação celulares. No outro tipo, a cauda intracelular do receptor atrai e ancora outras tirosinas cinases próximas, que então fosforilam substratos citoplasmáticos tais como fatores de transcrição protéicos , os quais modulam a expressão gênica.
Sistemas de receptores intracelulares
Os hormônios tireoidianos, esteróides gonadais e da adrenal e da vit D possuem um sistema de transdução de sinais característico: o hormônio se combina com o C-terminal de uma proteína receptora intracelular específica. A porção média de ligação ao DNA da proteína receptora muda a conformação permitindo que ela interaja com um elemento de regulação hormonal nas moléculas-alvo de DNA. Os produtos da transcrição gÊnica e da síntese protéica são portanto estimulados ou reprimidos.
Existem 6 subfamílias de receptores nucleares – Uma subfamília abrande os receptores para os hormônios tireoidianos, ac.retinóico, vitamina D, pregnona e receptores dos ativadores dos proliferados peroxissomais (PPAR).Uma segunda subfamília é composta pelos receptores para os glicocorticóides, corticosterona, andrógenos e estrógenos. Uma terceira abrange receptores para o retinóide X e o fator nuclear hepático 4. As outras três subfamílias contém “receptores órfãos” , para os quais ligantes naturais não foram ainda identificados. 
( galera, o bener vem falando sobre transativação constitutica e transrepressão e eu não chei q ficou claro, aih naum coloquei aki – pág 783)
	Dentro do núcleo , os nucleossomos que contém as histonas interamgem com a cromatina e impedem seu DNA de ser transcrito. ( acetilação de histonas libera a atividade transcricional e a desacetilação ou a hipoacetilação aumentam o impedimento da transcrição)
	Há ainda outro mecanismo importante de ação hormonal envolvendo os protooncogenes c-Jun e c-Fos, que formam um heterodímero conhecido como AP-1 ( ptn ativadora 1 ). Os complexos hormônio-receptor nucleares podem interagir com a AP-1 ligada aos genes e , portanto, estimular ou reprimir sua transcrição. O receptor desocupado ou complexado com o hormônio pode também interagir com moléculas de c-jun e c-fos individualmente. Desta maneira, a proliferação das cels alvo pode ser ativada ou reprimida por esta classe de hormônios.
	Os hormônios esteróides e similares podem também produzir efeitos em cascata dentro da célula. Estes hormônios, ao formarem um complexo hormônio-receptor podem ativar genes que expressem proteínas regulatórias ou fatores de transcrição.
Ações esteroidais não- genômicas
	Está sendo descrito um bom número de ações não-genômicas e que não necessitam de síntese protéica para os hormônios tireoidianos e para as vitamina D.
Prostanóides
	São moléculas sinalizadoras, fisiologicamente importantes, semelhantes aos hormônios.Possuem ação limitada devido a sua instabilidade química e rápido metabolismo e , por esta razão, atuam principalmente como hormônios parácrinos
	Ações importantes: aumento da contração ou relaxamento de músculos lisos específicos, modulação da liberação de neurotransmissores, sensibilização das fibras nervosas sensoriais a estímulos dolorosos, a geração de febre, facilitação de respostas imunes e aindução do sono, entre outros.
	São sintetizados a partir de ácidos graxos insaturados, principalmente do ácido araquidônico. A fosfolipase A é a enzima que libera o ácido araquidônico a partir dos fosfolipídios de membrana e a cicloxigenase converte o ácido araquidônico, a prostaglandinaprecursora, a PPG 2 . Essas duas enzimas são alvos para as drogas inibitórias usadas para reduzir a febre, dor e outros aspectos da inflamação em numerosas doenças. Os receptores de prostaglandinas são do tipo rodopsina.
	PGE 2 e PGI 2 – envolvidas na reação infamatória e na sensibilização a dor.
	PGI 2 – produto abundante das céls endoteliais que causa vasodilatação . Inibe a atividade e a agregação plaquetárias. ( tromboxana A2 tem efeitos opostos)
	As PG vasodilatadoras são resposnáveis por manter o ductus arteriosus aberto na vida fetal, portanto desviando o sangue venoso para o coração sem passar através dos pulmões que não possuem , ainda, a capacidade de oxigenar o sangue.
Resposta aos hormônios
	Fatores que influem no resultado da interação do hormônio com a célula-alvo: concentração do hormônio, número de receptores, duração da exposição, intervalo entre exposições sucessicas, condições intracelulares ( concentração das enzimas passo-limitantes, co-fatores ou substratos, e os efeitos concorrentes de hormônios antagonistas ou sinérgicos)
	A curva dose-resposta geralmente tem um formato sigmoidal e geralmente, um nível basal intrínseco de atividade pode ser observado independentemente do hormônio adicionado e muito tempo depois de qualquer exposição prévia. Alterações na curva dose-resposta: 1)redução na resposta max devido a uma redução no número de receptores, na concentração de uma enzima ativada pelo hormônio ou na concentração de um precursor. Há ainda o fator do aumento na concentração de um inibidor não-competitivo
2)redução na sensibilidade ao hormônio poderia ser causada por uma redução no número ou na afinidade dos receptores para os hormônios, por alterações na concentração de co-fatores modulatórios, por um aumento na taxa de degradação do hormônio ou por aumento em hormônios antagosnistas. A sensibilidade reduzidas poderá ser também causa por um aumento na concentração de um inibir tum pesado
Trans porte de hormônios
A catecolaminas e a maioria dos órgãos peptídeos circulam não ligadas. A o contrário, os hormônios esteróides e tireoidiano e a vit D circulam ligados a globulinas específicas que são sintetizadas no fígado. A extensão da ligação com as ptns influencia acentuadamente as taxas de saída do hormônio do plasma par ao líq intertersticial e , portanto, para as céls alvo.
	Os hormônios protéicos maiores e mais complexos tendem a ter meias-vidas mais longas do que proteínas menores e peptídeos.
Descarte do hormônio
	A remoção irreversível do hormônio é o resultado da captação pela célula-alvo, da degradação metabólica e da excreção urinária ou biliar. A soma de todos os processos de remoção é expressa pelo termo taxa de depuração metabólica (MCR) - é uma expressão da eficiência com que um hormônio é removido do plasma. A razão do MCR para o volume de distribuição de um hormônio é uma medida de sua taxa de renovação fracional (K). A meia-vida plasmática , que é inversamente relacionada a K, é um índice de desaparecimento do hormônio, mais bruto, mas determinado de um modo muito mais conveniente.
	O rim e o fígado são os principais sítios de extração e degradação d ehormônios. A remoção renal do hormônio é reduzida grandemente pela ligação a ptn do plasma.
	A degradação metabólica ocorre por processos enzimáticos. Quase todos os hormônios são extrapidos do plasma e degradados, ainda que parcialmente, pelo fígado. Além disso, pode também ser efetuada a glucoronidação e sulfatação dos hormônios ou de seus metabólitos, e os conjugados são subseqüentemente excretados na bile ou na urina. Uma certa degradação hormonal parece ocorrer durante a interação com os tecidos- alvo.
Medidas do Hormônio
	O método mais comum é o radioimunoensaio ( anticorpos monoclonais podem ser feitos , os quais reagem com os hormônios protéicos e peptídicos, assim como com as moléculas esteroidais, tireoideanas e da vit D e , após serem quimicamente conjugados com uma ptn como a albumina. Esses anticorpos reagem com seus respectivos hormônios em concentrações de faixas de pico molar e várias técnicas, incluindo a marcação com radioativos , reações enzimpaticase quimiofluorescencia são usadas para quantificar o braço.