LESÕES DE ALTO GRAU

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LESÕES DE ALTO GRAU
CLASSIFICAÇÃO DAS LESÕES INTRAEPITELIAIS ESCAMOSAS
OMS
RICHART
BETHESDA
DISPLASIA LEVE
NIC I
LESÃO DE BAIXO GRAU
DISPLASIA MODERADA
NIC II
LESÃO DE ALTO GRAU
DISPLASIA ACENTUADA/CA IN SITU
NIC III
LESÃO DE ALTO GRAU
Prof. Daisy Lima Dep. Patologia, CCS, UFPE
DIAGRAMA SOBRE A EVOLUÇÃO DAS LESÕES
PRÉ-CANCEROSAS DO COLO UTERINO
3
Histology
Abnormal cellular proliferation, maturation and atypia characterize CIN. Nuclear abnormality is the hallmark of CIN and includes hyperchromasia, pleomorphism, irregular borders, and abnormal chromatin distribution. These nuclear abnormalities persist throughout the epithelium irrespective of cytoplasmic maturation towards the surface. Mitotic rate is increased and abnormal mitotic figures may be seen. 
LESÃO DE ALTO GRAU CONSIDERAÇÕES
Encontrada em cerca de 0.5% dos esfregaços.
Cerca de 97% são positivas para HPV de alto risco.
Geralmente é uma lesão de céls escamosas imaturas.
Se não tratada, apresenta significante risco de progredir para carcinoma.
CATEGORIAS (PATTEN)
De grandes células (20%)
De células intermediárias (70%)
De pequenas células ( 10%)
CARACTERÍSTICAS CITOMORFOLÓGICAS
Geralmente células do tamanho das parabasais
Células soltas ou em grupos coesos (sincícios)
Alterações nucleares:
Aumento
Marcada irregularidade do contorno
Geralmente marcada hipercromasia
Cromatina coesa
Citoplasma : denso (escamoide),indiferenciado, transparente, vacúolos e alongados
HISTÓRIA NATURAL DAS LESÕES PRÉ-INVASIVAS ESCAMOSAS -
TIPO DE LESÃO
REGRESSÃO(%)
PROGRESSÃO PARA
HSIL (%)
PROGRESSÃOPARA CARCINOMA INVASIVO (%)
ASCU-US
68
7
0.25
LSIL
47
21
0.15
HSIL
35
_
1.4
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8
ECTOCÉRVIX-EPITÉLIO ESCAMOSO ESTRATIFICADO
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9
CANAL ENDOCERVICAL-EPITÉLIO DE REVESTIMENTO E EDAS CRIPTAS ENDOCERVICAIS-EPITÉLIO CILÍNDRICO
LESÕES PRÉ-CANCEROSAS DO COLO (DISPLASIAS)
A EVOLUÇÃO NÃO PODE SER PREVISTA
POTENCIALMENTE REVERSÍVEIS
CARACTERÍSTICAS HISTOPATOLÓGICAS
PROLIFERAÇÃO CELULAR
PERDA DA DIFERENCIAÇÃO
PERDA DA POLARIDADE CELULAR
ATIPIAS CITOLÓGICAS, INCLUINDO AUMENTO DE MITOSES ANORMAIS
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Dysplasia is a potentially reversible change characterized by an increase in mitotic rate, atypical cytologic features (size, shape, nuclear features) and abnormal organization (cellularity, differentiation, polarity) that fall short of invasive carcinoma (premalignant change).
BASE PARA A CLASSIFICAÇÃO DAS “SIL”
DESCAMAÇÃO DAS CÉLULAS DA SUPERFÍCIE DA MUCOSA
LESÃO DE BAIXO GRAU – DIFERENCIAÇÃO CITOPLASMÁTICA
LESÃO DE ALTO GRAU – DESDIFERENCIAÇÃO
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NIC 2 –
DISPLASIA 
MODERADA
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NIC 2
NIC 2 – DISPLASIA MODERADA
CÉLULAS ARREDONDADAS OU OVALADAS
DISTRIBUIÇÃO: “LENÇÓIS”
LOCALIZAÇÃO: PORÇÃO PROXIMAL DA ZT
FORMAS MAIS MADURAS: EM DIREÇÃO AO OCE
FORMAS MAIS IMATURAS: EM DIREÇÃO AO CANAL ENDOCERVICAL
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DIFERENCIAÇÃO DE NIC 2 E NIC 3: a displasia metaplásica (displasia moderada) é representada por células arredondadas ou ovaladas, distribuídas em lençóis.Na displasia moderada já começa a se observar grumos de cromatina. Compreende cerca de 1/8 das displasias e antecede com nuito maior frequencia o ca in situ. A taxa de progressão deste tipo de displasia para ca in situ tem sido reportada entre 30-40%.O sítio anatomico deste tipo de displasia é a porção proximal da zona de transformação. As formas metaplásicas mais maduras em direção ao orifício cervical externo e as formas mais imaturas em direção ao canal endocervical. A área nuclear relativa é de aproximadamente 32%, e os núcleos são menores que àqueles encontrados na displasia não queratinizante.Os núcleos são cerca de 2-3 vezes o tamanho de um núcleo de uma célula metaplásica normal. As células são isolada ou em lençóis.Cromatina finamente granular podendo ter cromocentros.
“SIL” DE ALTO GRAU – NIC 2
CITOPLASMA CIANOFÍLICO, MAIS DENSO QUE NAS CÉLULAS DA DISPLASIA LEVE
NÚCLEO OCUPA METADE A 2/3 DA ÁREA CELULAR, 2-3X O TAMANHO DO NÚCLEO DE UMA CÉL. METAPLÁSICA NORMAL
ÁREA NUCLEAR: (2/3 da área celular)
CROMATINA FINAMENTE GRANULAR PODENDO TER CROMOCENTROS
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Na displasia metaplasica (NIC 2), o nucleo ocupa metade a 2/3 do citoplasma e é redondo, oval ou irregular. O citoplasma geralmente é mais denso que na displasia leve e é geralmente cianofilico. O diagnostico diferencial compreende células metaplasicas imaturas principalmente com alteraçãoes degenerativas sobrepostas. Deve-se observar a cromatina geralmente borrada e indistinta ou picnótica.
Em NIC 3 o nucleo ocupa pelo menos 2/3 da area celular. área nuclear relativa é de aproximadamente 32%, e os núcleos são menores que àqueles encontrados na displasia não queratinizante.Os núcleos são cerca de 2-3 vezes o tamanho de um núcleo de uma célula metaplásica normal. As células são isolada ou em lençóis.Cromatina finamente granular podendo ter cromocentros.
16
NIC 2
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NIC 2
NIC 3 – 
CARCINOMA 
“IN SITU”
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NIC 3 EPITÉLIO COLUNAR ENDOCERVICAL
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NIC 3
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LESÃO DE ALTO GRAU – NIC 3 – CARACTERÍSTICAS CITOLÓGICAS
CÉLULAS REDONDAS OU OVAIS
BORDAS CITOPLASMÁTICAS INDISTINTAS
IRREGULARIDADES DA BORDA NUCLEAR
NÚCLEOS RELATIVAMENTE GRANDES
CROMATINA FINAMENTE GRANULAR COM CROMOCENTROS IRREGULARES OU GROSSEIRAMENTE GRANULAR REGULARMENTE DISTRIBUÍDA
ÁREA NUCLEAR: 32-75%
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Céls redondas ou ovais com pouco pleomorfismo.Os bordos citoplasmáticos são geralmente indistintos, e são geralmente cianofílicas.Observando apenas as características citoplasmáticas é muito difícil diferenciar estas células das células de reserva ou metaplásicas imaturas. Para esta diferenciação características nucleares são essenciais.Os núcleos das células do ca in situ são relativamente grandes quando comparados aos das céls de reserva ou metaplásicas imaturas.O padrão de cromatina varia de finamente granular contendo agrupamentos irregulares de cromatina (falso-nucléolo) a grosseiramente granular regularmente distribuída. O padrão de cromatina das células displásicas é finamente granular. Este padrão de cromatina reflete a imaturidade celular e a atividade biológica aumentada destas céls. A área nuclear das céls do carcinoma in situ varia de 32% a 75% dependendo do tipo morfológico do ca in situ. Micronucléolo é raro no ca in situ. Macronucléolo aponta para o caráter de ca invasivo. Variações na massa citoplasmática e tamanho nuclear diferencia as células dos 3 tipos de ca in situ: pequenas céls, céls intermediárias e céls grandes.
Ca in situ de céls grandes: lembra adisplasia severa. Contudo, não há margens citoplasmáticas definidas, e os núcleos são relativamente grandes em relação à massa citoplasmatica. Na amostra citológica, as céls do ca in situ são relativamente raras, isoladas ou distribuídas em agrupamentos sinciciais. Sãorelativamente maiores que as céls metaplásicas imaturas e os núcleos lembram os das celulas da displasia não queratinizante.A área nuclear relativa calculada é de 38% mas pode se aproximar de 65% a 70%. O padrão de cromatina é hipercromático com cromatina finamente granular uniformemente distribuida. Cerca de 15% dos núcleos apresentam cromatina grosseiramente granular regularmente distribuida. Compreende em torno de 20% de todos os ca in situ do colo e parece estar aumentando em frequencia nos ultimos anos.
CA IN SITU INTERMEDIÁRIO
Parece ser o tipo predominanante, correspondendo aproximadamente a 70% dos casos de ca in situ.Ainda que céls anormais isoladas estejam presentes, são maios comuns os agrupamentos sinciciais. As células lembram àquelas da metaplasia imatura mas possuem margens mal definidas. A área nuclear relativa é de 50%. Os núcleos são hipercromáticos com cromatina finamente granular com cromocentros ou grosseiramente granular uniformemente distribuida. Este último padrão ocorre em cerca de 30% das células. Frequentemente células de displasia metaplásica coexistem com as células do ca in situ.
CARCINOMA IN SITU DE CÉLULAS PEQUENAS
As células são relativamente pequenas lembrando células de reserva em pequenos agrupamentos frouxos,sinciciais. Enquanto os núcleos são predominantemente redondos relativamente uniformes nas variantes de células grandes e intermediárias, no ca in situ das céls pequenas os nucleos são ovalados ou alongados presumivelmente devido a elevada alta taxa mitotica. A cromatina é grosseiramente granular uniformemente distribuida. Dissolução do envelope nuclear pode ser observada. Os nucleos são relativamente pequenos e a area nuclear relativa média é de 72%. Este tipo de ca in situ parece ter diminuido a frequencia nos ultimos 30 anos, agora compreendendo cerca de 10% dos casos.
NIC 3 – CARCINOMA “IN SITU” DE CÉLULAS GRANDES
FREQÜÊNCIA: 20%
CÉLULAS ISOLADAS OU EM AGRUPAMENTOS SINCICIAIS 
MARGENS CITOPLASMÁTICAS INDISTINTAS
MAIORES QUE AS CÉLULAS METAPLÁSICAS IMATURAS
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Ca in situ de céls grandes: lembra a displasia severa. Contudo, não há margens citoplasmáticas definidas, e os núcleos são relativamente grandes em relação à massa citoplasmatica. Na amostra citológica, as céls do ca in situ são relativamente raras, isoladas ou distribuídas em agrupamentos sinciciais. Sãorelativamente maiores que as céls metaplásicas imaturas e os núcleos lembram os das celulas da displasia não queratinizante.A área nuclear relativa calculada é de 38% mas pode se aproximar de 65% a 70%. O padrão de cromatina é hipercromático com cromatina finamente granular uniformemente distribuida. Cerca de 15% dos núcleos apresentam cromatina grosseiramente granular regularmente distribuida. Compreende em torno de 20% de todos os ca in situ do colo e parece estar aumentando em frequencia nos ultimos anos.
CA IN SITU INTERMEDIÁRIO
Parece ser o tipo predominanante, correspondendo aproximadamente a 70% dos casos de ca in situ.Ainda que céls anormais isoladas estejam presentes, são maios comuns os agrupamentos sinciciais. As células lembram àquelas da metaplasia imatura mas possuem margens mal definidas. A área nuclear relativa é de 50%. Os núcleos são hipercromáticos com cromatina finamente granular com cromocentros ou grosseiramente granular uniformemente distribuida. Este último padrão ocorre em cerca de 30% das células. Frequentemente células de displasia metaplásica coexistem com as células do ca in situ.
CARCINOMA IN SITU DE CÉLULAS PEQUENAS
As células são relativamente pequenas lembrando células de reserva em pequenos agrupamentos frouxos,sinciciais. Enquanto os núcleos são predominantemente redondos relativamente uniformes nas variantes de células grandes e intermediárias, no ca in situ das céls pequenas os nucleos são ovalados ou alongados presumivelmente devido a elevada alta taxa mitotica. A cromatina é grosseiramente granular uniformemente distribuida. Dissolução do envelope nuclear pode ser observada. Os nucleos são relativamente pequenos e a area nuclear relativa média é de 72%. Este tipo de ca in situ parece ter diminuido a frequencia nos ultimos 30 anos, agora compreendendo cerca de 10% dos casos.
NIC 3 – CARCINOMA “IN SITU” DE CÉLULAS GRANDES
ÁREA NUCLEAR: 38% A 65%-70%
CROMATINA FINAMENTE GRANULAR REGULARMENTE DISTRIBUÍDA OU CROMATINA GROSSEIRAMENTE GRANULAR REGULAR (15%)
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NIC 3
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NIC 3
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NIC 3 – CARCINOMA “IN SITU” DE CÉLULAS INTERMEDIÁRIAS
FREQÜÊNCIA: 70%
CÉLULAS ISOLADAS, PREDOMÍNIO DE AGRUPAMENTOS SINCICIAIS
CÉLULAS LEMBRAM ÀS METAPLÁSICAS IMATURAS
MARGENS CITOPLASMÁTICAS INDISTINTAS
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CA IN SITU INTERMEDIÁRIO
Parece ser o tipo predominanante, correspondendo aproximadamente a 70% dos casos de ca in situ.Ainda que céls anormais isoladas estejam presentes, são maios comuns os agrupamentos sinciciais. As células lembram àquelas da metaplasia imatura mas possuem margens mal definidas. A área nuclear relativa é de 50%. Os núcleos são hipercromáticos com cromatina finamente granular com cromocentros ou grosseiramente granular uniformemente distribuida. Este último padrão ocorre em cerca de 30% das células. Frequentemente células de displasia metaplásica coexistem com as células do ca in situ.
CARCINOMA IN SITU DE CÉLULAS PEQUENAS
As células são relativamente pequenas lembrando células de reserva em pequenos agrupamentos frouxos,sinciciais. Enquanto os núcleos são predominantemente redondos relativamente uniformes nas variantes de células grandes e intermediárias, no ca in situ das céls pequenas os nucleos são ovalados ou alongados presumivelmente devido a elevada alta taxa mitotica. A cromatina é grosseiramente granular uniformemente distribuida. Dissolução do envelope nuclear pode ser observada. Os nucleos são relativamente pequenos e a area nuclear relativa média é de 72%. Este tipo de ca in situ parece ter diminuido a frequencia nos ultimos 30 anos, agora compreendendo cerca de 10% dos casos.
NIC 3 – CARCINOMA “IN SITU” DE CÉLULAS INTERMEDIÁRIAS
ÁREA NUCLEAR RELATIVA: 50%
CROMATINA FINAMENTE GRANULAR COM CROMOCENTROS OU GROSSEIRAMENTE GRANULAR REGULARMENTE DISTRIBUÍDA (30%)
ASSOCIAÇÃO FREQÜENTE COM CÉLULAS DE NIC 2
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A área nuclear relativa é de 50%. Os núcleos são hipercromáticos com cromatina finamente granular com cromocentros ou grosseiramente granular uniformemente distribuida. Este último padrão ocorre em cerca de 30% das células. Frequentemente células de displasia metaplásica coexistem com as células do ca in situ.
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NIC 3
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NIC 3 – CARCINOMA “IN SITU” DE CÉLULAS PEQUENAS
FREQÜÊNCIA: 10%
CÉLULAS LEMBRAM ÀS CÉLULAS DE RESERVA
PEQUENOS AGRUPAMENTOS FROUXOS, SINCICIAIS
NÚCLEOS OVALADOS OU ALONGADOS
CROMATINA GROSSEIRAMENTE GRANULAR REGULARMENTE DISTRIBUÍDA
ÁREA NUCLEAR: 72% 
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CARCINOMA IN SITU DE CÉLULAS PEQUENAS
As células são relativamente pequenas lembrando células de reserva em pequenos agrupamentos frouxos,sinciciais. Enquanto os núcleos são predominantemente redondos relativamente uniformes nas variantes de células grandes e intermediárias, no ca in situ das céls pequenas os nucleos são ovalados ou alongados presumivelmente devido a elevada alta taxa mitotica. A cromatina é grosseiramente granular uniformemente distribuida. Dissolução do envelope nuclear pode ser observada. Os nucleos são relativamente pequenos e a area nuclear relativa média é de 72%. Este tipo de ca in situ parece ter diminuido a frequencia nos ultimos 30 anos, agora compreendendo cerca de 10% dos casos.
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NIC 3
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DIFERENCIAÇÃO DAS DISPLASIAS E CARCINOMA “IN SITU” 
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CARACTERÍSTICAS
DISPLASIA
CA IN SITU
CITOPLASMA
DENSO
DELICADO
ABUNDANTE
ESCASSO
RELAÇÃO N/C
BAIXA
ELEVADA
NÚCLEO
BORDAS REGULARES
BORDAS IRREGULARES
CROMATINA
FINA
FINA/GROSSEIRA
AGRUPAMENTOS
LENÇÓIS
SINCÍCIOS
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Para graduar uma lesão é necessário observar os seguintes parâmetros: número de células anormais, maturidade do citoplasma, morfologia nuclear incluindo tamanho e cromatina. Na displasia leve a cromatina é fina mostrando que a célula é biologicamente inativa. Quando o citoplasma se torna mais imaturo, ou seja quando a lesão é mais grave, a cromatina progressivamente vai aumentando os grumos, refletindo a sua natureza biologicamente ativa.
Geralmente o grau de anormalidade nuclear se correlaciona bem com a proporção do epitelio mostrando maturação. Em casos onde há divergencia, o grau de anormalidade nuclear deve ser utilizado para graduar a lesão.
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ARRANJO SINCICIAL
ARRANJO EM “LENÇOL”
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DIFERENCIAÇÃO DE NIC 2 E NIC 3: a displasia metaplásica (displasia moderada) é representada por células arredondadas ou ovaladas, distribuídas em lençóis.Na displasia moderada já começa a se observar grumos de cromatina. Compreende cerca de 1/8 das displasias e antecede com nuito maior frequencia o ca in situ. A taxa de progressão deste tipo de displasia para ca in situ tem sido reportada entre 30-40%.O sítio anatomico deste tipo de displasia é a porção proximal da zona de transformação. As formas metaplásicas mais maduras em direção ao orifício cervical externo e as formas mais imaturas em direção ao canal endocervical. A área nuclear relativa é de aproximadamente 32%, e os núcleos são menores que àqueles encontrados na displasia não queratinizante.Os núcleos são cerca de 2-3 vezes o tamanho de um núcleo de uma célula metaplásica normal. As células são isolada ou em lençóis.Cromatina finamente granular podendo ter cromocentros.
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CÉLULAS IMATURAS
CROMATINA GROSSEIRA
MITOSE ATÍPICA
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NIC 3
DIFICULDADES DIAGNÓSTICAS
ASCUS, DESCARTAR HSIL
24% APRESENTARAM HSIL NA HISTOPATOLOGIA
FRAGMENTOS TECIDUAIS (21%)
METAPLASIA IMATURA ATÍPICA (17%)
METAPLASIA MADURA ATÍPICA (15%)
REPARO ATÍPICO (4%)
ASCUS SEM QUALIFICAÇÃO
1% APRESENTARAM HSIL NA HISTOPATOLOGIA
(SHERMAN M.E. et al, Mod Pathol 1999)
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Mod Pathol 1999 Apr;12(4):335-42
"ASCUS, rule out HSIL": cytologic features, histologic correlates, and human papillomavirus detection.
Sherman ME, Tabbara SO, Scott DR, Kurman RJ, Glass AG, Manos MM, Burk RD, Rush BB, Schiffman M.
Pacientes com diagnóstico citológico de ASCUS descartar lesão de alto grau, ou esfregaços de pacientes diagnosticadas como ASCUS por um citopatologista e como lesão de alto grau por outro citopatologista foram revisadas (75 ESFREGAÇOS). Estas amostras foram revisadas por dois citopatologistas. Estes casoso foram comparados com os casos de ASCUS sem qualificação e com os casos de HSIL, no mesmo universo de 1953 casos estudados.Achados citológicos de ASCUS descartar lesão de alto grau incluiram fragmentos teciduais (21%), metaplasia imatura atípica (17%), metaplasia madura atípica (15%) e reparo atípico (4%). Um diagnóstico final de HSIL ocorreu em 24% das paciente com diagnóstico citológico prévio de ASCUS descartar lesão de alto grau e em apenas 1 dos 80 casos (1%) previamente classificados como ASCUS sem outra classificação.
CÉLULAS METAPLÁSICAS IMATURAS ATÍPICAS
IMPORTANTE DEVIDO A SUA ASSOCIAÇÃO COM HSIL
PROVAVELMENTE REPRESENTAM CÉLULAS DA LESÃO DE ALTO GRAU NÃO RECONHECÍVEIS OU SÃO MARCADORES DE RISCO AUMENTADO PARA HSIL
(MONTES, M.A. et al. Cancer, 1999)
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Cancer 1999 Apr 25;87(2):56-9
Cytologic characteristics of abnormal cells in prior "normal" cervical/vaginal Papanicolaou smears from women with a high grade squamous intraepithelial lesion.
Montes MA, Cibas ES, DiNisco SA, Lee KR.
This study supportsthe observations of other authors that atypical metaplastic cells, especially those of the immature type, are associated with HSIL. These cells most likely are HSIL lesional cells, which are not easily recognizable as such. Immature metaplastic cells without atypia also were shown to be associated significantly with HSIL in this study. These cells may be unrecognizable lesional cells or a marker of increased risk for HSIL and deserve further study.
O estudo compreendeu pacientes com esfregaço atual mostrando SIL que em exames anteriores foram consideradas negativas na citologia (49 mulheres com o estudo de 100 esfregaços anteriores)
Cancer 2001 Feb 25;93(1):16-22
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Atypical squamous metaplastic cells: reproducibility, outcome, and diagnostic features on ThinPrep Pap test.
Quddus MR, Sung CJ, Steinhoff MM, Lauchlan SC, Singer DB, Hutchinson ML.
Sixty-five (44.2%) cases of ASM had HGSIL on biopsy, 26 (17.7%) had low-grade squamous intraepithelial lesion, and 56 cases (38.1%) were benign. Overall individual consistency is 8 of 16 (50%), and overall agreement is 13 of 64 (20%). 
CONCLUSIONS: Sixty-two percent of cases designated as ASM cytologically were associated with SIL, primarily HGSIL, at biopsies. The findings underscore the importance of this subcategory of atypical squamous cells. 
Acta Cytol 2001 Mar-Apr;45(2):192-6
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ASCUS, mature metaplastic type. Cytologic diagnosis and follow-up.
Gupta D, Kannan V, Komaromy-Hiller G, Kline TS.
RESULTS: Cells generally appeared single or in loose, monolayered sheets of three to seven cells per group. The cells were well demarcated, polygonal or oval and ranged from 11 to 30 microns with cyanophilic or eosinophilic thickened cytoplasm. The round to oval nuclei with slight irregularity showed a minimally increased nuclear/cytoplasmic ratio with stippled chromatin. Upon review, 69 smears were confirmed as ASCUS-M. Follow-up revealed 42 with benign findings, 9 with persistent ASCUS/ASCUS-M and 18 with low grade squamous intraepithelial lesions. CONCLUSION: In mature metaplastic cells with minimal atypia in patients with no previous or concurrent dysplasia, the follow-up details were similar to those described for ASCUS-superficial/immediate squamous cells. These patients could be followed conservatively
METAPLASIA IMATURA PAPILAR CONDILOMA IMATURO
CONSIDERADA UMA VARIANTE DA LSIL
FREQÜENTEMENTE ASSOCIADA À INFECÇÃO PELO HPV 6 E 11
NA CITOLOGIA DEFINIDA GERALMENTE COMO ASCUS EM CÉLULAS METAPLÁSICAS OU SIL DE BAIXO GRAU
 DIAGNÓSTICO DIFERENCIAL COM HSIL
(Mosher RE et al. Diagn Cytopathol 1998)
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Papillary immature metaplasia (PIM) of the cervix (immature condyloma) is a variant of low-grade squamous intraepithelial lesions (LSIL). It is frequently associated with human papillomavirus (HPV) types 6 and 11. Foram estudados 10 casos de exames citológicos prévios de pacientes com diagnóstico de PIN na histopatologia. 2 casos apresentavam alterações reativas; 2 casos apresentavam displasia leve com coilocitose. 6 casos mostravam um espectro de células metaplásicas com graus variados de maturação que variaram de células metaplásicas reativas a células metaplásicas imaturas atipicas. Binucleação foi comum. Algumas células exibiam características de SIL embora o grau de atipia nuclear fosse menor que aquele associado com HSIL. Esfregaços de todos os casos foram diagnosticados como ASCUS em células metaplásicas ou SIL de baixo grau. PIM is a distinct histologic entity that can present with a spectrum of cytologic findings. Its recognition histologically can resolve some cytologic/histologic discrepancies. Confusion with an immature HSIL or atypical immature metaplasia can occur in some instances and the diagnosis of PIM by cytology alone is not recommended, unless the diagnosis is qualified.
Papillary immature metaplasia of the uterine cervix: a report of 5 cases with an emphasis on the differential diagnosis from reactive squamous metaplasia, high-grade squamous intraepithelial lesion and papillary squamous cell carcinoma.
Kang GH, Min K, Shim YH, Kim KR.
J Korean Med Sci 2001 Dec;16(6):762-8
Papillary immature metaplasia (PIM) is a distinctive exophytic lesion of the uterine cervix and shares some histologic and cytologic features with ordinary squamous metaplasia (SM), atypical immature squamous metaplasia (AIM), high-grade squamous intraepithelial neoplasia (HSIL) and papillary squamous cell carcinoma (PSC). PIM has been suggested to be a subset of condyloma associated with low-risk type human papilloma virus (HPV), however, the etiologic role of HPV and biologic behavior of the disease are still elusive. We compared the clinical and histopathological findings, immunohistochemical expression of Ki-67 and p53 protein, and HPV typing of 5 cases of PIM with SM (n=9), HSIL (n=6), and PSC (n=4) to know the helpful features for the differential diagnosis. Histologically, all 5 cases showed a papillary proliferation of immature metaplastic cells involving the proximal transformation zone and endocervix. On HPV typing by polymerase chain reaction-restriction fragment length polymorphism, 2 out of 5 PIM were confirmed to have HPV 6 or HPV 11, while 2 out of 4 PSC were proved having HPV 31 and HPV 16 each. Ki-67 labeling index and mitotic index of PIM were significantly lower than those of HSIL or PSC. There were no significant differences of Ki-67 labeling index and mitotic index between PIM and SM. The expression of p53 varied among the groups and thus it was not helpful for the differential diagnosis.
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ASCUS EM CÉLULAS METAPLÁSICAS IMATURAS. CÉLS DE RESERVA COM ALTERAÇÕES DEGENERATIVAS. O seguimento não mostrou NIC.
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ASCUS EM CÉLS
METAPLÁSICAS
IMATURAS
NIC 3
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NIC 3
ASCUS
FALHAS DIAGNÓSTICAS
ERRO DE AMOSTRAGEM 
ERRO DE INTERPRETAÇÃO
Estudo de 47 pacientes com HSIL
32 pacientes com citologia prévia normal
Revisão mostrou que 16 tinham células anormais (HSIL E LSIL). (Tabbara SO, Sidawy MK..Diagn Cytopathol 1996)
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Diagn Cytopathol 1996 Jul;15(1):7-10; discussion 10-1
Tabbara SO, Sidawy MK.
Pacientes com diagnóstico de lesão de alto grau, tiveram seus esfregaços nos últimos 5 anos revisados. O total destas pacientes foi 47 no período de 9 meses. 15 pacientes tinham um diagnóstico anterior de SIL e o restante (32 pacientes) nçao apresentavam SIL nas citologias anteriores. Reavaliação destas amostras, mostrou células anormais em 16 pacientes, sendo tais esfregaços reclassificados como lesões de baixo e principalmente de alto grau. Agrande maioria dos erros diagnósticos na revisão foram identificados nos três primeiros anos de seguimento (94%), parecendo assim que bastaria a revisão neste período de tempo não sendo tão importante o tempos estipulado de 5 anos.
FALHAS DIAGNÓSTICAS
DIAGNÓSTICOS FALSO-NEGATIVOS
17 CASOS DE HSIL COM CITOLOGIA PRÉVIA NEGATIVA:
NA REVISÃO 16 DE 17 ESFREGAÇOS DIAGNOSTICADOS COMO “NORMAIS”
METAPLASIA IMATURA ATÍPICA (11)
DISPLASIA LEVE (5)
HSIL (5)
CÉLULAS ATÍPICAS DE TIPO E ORIGEM INDETERMINADA
COMBINAÇÃO DOS DIAGNÓSTICOS ACIMA (6)
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Os esfregaços de17 pacientes com citologia de HSIL e citologia prévia negativa nos últimos 2 anos foram reavaliados para saber se teria havido falha diagnóstica ou de colheita. O tempo médio entre um esfregaço negativo e o positivo foi de 9,3 meses.Na revisão 16 dos 17 esfregaços previamente diagnosticados como “normais” apresentavam anormalidades celulares, assim reclassificadas: células metaplásicas imaturas atípicas em 11 dos 16 casos; células escamosas atípicas ou displasia leve em 5 das 16 pacientes; HSIL em 5 das 16 pacientes; células atípicas de tipo e origem indeterminado em 1 paciente de 16. Combinações dos diagnósticos já discriminados forma vistas em 6 dos 16 casos. O número de células anormais foi calculado por esfregaço, sendo encontrado os seguintes números: menos de 10 células anormais em um esfregaço, menos de 50 células em 4 casos, 50-100 em 7 casos, 100-200 em 3 casos, e mais de 200 em um caso. Assim, as células metaplásicas imaturas atípicas foram as principais responsáveis pelas falhas diagnósticas (não vistas ou mal interpretadas). Estas células são pequenas, têm núcleos hipercromáticos com elevada relação núcleo-citoplasmática e irregulares nucleares.
EXAMES CITOLÓGICOS FALSO-NEGATIVOS
CAUSAS
PEQUENO NÚMERO DE CÉLULAS ANORMAIS
INFLAMAÇÃO CONCOMITANTE
NÚCLEOS ATÍPICOS HIPOCROMÁTICOS
HOWELL, S, et al (Acta Cytol 1997) 
Prof. Daisy Lima Dep. Patologia, CCS, UFPE
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Esfregaços anteriores negativos de pacientes com HSIL atualemnte foram revisados para procurar saber as causas. Os esfregaços que mostravam células atipicas na revisão revelaram também que estas células foram desapercebidas devido ao seu pequeno numero, inflamação concomitante ou nucleos atipicos claros. 
EVITANDO DIAGNÓSTICOS FALSO-NEGATIVOS
REVISÃO POR 30 SEGUNDOS DE TODOS OS ESFREGAÇOS AVALIADOS PREVIAMENTE COMO NEGATIVOS PELOS CITOTÉCNICOS
CONTROLE DE QUALIDADE INFERIOR: REVISÃO DE 10% DOS ESFREGAÇOS “NEGATIVOS”
RENSHAW, A.A., et al (Acta Cytol 1999)
Prof. Daisy Lima Dep. Patologia, CCS, UFPE
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Acta Cytol 1999 May-Jun;43(3):344-50
False negative rate of cervical cytologic smear screening as determined by rapid rescreening.
Renshaw AA, Bellerose B, DiNisco SA, Minter LJ, Lee KR.
Reescreening por 30 segundos parece ser a melhor forma de evitar diagnósticos falso-negativos e assim deveria ser utilizada na prática diagnóstica.
NIC 1- NIC 2
DISPLASIA LEVE A MODERADA
POUCAS CÉLULAS DE DISPLASIA MODERADA
LSIL (41%)
HSIL (59%)
NÃO SE ENCONTRARAM DIFERENÇAS CITOLÓGICAS NESTES DOIS GRUPOS
(McGRATH C.M et al, Diagn Cytopathol 2000)
Prof. Daisy Lima Dep. Patologia, CCS, UFPE
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Diagn Cytopathol 2000 Oct;23(4):245-8
Evaluation of mild-to-moderate dysplasia on cervical-endocervical (Pap) smear: a subgroup of patients who bridge LSIL and HSIL.
McGrath CM, Kurtis JD, Yu GH.
O trabalho coloca que a graduação de SIL pelo Siistema Bethesda não se baseia no número de células alteradas. Porém os autores definem um subgrupo de esfregaços displásicos que apresentam poucas células de displasia moderada chamamndo esta categoria de displasia leve a moderada. O estudo compreendeu 58 destes casos num seguimento acima de 24 meses. No exame histopatológico, 41% destes casos foi diagnosticado como LISL e 59% mostrou lesão de alto grau. Estes casos foram reavaliados estudando-se uma série de parâmetros: número de células de displasia leve, de alto grau, de células disqueratóticas, células de HSIL isoladas ou em agrupamentos sinciciais e inflamação aguda. Nenhum destes parãmetros mostrou diferenças nos dois grupos diagnosticados histologicamente como lesão de baixo grau e lesão de alto grau. Assim, este grupo de displasia de leve a moderada deve permanecer já que não pode ser diferenciado com precisão pela citologia. 
RISCO DE LESÃO DE ALTO GRAU – IMPORTÂNCIA DA CITOLOGIA ANTERIOR
PACIENTES COM CITOLOGIA ANORMAL ANTERIOR – RISCO 15 VEZES MAIOR DE APRESENTAREM HSIL NO EXAME ATUAL, MESMO DEPOIS DE VÁRIOS ESFREGAÇOS NEGATIVOS CONSECUTIVOS 
(COLLINS, L,C., et al . J Rwprod Med 2001)
Prof. Daisy Lima Dep. Patologia, CCS, UFPE
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J Reprod Med 2001 Feb;46(2):105-9
Relative risk of high grade squamous intraepithelial lesion associated with prior abnormal Pap smears.
Collins LC, Niloff J, Burke L, Abu-Jawdeh G, Wang H.
Qualquer esfregaço com diagnóstico anormal prévio conferia um risco 15 vezes maior de HSIL no esfregaço atual. 3 casos (10%) tinham no minimo 3 esfregaços consecutivos negativos antes do diagnóstico de HSIL. Desta forma, mesmo com esfregaços consecutivos negativos não há uma proteção segura de desenvolver HSIL, e assim o exame de Papanicolaou deve ser realizado seguidamente, independente de exames negativos. 
DIFICULDADES DIAGNÓSTICAS – GRADUAÇÃO DAS DISPLASIAS QUERATINIZANTES
ACUIDADE DIAGNÓSTICA: 60% X 92% (SIL SEM QUERATINIZAÇÃO)
ALGUMAS DISPLASIAS SÃO DIFÍCEIS OU IMPOSSÍVEIS DE GRADUAR: LESÃO INTRAEPITELIAL ESCAMOSA, GRAU NÃO PODE SER DETERMINADO PELA EXTENSA QUERATINIZAÇÃO DA LESÃO
FAQUIN, W.C., et al (Am J Clin Pathol 2001)
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Am J Clin Pathol 2001 Jan;115(1):80-4
Extensively keratinized squamous intraepithelial lesions of the cervix are difficult to grade.
Faquin WC, Brown FM, Krane JF, Renshaw AA, Cibas ES.
100 citologias com células queratinizadas dificeis de interpretar. 65 destes casos mostraram SIL de baixo ou alto grau na histopatologia.Os 65 casos foram reavaliados por 3 citologistas para graduar a lesão.A acuidade foi medida pela correspondencia com o resultado da biopsia. Estes resultados foram comparados com um grupo controle de SIL confirmado pela histopatologia. A acuidade par ao grupo de estudo foi de 60% em comparação com 92% para o grupo controle. Para um diagnóstico de HSIL no esfregaço obteve-aw uma acuidade de 60% no grupo de estudo e de 95% para o grupo controle. Algumas SIL queratinizantes são difíceis senão impossiveis de graduar pelos criterios standard. Para tais lesões um diagnóstico de SIL, grau não pode ser determinado pela extensa queratinização da lesão, é justificado. 
a
LESÕES QUERATINIZANTES
POUCO CONHECIDO SOBRE A PROGRESSÃO DESTE TIPO DE DISPLASIA
AS LESÕES MAIS AVANÇADAS CONSIDERADAS COMO UMA FORMA DIFERENCIADA DE CA IN SITU
MESMO AS FORMAS MAIS LEVES DESTE TIPO DE DISPLASIA TÊM COMPORTAMENTO IMPREVISÍVEL -DESCARTAR INVASÃO 
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LESÃO DE ALTO GRAU QUERATINIZANTE. DIFICIL DE DIFERENCIAR DE CA INVASIVO.Esta forma de displasia geralmente coexistecom células de displasia não queratinizante. É o tipo mais difícil de reconhecer. Vem acompanhada de hiperqueratose e/ou paraqueratose.As células anormais são pleomórficas e não é incomum a evidência de efeito citopatico pelo HPV. 22% das células apresentam-se fusiformes ou caudadas. Esta variação de forma pode ser mais evidente que a queratinização anormal. A relação núcleo-citoplasmática pode não ser tão anormal como em relação aos outros tipos de displasia. 44% das células tem coloração eosinofílica ou orangiofílica. 15% dos nucleos são opacos ou picnóticos. É muito difícil ou impossível diferenciar uma lesão displásica acentuada queratinizante de um ca escamoso.Pouco é conhecido sobre a progressão deste tipo de displasia.Assim, mesmo as formas mais leves de displasia queratinizante tem comportamento imprevisível e deve ser manuseada agressivamente para excluir o desenvolvimento ou a presença de uma cancer invasivo.Em geral as displasias mais avançadas queratinizantes são consideradas uma forma mais diferenciada de ca in situ em relação àquele classicamente descrito.
Pouco é conhecido sobre a progressão deste tipo de displasia.Assim, mesmo as formas mais leves de displasia queratinizante tem comportamento imprevisível e deve ser manuseada agressivamente para excluir o desenvolvimento ou a presença de uma cancer invasivo.Em geral as displasias mais avançadas queratinizantes são consideradas uma forma mais diferenciada de ca in situ em relação àquele classicamente descrito.
LESÕES QUERATINIZANTES
DIFÍCIL A DIFERENCIAÇÃO ENTRE LESÃO DE ALTO GRAU E CA INVASIVO
GERALMENTE COEXISTE COM CÉLULAS DE DISPLASIA NÃO QUERATINIZANTE 
ACOMPANHADA DE HIPERQUERATOSE E/OU PARAQUERATOSE
EFEITO HPV NÃO INCOMUM
CÉLULAS ANORMAIS PLEOMÓRFICAS (22% FUSIFORMES OU CAUDADAS)
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LESÕES QUERATINIZANTES
RELAÇÃO N/C NÃO É TÃO ALTERADA
44% DAS CÉLULAS COM CITOPLASMA EOSINOFÍLICO OU ORANGIOFÍLICO
15% DOS NÚCLEOS PICNÓTICOS
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LESÃO DE ALTO GRAU QUERATINIZANTE. DIFICIL DE DIFERENCIAR DE CA INVASIVO.Esta forma de displasia geralmente coexiste com células de displasia não queratinizante. É o tipo mais difícil de reconhecer. Vem acompanhada de hiperqueratose e/ou paraqueratose.As células anormais são pleomórficas e não é incomum a evidência de efeito citopatico pelo HPV. 22% das células apresentam-se fusiformes ou caudadas. Esta variação de forma pode ser mais evidente que a queratinização anormal. A relação núcleo-citoplasmática pode não ser tão anormal como em relação aos outros tipos de displasia. 44% das células tem coloração eosinofílica ou orangiofílica. 15% dos nucleos são opacos ou picnóticos. É muito difícil ou impossível diferenciar uma lesão displásica acentuada queratinizante de um ca escamoso.Pouco é conhecido sobre a progressão deste tipo de displasia.Assim, mesmo as formas mais leves de displasia queratinizante tem comportamento imprevisível e deve ser manuseada agressivamente para excluir o desenvolvimento ou a presença de uma cancer invasivo.Em geral as displasias mais avançadas queratinizantes são consideradas uma forma mais diferenciada de ca in situ em relação àquele classicamente descrito.
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LESÃO DE ALTO GRAU QUERATINIZANTE. DIFICIL DE DIFERENCIAR DE CA INVASIVO.Esta forma de displasia geralmente coexiste com células de displasia não queratinizante. É o tipo mais difícil de reconhecer. Vem acompanhada de hiperqueratose e/ou paraqueratose.As células anormais são pleomórficas e não é incomum a evidência de efeito citopatico pelo HPV. 22% das células apresentam-se fusiformes ou caudadas. Esta variação de forma pode ser mais evidente que a queratinização anormal. A relação núcleo-citoplasmática pode não ser tão anormal como em relação aos outros tipos de displasia. 44% das células tem coloração eosinofílica ou orangiofílica. 15% dos nucleos são opacos ou picnóticos. É muito difícil ou impossível diferenciar uma lesão displásica acentuada queratinizante de um ca escamoso.Pouco é conhecido sobre a progressão deste tipo de displasia.Assim, mesmo as formas mais leves de displasia queratinizante tem comportamento imprevisível e deve ser manuseada agressivamente para excluir o desenvolvimento ou a presença de uma cancer invasivo.Em geral as displasias mais avançadas queratinizantes são consideradas uma forma mais diferenciada de ca in situ em relação àquele classicamente descrito.
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HISTOPATOLÓGICO MOSTROU NIC 3 com extensão a glândulas e associação com adenocarcinoma in situ.
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O MESMO CASO DO SLIDE ANTERIOR APRESENTAVA ADENO IN SITU
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CÉLS CORRESPONDENTES AO ADENO IN SITU
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DIAGNÓSTICOS FALSO-POSITIVOS
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CERVICITE FOLICULAR
70
CERVICITE CRÔNICA FOLICULAR
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CÉLULAS DO SEGMENTO
UTERINO INFERIOR
ATROFIA
71
CELS AEGMENTO UTERINO INFERIOR
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CÉLULAS METAPLÁSICAS 
REATIVAS
72
CÉLULAS METAPLÁSICAS REATIVAS
BOM ESTUDO!!!!