Resumo de genética - Padrões de herança e genética do câncer.

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PII – GENÉTICA
Padrões de herança monogênica 
Padrão de herança não-monogênica
Herança multifatorial
Genética do câncer 
Capitulo 7 - Padrões de herança de genes únicos
Um segmento de DNA ocupando uma posição ou localização particular em um cromossomo é um locus.
Variantes alternativas de um gene, são determinados alelos.
Genótipo de uma pessoa é um conjunto de alelos que compõe a sua constituição gênica.
Fenótipo constitui caráter, traço, conjunto de caracteres. Interação entre os genes e o ambiente 
Consanguinidade: União de indivíduos aparentados entre si 
Padrões autossômicos de herança mendeliana 
Herança dominante ligada ao X
Os homens afetados com parceiras normais não têm nenhum filho afetado e nenhuma filha normal
As mulheres afetadas heterozigotas transmitem a condição para metade de seus filhos e filhas. 
As mulheres afetadas são cerca de 2 vezes mais comuns que os homens afetados, mas possuem uma expressão do caráter mais suave. 
Relacionado com a inativação do X
Raquitismo hipofosfatêmico, Síndrome de Rett
Ausência de transmissão de homem para homem porque os homens transmitem o Y
Herança recessiva ligada ao X
Incidência do fenótipo é muito mais alta em homens do que em mulheres
As mulheres heterozigotas geralmente não são afetadas, mas algumas podem expressar a condição com gravidade variável, conforme determinada pelo padrão de inativação do X. 
O gene responsável pela condição é transmitido de um homem afetado para TODAS as suas filhas. Qualquer um dos filhos das suas filhas tem 50% da chance de herda-lo. 
O alelo mutante geralmente NUNCA é transmitido diretamente de pai para filho, mas é transmitido de um homem afetado para TODAS as suas filhas. Os homens afetados em uma família são aparentados através das mulheres. 
Duchenne, hemofilia, daltonismo
Herança ligada ao X
Quando o gene alterado está no cromossomo X. Este tipo de herança pode ser recessiva, ou seja, as manifestações vão estar presentes nos homens porque eles têm apenas um cromossomo X, ou seja, não têm nenhum gene normal para aquela característica e nas mulheres quando existe alguma manifestação clínica em geral é mais leve. 
Os cromossomos x e y que são responsáveis pela determinação do sexo estão distribuídos desigualmente entre homens e mulheres. Por este motivo, os fenótipos determinados pelos genes localizados no X apresentam distribuição sexual característica e um padrão de herança que não é fácil de identificar 
Herança autossômica dominante 
Fenótipo expresso tanto em homozigotos como em heterozigotos, geralmente heterozigotos. 
Não há pulos de gerações 
Afetados possuem pai e mãe afetados. 
Afetados transmite a doença para metade da prole: qualquer filho de um genitor afetado tem 50% de risco de herdar a doença
Irmãos/filhos normais de afetados geralmente não transmitem a doença para seus descendentes.
Homens e mulheres tem iguais possibilidades de transmitir o fenótipo a criança de ambos os sexos. 
 Herança autossômica recessiva
Devem ter herdado um alelo mutante de cada genitor: é necessário que o pai e a mãe carreguem o mesmo gene com defeito.
Indivíduos afetados com pais heterozigotos: 3:1 ¼ de risco de receber o alelo recessivo de cada genitor 
Homens e mulheres tem a mesma possibilidade de serem afetados. 
O fenótipo salta gerações 
Os pais do indivíduo afetado são consanguíneos 
Um fenótipo autossômico recessivo ao surgir em mais de um membro da família, tipicamente é só observado nos irmãos do probando, não nos genitores, descendentes ou outros parentes.
Anemia falciforme, fibrose cística e Tay-Sachs. 
Penetrância e expressividade
Penetrância é a probabilidade de que um gene venha, de fato, a possuir uma expressão fenotípica. É um conceito tudo ou nada. 
Penetrância completa: manifesta-se sempre que estiver presente. P= 100%
Penetrância incompleta ou reduzida: Nem sempre se manifesta quando estiver presente. Falha ao expressar. P= Menor que 100%
Expressividade é a gravidade da expressão do fenótipo entre os indivíduos com o mesmo genótipo causador da doença. Quando a gravidade da doença difere em pessoas que possuem o mesmo genótipo, diz-se que o fenótipo possui uma expressividade variável. 
Heterogeneidade genética
Inclui uma série de fenótipos que são semelhantes, mas que são determinados por diferentes genótipos em diferentes locus. Se refere à presença de vários defeitos genéticos que causam a mesma doença.
Não-alélica: Mutações em locus diferentes 
Alélica: Mutações distintas no mesmo locus 
Inativação do X, Compensação de dosagem e a expressão de genes ligados ao X. 
A teoria da inativação do X é um processo fisiológico normal que nas células somáticas em mulheres normais (mas não em homens normais), um dos cromossomos X é inativado em uma fase precoce do desenvolvimento igualando a expressão dos genes ligados ao X nos dois sexos = compensação de dose. 
A escolha do X a ser inativado é aleatória. 
Dependendo do padrão de inativação aleatória do X dos dois cromossomos X, duas mulheres heterozigotas para uma doença ligada ao X podem apresentar quadros clínicos diferentes, uma vez que diferem na proporção de células que possuem o alelo mutante no X ativo em tecido relevante 
Como a inativação ocorre ao acaso e em uma fase do desenvolvimento na qual o número de células é relativamente pequeno, é de se esperar que metade das células de uma mulher tenha ativo o X de origem paterna, enquanto que a outra metade tenha o X de origem materna em funcionamento. Por isso, diz-se que as mulheres são “mosaicos”, pois – quanto aos cromossomos sexuais apresentam dois tipos de células.
Padrão de herança pouco usual 
Índice de mutação no mtDNA é 10x maior que no DNA nuclear.
Herança mitocondrial 
Herança transmitida pelo DNA da mitocôndria 
DNA não nuclear, circular. Contém 37 genes
3 características: segregação replicativa, homoplasmia e heteroplasmia, herança materna
Segregação replicativa: Ausência da segregação firmemente controlada. As mitocôndrias são distribuídas aleatoriamente entre as duas células filhas. A maioria das células contém muitas copias de moléculas de mtDNA. Quando surge uma nova mutação no mtDNA, inicialmente ela só está presente em uma das moléculas de mtDNA em uma mitocôndria. Com a segregação replicativa, uma mitocôndria contendo um mtDNA mutante irá adquirir múltiplas cópias da molécula mutante. Com a divisão celular, uma célula contendo uma mistura de mtDNA normal e mtDNA mutante pode distribuir proporções muito diferentes de DNA às suas células filhas. 
Homoplasmia: Uma célula filha pode receber mitocôndrias que só contém uma população pura de mtDNA normal ou uma população pura de mtDNA mutante
Heteroplasmia: A célula filha pode receber uma mistura de mitocôndrias algumas com e algumas sem mutação.
Herança materna: As mitocôndrias dos espermatozoides geralmente são eliminadas no embrião de modo que o mtDNA é herdado da mãe. Neuropatia óptica hereditária de Leber
TODOS os filhos de mulheres homoplasmáticas para uma mutação herdarão essa mutação.
NENHUM dos descendentes do homem portador, herdará o DNA defeituoso. 
Mulheres heteroplasmaticas para mutações de ponto e duplicações passarão para TODOS os seus filhos. As deleções heteroplasmaticas geralmente não são herdadas
Penetrância incompleta: Presença da mutação não resulta em fenótipo 
Expressividade variável
Pleiotropia: Corresponde a um gene com efeitos fenotípicos múltiplos. 
Imprinting Genômico 
Expressão genica diferencial de acordo com a origem parental. 
Pode provocar padrões incomuns de herança. 
Mecanismo exercido em alguns cromossomos, cuja expressão gênica dependera da origem paterna ou materna dos alelos. 
Vai ter expressão ou não dependendo se veio do pai ou da mãe. 
NÃO é uma mutação
Certos genes podem ser inativados.
Angelman e Prader-Willi: Dupla dose da região cromossômica de origem MATERNA. 
Dissomia uniparental: Uma exceção a primeira lei de Mendel (segregação independente) significando a presença de uma linhagem celulardissômica contendo dois cromossomos herdados de um único genitor (não-disjunção da meiose II) para um determinado fenótipo. 
Isodissomia: Quando ambos os cromossomos homólogos presentes são idênticos, mesmo DNA
Heterodissomia: Quando dois cromossomos homólogos presentes não são idênticos, DNA diferente
Síndrome dos genes contíguos 
Alterações no número de copias de mais de um gene: deleção ou duplicação 
Padrão de segregação mendeliana
Aneussomias segmentares: Deficiência ou excesso de dois ou mais genes vizinhos no loci ou no cromossomo, devido a duplicação, deleção ou triplicação. 
Expansão de trinucleotídeos 
Expansão dentro do gene afetado de um segmento de DNA, consistindo em unidades repetidas de 3 ou mais nucleotídeos em tandem (próximo uma da outra) 
Todos os genes associados a essas doenças possuem alelos de tipos selvagem que são polimórficos, ou seja, existe um número variável, porém relativamente baixo, de unidades repetidas na população. 
Alelo com expansão: a medida em que o gene é passado de geração para geração, o número de repetições pode aumentar (sofrer uma expansão) muito além do limite polimórfico, levando a anomalias na expressão e função genéticas. 
Mal emparelhamento: erro de replicação do DNA
Herança multifatorial e complexa 
Não segue as leis de Mendel 
Resultado de complexas interações entre diversos fatores genéticos e ambientais
Interação entre o efeito coletivo do genótipo de um locus ou, mais comumente de múltiplos locus (efeito poligênico), aumentando ou diminuindo a suscetibilidade a uma doença, combinada a uma variedade de fatores ambientais que podem iniciar, acelerar, exacerbar ou proteger 
A interação gene-gene na herança poligênica pode ser aditiva ou complexa. Pode ocorrer amplificação ou inibição dos efeitos;
A interação gene-ambiente incluindo as exposições sistemáticas ou a probabilidade do encontro com os fatores ambientais, adicionam ainda mais complexidade ao risco da doença no indivíduo e ao padrão de herança.
Caracteres qualitativos e quantitativos 
Uma doença genética que está presente ou ausente é referida como um caráter discreto ou qualitativo. 
Existem os caracteres quantitativos que são avaliados em medidas fisiológicas ou bioquímicas: PA, IMC, colesterol. 
Analise genética das doenças de caracteres qualitativos 
Tudo ou nada 
Se manifesta quando um limiar é alcançado 
Frequência genica e fatores ambientais podem diferir entre populações 
Maior se há mais de um membro da família for afetado. 
A agregação familiar pode ser explicada pelo fato de que membros de uma mesma família compartilham a sua informação genética e estão expostos aos mesmos fatores ambientais.
Quando dois indivíduos relacionados na mesma família tem a mesma doença, diz-se que eles estão em concordância; quando apenas um membro do par de parentes é afetado e o outro não, eles estão em discordância.
A discordância pode ser explicada se o indivíduo não afetado não experimentou outros fatores (ambientais) necessários para adquirir a doença 
Maior concordância em gêmeos monozigóticos (idênticos) que tem genótipos idênticos em cada locus do que dizigóticos (fertilização simultânea de dois óvulos por dois espermas) 
A concordância da doença menor que 100% em gêmeos monozigóticos é uma forte evidência de que fatores não genéticos tem papel importante na doença.
A maior concordância em gêmeos monozigóticos X dizigóticos é uma forte evidência de um componente genético para a doença.
Analise genética das doenças de caracteres quantitativos 
São influenciadas por muitos genes 
Não tem dominância ou recessividade
Os locus atuam de forma aditiva 
São influenciados por muitos fatores ambientais 
Herdabilidade: Foi desenvolvido para quantificar o papel das diferenças genéticas na determinação da variabilidade dos caracteres quantitativos (medida da participação genética). Quanto maior a Herdabilidade, maior a contribuição das diferenças genéticas entre as pessoas. 40% ambiental e 60% genética. 
Risco de recorrência: + de um afetado na família maior a suscetibilidade. Estimado por risco empírico: estimativa da doença nas famílias da população. 
Genética do câncer 
Neoplasia: crescimento desordenado de células com potencial invasivo. As células se proliferam à medida que passam pelo ciclo celular e sofrem mitose. 
Tumores (neoplasmas) 
Maligno: crescimento descontrolado capaz de invadir e espalhar (metástase) 
Benigno: não invadem/ espalham
Sarcomas: tecido mesenquimal (osso, musculo), tecido conjuntivo ou sistema nervoso 
Carcinomas: tecido epitelial (células que revestem os intestinos os brônquios ou as mamas)
Neoplasmas malignos: hematopoiéticos (leucemia) e linfoides (linfomas) que se espalham por toda a medula óssea, pelo sistema linfático e pelo sangue periférico. 
Fatores ambientais
É genético, mas pode não ser hereditário. A maioria é esporádico porque as mutações ocorrem em uma única célula somática (5% a 10% são hereditários) 
2 mutações devem ocorrer para o aparecimento da doença 
Nos tumores hereditários: uma mutação herdada da linhagem germinativa e uma mutação somática
Nos tumores esporádicos: ambas as mutações são somáticas
Quando o câncer ocorre como parte de uma síndrome de câncer hereditário a mutação inicial causadora é herdada através de uma linhagem germinativa
Uma história familiar de câncer em vários parentes de primeiro ou segundo grau de um paciente deve levantar a suspeita do médico do risco aumentado de câncer no paciente. 
O desenvolvimento do câncer (oncogênese) resulta de mutações em um ou mais do vasto arranjo de genes que regulam o crescimento celular e a apoptose (morte de células programada). A mutação do câncer esquiva do reparo e da apoptose.
Oncogenes + supressores tumorais = equilíbrio
Oncogenes
Proto-oncogenes são genes normais que codificam proteínas que promovem o crescimento/ sobrevivência celular. 
Um oncogene é um gene mutante de um proto-oncogene, cuja função ou expressão alterada resulta em estimulação anormal da divisão e proliferação celular, com a inibição da apoptose. Isso facilita a transformação maligna.
Tem um efeito dominante, isto é, quando ele é ativado ou hiperexpresso, um único alelo mutante é suficiente para iniciar a mudança do fenótipo de uma célula, de normal para maligno. 
Genes supressores de tumor 
Os TSGs são por natureza protetores contra o câncer. Eles controlam o crescimento celular, bloqueando o desenvolvimento do tumor ou promovendo a apoptose (TSGs controladores) ou protegem a integridade do genoma (TSGs de manutenção) 
As mutações de perda de função nos genes controladores levam ao acumulo celular desregulado
As mutações de perda de função nos genes de manutenção permitem mutações para acumular oncogenes e genes controladores, a qual as combinações iniciam e promovem o câncer. 
As mutações nos genes supressores de tumor (TSGs) contribuem para a malignidade por um mecanismo diferente, isto é, através da perda de função de ambos os alelos de um gene. 
São altamente heterogêneos. 
Precisa de mutação nos dois alelos. 
Retinoblastoma 40% hereditário e 60% esporádico
Síndrome de Li-fraumeni – 70% linhagem germinativa 
Iniciação do tumor 
Os diferentes tipos de alterações genéticas são responsáveis pela iniciação do câncer. Essas mutações incluem: 
Mutações ativadoras ou de ganho de função, incluindo a amplificação genica (várias copias de uma sequência repetida, double minutes), as mutações de ponto e as mutações promotoras (proto-oncogene oncogenes)
Translocações cromossômicas – Leucemia Mieloide Crônica, Linfoma de Burkit
Câncer de mama 
Mutações em BRCA1 
50% de câncer de mama familiar 
Mutações em BRCA2
30% câncer de mama familiar
10-20% de todos os cânceres masculinos de mama 
BRCA 1 e BRCA2 
Resposta celular à quebra de filamento duplo do DNA
Perda de heterozigosidade do tecido tumoral
Forte componente genético 
Risco aumentado: 
1 parente de 1ºgrau afetado= 3x 
+ de 1 parente de 1ºgrau afetado: 10x
Característicasdo câncer familiar: várias pessoas afetadas na família, idade jovem de início da doença, tumores bilaterais, presença da doença em outros órgãos.