O Sistema Endócrino

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Manual Teórico de Patologia do Sistema Endócrino
O Sistema Endócrino
Introdução
	A homeostase celular está regulada por 2 sistemas: (1) Nervoso, representado por hipotálamo e (2) sistema endócrino, representado pelo sistema de células APUD (Amine Precursor Update Decarboxilation).
	Hormônios agem nas células num sistema “chave-fechadura” em que a chave é o hormônio propriamente dito e a fechadura são os receptores. Estes podem ser divididos em 3 tipos básicos: (1) receptores de membrana (p.ex.: hormônios hipofisários e catecolaminas); (2) receptores de citoplasma ou de núcleo (p.ex.: hormônios esteróides) e (3) receptores associados diretamente ao DNA (p.Ex.: hormônio tireoidéo).
	A função das glândulas endócrinas é controlada por mecanismo de retroalimentação (feedback), ou seja: discrepâncias nas taxas séricas normais desses hormônios estimulam ou inibem a liberação de substâncias de controle de secreção produzidas no eixo hipotálamo-hipofisário.
A seguir, veremos algumas das principais endocrinopatias, caracterizadas na sua imensa maioria pela produção excessiva ou reduzida de hormônio.
Hipófise
Anatomia e Histologia
Corpo ovóide pesando 0,5g e medindo de 10 a 15mm no seu maior diâmetro, sua principal porção está na fossa hipofisial do osso esfenóide (sella turcica).
Tem íntima relação com o quiasma óptico, que passa acima da glândula. Sendo assim, um dos primeiros sinais de tumor de hipófise é os déficits visuais, p.ex. anopsia temporal superior.
A hipófise é dividida embriologicamente em adenohipófise e neurohipófise. Esta armazena neurossecreções hipotalâmicas e recebe sua inervação a partir do trato hipotálamo-hipofisial. É irrigada por aa. hipofisiais provenientes das aa. carótidas internas.
O hipotálamo é o órgão regulador da hipófise; secreta fatores de liberação no leito capilar do infundíbulo, que serão levados até a glândula pelo sistema porta hipofisário.
Do ponto de vista histológico, os lobos posterior e anterior são bem distintos:
Lobo posterior: é composto de fibras nervosas desmielinizadas, contêm 2 hormônios hipotalâmicos: vasopressina (ADH) e ocitocina.
Lobo anterior: é a principal porção secretora. Composta por células cromófilas e cromófobas.
Por meios imunocitoquímicos, identificam-se 5 tipos de células, que produzem os seguintes hormônios:
	- Somatotróficos: GH
	- Mamotróficos: prolactina
	- Corticotrófica: pró-opiomelanocortina: ACTH, MSH
	- Tireotróficas: TSH
	- Gonadotróficas: FSH e LH
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Patologia 
ADENOHIPÓFISE
	As patologias da adenohipófise consistem em: hiperpituitarismo (tumor ativo de lobo anterior), hipopituitarismo (destruição de 75% do lobo anterior por tu inativo) e efeitos locais (hemianopsia bitemporal por compressão do quiasma óptico, síndrome de hipertensão intracraniana).
Hiperpituitarismo
Hiperfunção hipofisária = (1) tumores ou (2) distúrbios hipotalâmicos com estimulação excessiva (minoria)
A maioria dos adenomas é funcionante: tu de células produtoras de hormônios, repercutindo numa síntese hormonal exacerbada. Uma pequena parte dos adenomas é não-funcionante: processos expansivos que destróem o lobo anterior, gerando hipopituitarismo.
	Morfologia geral dos adenomas hipofisários:
Microadenomas (< 10mm de diâmetro) ou macroadenomas (> 10mm até alguns cm).
Microadenomas são achados comuns em necrópsias (40% em estudo não-selecionado).
Podem ser lesões únicas ou múltiplas, localizadas quase sempre dentro da própria glândula.
Podem estar restritos à sela ou tornar-se extremamente invasivos, fazendo erosão no arcabouço ósseo e se estendendo para dentro das estruturas adjacentes.
Microscopia: células poligonais dispostas uniformemente em bainhas, com estroma delicado e vascularizado. Apoplexia hipofisária: focos de necrose isquêmica acompanhados de hemorragia, envolvendo a maior parte do adenoma. A malignidade pode ser diagnosticada apenas pela presença ou não de metástases.
Adenoma Somatotrófico
Acromegalia ou gigantismo associados a um aumento na taxa de GH, na grande maioria das vezes é manifestação de macroadenoma acidófilo somatotrófico.
Acromegalia: típico de adultos com excesso de GH (crescimento desproporcional das extremidades + prognatia + aumento dos tecidos moles).
Gigantismo: manifestação clínica de crianças com taxas altas de GH e que ainda não fecharam as epífises ósseas; tornou-se rara.
Adenomas somatotróficos podem ser densos (GH alto) ou esparsos (GH baixo); estes últimos têm pouca repercussão clínica.
1/3 dos adenomas é bihormonal: Gh e prolactina (células somatotróficas e mamotróficas).
Prolactinomas
É o tumor hipofisário mais comum. Além dos prolactinomas, existem outras causas de hiperprolactinemia, tais como: lesão hipotalâmica, inibidores dopaminérgicos, terapia estrogênica.
Hiperprolactinemia pode cursar com: hipogonadismo em homens e mulheres, galactorréia em mulheres e impotência/infertilidade em homens.
2/3 são macroadenomas compostos por células acidófilas pouco granuladas.
Diagnóstico por identificação da presença do hormônio trófico nos grânulos, por imuno-histoquímica.
10 a 15% calcificam. Pode haver aumento da sela gerando efeitos locais.
Tumores Corticotróficos
Microadenomas basófilos que geram aumento da produção de ACTH.
ACTH ( estimula secreção de cortisol nas adrenais ( Síndrome de Cushing.
Variante cromófoba é mais rara e tem menos clínica (só efeitos locais).
Diagnóstico: imunocoloração para ACTH
Raramente a alta produção de ACTH se deve a focos de hiperplasia de células corticotróficas ou microadenomas múltiplos.
Outros adenomas funcionais
Adenomas gonadotróficos: 6% dos tumores hipofisários.
Homem: aumento das taxas de FSH e baixo aumento de LH ( hipogonadismo. Tumores manifestam-se em tamanhos e formatos variáveis.
Mulher: não faz aumento da gonadotrofina. São tumores uniformes de pequenas células.
Em homens e mulheres: expansão da sela túrcica ( efeitos locais.
Adenomas tireotróficos: muito incomuns, geram aumento do fator de liberação do hormônio tíreo-estimulante (TRH)
Carcinoma
São raros e geralmente não funcionais.
O diagnóstico só se firma mediante demonstração de metástases (linfonodos, ossos, fígado).
Hipopituitarismo
Hipofunção provém de lesões hipotalâmicas (raro) ou lobo anterior hipófise.
90% dos casos: processos destrutivos (adenomas não secretores / necrose de Sheehan / síndrome da sela vazia.
Para se manifestar, tem que ter 75% de destruição do lobo anterior.
Adenomas hipofisários cromófobos não-secretores
Representam 25-30% dos tumores hipofisários e cursam somente com efeitos locais expansão de sela.
Só se diferencia dos tumores secretores pela histologia: ausência total ou presença mínima de grânulos secretores (adenoma de células nulas e oncocitoma, respectivamente).
Imunocitoquímica: FSH demonstrável, subunidades hormonais alfa e beta e LH.
Síndrome de Sheehan
Síndrome resultante do infarto súbito do lobo anterior, por hemorragia obstétrica ou choque.
A hipófise dobra de tamanho na gestação, comprimindo o aporte sangüíneo; durante o parto, a hipotensão sistêmica repentina gera vasoespasmo reflexo, podendo fazer necrose isquêmica do lobo anterior.
Outras causas de S. de Sheehan: CIVD, anemia falciforme, trombose do seio cavernoso, arterite temporal ou lesão traumática dos vasos.
Manifesta-se clinicamente como deficiência gonadotrófica e falha na lactação no período puerperal, além de hipotireoidismo e insuficiência da supra-renal por deficiência de TSH e ACTH. Se a lesão glandular for parcial, pode haver manifestação de sintomas isolados.
Pode ter manifestações tardias, atribuídas à destruição contínua de células marginais viáveis, à medida que são englobadas na cicatrização pós-infarto.
Síndrome da sela vazia
Herniação da aracnóide através de defeitono diafragma da sela.
Pressão do LCR gera atrofia hipofisária, gerando aspecto de sela vazia.
Outras causas de atrofia: s. de Sheehan, infarto total seguido de cicatrização fibrosa, ablação da glândula por cirurgia ou radiação.
Pode ser confundida em tomografia ou radiografia com um processo expansivo neoplásico da hipófise.
Tumores hipotalâmicos supra-selares
Raros, podem geram hipo ou hiperpituitarismo, além de diabetes insipidus.
Lesões mais comuns são os gliomas e os craniofaringiomas, usualmente benignos.
Morfologia: craniofaringiomas medem 3 a 4 cm de diâmetro, geralmente císticos calcificados na sua maioria (3/4 são visíveis radiologicamente devido às calcificações em seu interior). Invadem o quiasma óptico e fazem abaulamento do assoalho do terceiro ventrículo e base do cérebro.
Histologia: conhecidos como adamantinomas ou ameloblastomas, os craniofaringiomas se assemelham ao órgão de esmalte dos dentes. Nichos de células escamosas margeadas por células colunares.
NEUROHIPÓFISE
SÍNDROMES HIPOFISÁRIAS POSTERIORES
Estão relacionadas com lesões hipotalâmicas supra-selares primárias. Gera clínica relacionada a disfunções de liberação do ADH, principalmente.
Origens da síndrome: neoplasia ou inflamação do eixo hipotálamo-hipofisário, lesão cirúrgica ou por radiação, traumatismos cranianos graves e causas idiopáticas.
Principal manifestação clínica é o diabetes insipidus, por deficiência de ADH.
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Tireóide
Anatomia e histologia
Adulto: glândula normal pesa de 20 a 25g; dois grandes lobos laterais ligados na linha média por um istmo, que pode originar um terceiro lobo (piramidal) protruso superiormente.
É constituída por ácinos ou folículos revestidos por células cubóides regulares e separados por um escasso estroma fibrovascular.
Adapta-se às necessidades do organismo, aumentando de tamanho e tornando-se mais ativa na puberdade, gestação e estresse fisiológico; involui mediante estímulo cessado. A falha desse equilíbrio normal entre a hiperplasia e a involução pode produzir desvios do padrão histológico normal.
Utiliza o iodo como substrato para a síntese de suas secreções (T3 e T4); disfunções glandulares geram como principal manifestação clínica o bócio.
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Manifestações clínicas gerais
	As patologias relacionadas à glândula tireóide manifestam-se clinicamente por dois padrões básicos: quando há hiperfunção glandular, tem-se o hipertireoidismo; quando a função tireoidiana está diminuída, caracteriza-se o hipotireoidismo.
HIPERTIREOIDISMO / TIREOTOXICOSE
Estado hipermetabólico mais comum em mulheres, causado por níveis elevados de T3 e T4 livres no sangue.
Hipertireoidismo: altos níveis hormonais por hiperfunção glandular (Doença de Graves.)
Tireotoxicose: altos níveis hormonais sem ter glândula hiperativa.
Clínica: nervosismo, palpitações, taquicardia, fadiga, astenia, perda de peso com bom apetite, diarréia, intolerância ao calor, pele quente, transpiração excessiva, labilidade emocional, alterações menstruais, tremor de mãos, alterações oculares e aumento variável da glândula (bócio).
Pele úmida e quente, alterações oculares: retração da pálpebra superior, protrusão do globo = proptose (Graves) secundária a alterações imunoinflamatórias nos tecidos retrorbitários. Manifestações cardíacas precoces (taquicardia, palpitação, cardiomegalia, arritmias), entre outras alterações orgânicas como hepatopatias, osteoporose e linfadenopatias.
Causas mais comuns de hipertireoidismo: (1) hiperplasia difusa tóxica (doença de Graves), (2) bócio multinodular tóxico e (3) adenoma tóxico.
HIPOTIREOIDISMO
Cretinismo em crianças e mixedema em adultos.
Causas: (1) parênquima tireóideo insuficiente, (2) interferência com síntese de hormônio tireóideo e (3) causas supratireóideas.
Cretinismo
Típico de crianças; é o retardo do crescimento físico e intelectual.
Clínica: pele seca, áspera, olhos esbugalhados, gordura periorbitária, nariz largo e achatado, língua protrusa, retardo do crescimento ósseo e dentário. Se o déficit tireoidiano estiver presente na fase fetal, pode haver retardo no desenvolvimento cerebral.
Mixedema
Adolescentes e adultos. Lentificação da atividade física e mental.
Clínica: fadiga, letargia, intolerância ao frio, apatia. Lentificação da fala e atividades intelectuais. Edema periorbitário, pele espessada, seca e áspera. Sudorese diminuída, constipação, cardiopatia tardia (dilatação dos compartimentos do coração).
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Patologia da Tireóide
TIREOIDITES
Três formas principais: (1) tireoidite de Hashimoto, (2) tireoidite granulomatosa subaguda (3) tireoidite linfocítica subaguda.
Tireoidite de Hashimoto
Infiltrado de linfócitos e células plasmáticas, que virtualmente substitui o parênquima tireóideo. Há uma variante atrófica menos comum, em que a fibrose sobrepuja o infiltrado inflamatório.
É a causa mais comum de hipotireoidismo bociogênico em regiões com suficiência de iodo.
Importante causa de bócio não-endêmico em crianças.
Tem origem auto-imune e geralmente cursa com hipotireoidismo, apesar de haver descrições de hiperfunção glandular por Hashimoto (hashitoxicose). Predomínio em mulheres (5:1) e incidência tende a aumentar com a idade.
Etiologia e patogenia: doença auto-imune, talvez relacionada a um déficit imuológicos de linfócitos T-supressores.
Não se sabe se a origem imunológica é celular ou humoral ou ambas, mas esta doença está relacionada a outros distúrbios auto-imunes (LES, S. de Sjögren, artrite reumatóide, anemia perniciosa, diabetes tipo II e doença de Graves).
Morfologia: 2 variantes: bociogênica e atrófica. Bociogênica ( aumento moderado difuso e assimétrico da glândula, cápsula intacta, substituição da substância tireóidea carnosa por tecido emborrachado. Difere de um tumor por ter cápsula íntegra.
Microscopia: substituição de parênquima subjacente por linfócitos, plasmócitos, imunoblastos e macrófagos e formação de folículos linfóides.
Variante bociogênica: fibrose delicada.
Variante atrófica: fibrose abundante com diminuição proporcional do infiltrado linfóide.
Hashimoto difere do estruma de Riedel por sua reação fibrosante que não se estende além da cápsula.
Evolução clínica: aumento da tireóide na forma de bócio em mulher de meia idade, associado ao hipotireoidismo.
TSH aumentado e queda dos níveis de T3 e T4 no soro. Pode haver influência de anticorpos bloqueadores do receptor de TSH.
Biópsia por agulha confirma diagnóstico clínico e laboratorial e descarta possibilidade de neoplasia.
Bom prognóstico se houver terapia de reposição hormonal.
Risco de linfoma (1:200) e carcinoma.
Tireoidite granulomatosa subaguda de De Quervain
Inflamação granulomatosa autolimitada da tireóide.
Epidemiologia: ocorre entre a segunda e a quinta década de vida, predominante em mulheres (3:1).
Fortemente relacionada a infecção viral prévia (caxumba, sarampo, influenza, adenovírus, coxsackievírus, echovírus).
Febre, aumento doloroso da glândula e evolução auto-limitada em meses.
Morfologia: glândula aumentada, aderências às estruturas vizinhas, microabscessos no parênquima, com infiltrados de neutrófilos substituindo folículos rompidos. Vêem-se agregados de células ao redor dos folículos lesados, misturados a células gigantes multinucleadas, o que confere aspecto granulomatoso à lesão.
Evolução clínica: 3 padrões: (1) febre e ( VHS, (2) aumento súbito e doloroso da glândula simulando otite ou amigdalite e (3) aumento glandular menos doloroso + hipertireoidismo.
Níveis de T3 e T4 estão aumentados por lesão nos folículos e baixa captação do iodo radioativo por supressão do TSH. Doença autolimitante.
Tireoidite linfocítica subaguda (indolor)
Causa de hipertireoidismo bociogênico. Apresenta focos de infiltração linfocitária.
Não tem nenhum dos outros estigmas da doença de Graves. Origem desconhecida.
T3 e T4 elevados; anticorpos antitireóideosbaixos.
Mais comum em mulheres no puerpério. Sem relação com Hashimoto ou mixedema idiopático primário.
BÓCIOS
Doença de Graves
Hipertireoidismo causado por um bócio hiperplásico difuso hiperfuncionante, algumas vezes acompanhado por oftalmopatia e dermopatia infiltrativas.
Oftalmopatia: abertura palpebral, retração da pálpebra superior, olhar fixo, fraqueza dos músculos oculares, diplopia, edema periorbitário e proptose até o ponto em que as pálpebras não podem se fechar.
Dermopatia: pele edemaciada sobre o dorso das pernas e pés, semelhantes a placas ou nódulos. Importante lembrar que nem sempre a oftalmo ou dermopatias estarão presentes como manifestações clínicas da doença de Graves.
A incidência é muito maior em mulheres do que em homens. Está altamente relacionada com outros distúrbios auto-imunes tireoidianos, principalmente tireoitide de Hashimoto, pela similaridade de suas origens imunológicas. Algumas vezes, o hipertireoidismo sobrevem à tireoidite de Hashimoto preexistente, sendo referido como hashitoxicose.
Etiologia e patogenia: as alterações tireóideas da doença de Graves são auto-imunes e iniciadas por anticorpos IgG contra domínios específicos do receptor de TSH. Existem duas classes principais de auto-anticorpos para o receptor de TSH: a primeira compreende a Imunoglobulina Estimuladora da Tireóide (TSI), que aumenta a produção de AMPc, aumentando a função da tireóide. A outra classe é a da Imunoglobulina Inibidora da Fixação de Tireotrofina (TBII), que se liga ao receptor do TSH, inibindo sua fixação. Esta segunda classe de anticorpos tem função paradoxal, uma vez que pode promover tanto a hiperfunção da glândula como a inibição da atividade da célula tireóidea por bloquear o TSH.
Sabe-se que existe um defeito órgão-específico na função da célula T supressora, permitindo o surgimento e a proliferação de células T auxiliadoras CD4+, que podem colaborar com as células B, o que caracteriza uma dupla origem imunológica (celular e humoral) para a doença de Graves.
Morfologia: - glândula tem aumento uniforme de tamanho, não ultrapassando 80 a 90g.
		- cápsula intacta
		- característica histológica dominante ( folículos tireoidianos de diversos tamanhos com projeções papilares invadindo o colóide e aumento de tecido linfóide e da vascularização
		- exoftalmia: aumento dos mm. extra-oculares, edema, depósitos de mucopolissacarídeos hidrófilos, fibrose e oftalmopatia infiltrativa. Esta tem origem auto-imune e leva a incoordenação dos movimentos oculares, diplopia e oftalmoplegia.
Evolução clínica: 
		- mulheres jovens: tireotoxicose + aumento assimétrico da glândula + oftalmo e dermopatia; 
		- diagnóstico: captação aumentada de Iodo radioativo, (TSH e (T3 e T4 totais e livres;
	 	- oftalmopatia: tratamento ineficaz. Algumas são auto-limitantes, regredindo espontaneamente;
		- proptose intensa ( pálpebra não fecha ( úlcera de córnea ( cegueira.
Bócio difuso e multinodular
Hipertrofia e hiperplasia do epitélio folicular.
Provém de algum distúrbio que dificulte a secreção de T3 e T4, que fica retido na glândula (( nos níveis séricos dos hormônios tireoidianos), estimulando a secreção de mais TSH por feedback.
A glândula tende a crescer até que atinja um tamanho compatível com a função basal inicial (eutireóidea), podendo ou não cursar com hiper ou hipotireoidismo.
A princípio, o bócio é difuso, mas pode vir a se tornar nodular.
Bócio atóxico (simples) e difuso
É não-nodular e não cursa com hiper nem com hipofunção glandular.
Bócio endêmico:
		- localizações geográficas específicas com acometimento > 10% da população
		- déficit da ingesta de Iodo ( T3 e T4 diminuídos ( TSH aumentado ( aumento do tamanho da glândula (no feto: cretinismo).
		- substâncias bociogênicas: cálcio, fluoretos, tiocianato.
Bócio não-endêmico: ocorre mais em mulheres, puberdade / adulto jovem. Causas ? ( aumento da demanda fisiológica ou efeitos hereditários.
Morfologia: 2 estágios ( (1) hiperplasia: até 100-150g, hiperemia, estado eutireóideo, acúmulo de colóide e (2) involução do colóide: > 500g, acúmulo de colóide não uniforme, “bócio colóide”.
Evolução clínica: 
	- crianças: cretinismo
	- adultos: geralmente crescem até atingir o eutireoidismo.
	- T3 e T4 normais e (TSH
Bócio multinodular
Bócios simples de longa duração podem tornar-se multinodulares.
Doença de Plummer: diferente da doença de Graves por não ter oftalmo nem dermopatia, além de o hipermetabolismo ser menor.
Bócios multinodulares produzem os maiores aumentos (até 2000g); confunde-se com tumor.
Incidência equivalente em homens e mulheres, em idades mais avançadas por serem complicações tardias.
Morfologia: heterogêneas, folículos hiperplásicos, cicatrização, hemorragias, calcificações e microcistos.
( tamanho da glândula pode gerar compressão de estruturas adjacentes ou então tornar-se um bócio intratorácico.
Evolução clínica: aumento exagerado da glândula gera: desfiguração estética, tireotoxicose (50% dos casos mais em idosos), sufocação e disfagia por compressão traqueal e esofágica, síndrome da veia cava superior.
Diagnóstico: T3, T4 e captação de Iodo radioativo discretamente aumentados; cintilografia, ultra-sonografia, tomografia, ressonância magnética biópsia com agulha fina ( diagnóstico diferencial de neoplasias.
TUMORES
Podem ser benignos (adenomas) ou malignos (carcinomas).
Falam a favor de neoplasias: nódulos solitários, paciente mais jovem, sexo masculino.
Nódulos funcionantes (“quentes” na cintilografia) tendem a ser benignos.
Diagnóstico: punção com agulha fina (detecta 60% dos malignos com certeza).
Adenomas
Massas solitárias derivadas do epitélio folicular (micro e macrofolicular), geralmente não precursoras de câncer.
Morfologia: 
	- 3 a 10cm de diâmetro, focos de amolecimento, hemorragia ou fibrose central, arquitetura folicular uniforme. Podem ser trabeculares, fetais (folículos pequenos) ou colóides (folículos grandes).
	- adenoma de células de Hürtle ( células inflamatórias.
	- adenoma papilar ( assemelham-se a carcinomas.
Obs.: adenomas não malignizam.
Outros tumores benignos
Cistos foliculares, cistos dermóides, lipomas, hemangiomas e teratomas.
*Tumores Malignos
Quase todos são carcinomas e estão relacionados aos hormônios estrógenos (( prevalência em mulheres com hormônios sexuais ativos).
Quatro tipos básicos de carcinoma:
	- papilar: 75 - 85%
	- folicular: 10 - 20%
	- medular: 5%
	- anaplásico: raro.
Fatores de risco:
	- irradiação: duas primeiras décadas de vida. Não há comprovação de cancerização mediante baixas exposições à irradiação (exames radiológicos, radioisótopos de cintilografia);
	- tireoidite de Hashimoto;
	- bócio nodular atóxico.
Carcinoma papilar
Mais freqüente dos carcinomas, acomete indivíduos entre 30 e 60 anos, numa proporção de 3 mulheres para 1 homem.
Morfologia ( invasão linfática: 50% faz metástases em linfonodos regionais; tamanho variável, infiltrativa, não encapsulado, arquitetura papilar e/ou folicular, morfologia celular e nuclear variável.
Núcleos claros, pseudo inclusões (cromatina na periferia) sulcos nucleares e corpúsculos psamomatosos.
Variantes: encapsulada, folicular, células altas.
( grau de tireotoxicose (“frios” na cintilografia).
Prognóstico: sobrevida de 90% em 20 anos.
Se for homem, idoso, lesões maiores além da tireóide e pouco diferenciadas, a sobrevida cai para 10 a 20% em 20 anos.
Carcinoma folicular
10 a 20% dos carcinomas, mulheres de 50 a 70 anos, relacionados à deficiência de iodo (bócio multinodular).
Morfologia: encapsulados, semelhantes a adenomas foliculares, arquitetura variável, ausência de núcleos típicos de carcinoma papilar, corpúsculos de psamoma ausentes, fibrose central e calcificação.
Comprometimento capsular e vascular ( metástases distantes em 50% dos casos. Se ultrapassar os limites da cápsula,a incidência de metástases distantes aumenta para 75%.
Pequeno envolvimento dos linfonodos regionais. Invasão vascular ( metástases ósseas, pulmonares e hepáticas por via hematogênica.
Evolução clínica: lesões bem diferenciadas são “quentes”. Prognóstico depende do grau de invasão capsular e vascular: sobrevida de 30% em 5 anos ( 20% em 10 anos. Pode manifestar metástases mesmo depois da excisão da lesão primária.
Carcinoma anaplásico
Ocorrência rara; acomete idosos; fator predisponente: bócio endêmico.
Rápido crescimento; 3 padrões histológicos: células fusiformes, células gigantes e, mais raramente, pequenas células.
Metástases amplas e, se não tratadas, fatais em 1 ano.
Causa de morte mais comum: invasão local de estrutura importante (ex.: traquéia).
Carcinoma medular de tireóide
Pode ser esporádica ou familial. Esta é relacionada ao proto-oncogene RET - cromossomo 10.
Neoplasias neuroendócrinas com origem nas células parafoliculares (células C).
Secretam calcitonina, entre outras substâncias.
Associadas à síndrome MEN IIa e IIb. 
Morfologia: 
	- unilateral, mas pode acometer os 2 lobos (metástase além da linha média);
	- tecido tumoral de caráter infiltrativo, calcificação salpicada.
	- casos familiais: múltiplos focos de hiperplasia de células C.
Clínica: (1) esporádico: massa tireóidea, disfagia, rouquidão, tosse, diarréia (S. Paraneoplásica); (2) familial: assintomáticos. Pesquisar família; síndromes poliendócrinas (feocromocitoma).
Prognóstico: (1) familial: sobrevida de 90% em 10 anos; (2) esporádico = MEN IIb: sobrevida de 30 a 50% em 10 anos.
Morte: metástases linfáticas e pulmonares, hepáticas e ósseas.
LESÕES MISTAS
Anomalias congênitas ( ducto tireoglosso ( tireóide ectópica.
Alterações tireoideanas sistêmicas ( amiloidose sistêmica e hemocromatose.
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Glândulas Paratireóides
Anatomia e Histologia
As glândulas paratireóides são em número de 4 (10% da população tem 2 ou 3 glândulas).
Nódulo encapsulado ovóide; 35 a 40mg.
Estroma vai sendo preenchido por tecido adiposo até os 25 anos de idade.
Células principais ( secretoras de hormônio paratireóideo (PTH).
PTH é liberado quando ( os níveis do Cálcio iônico no sangue. O PTH tem a função de mobilizar o Cálcio ósseo, aumentar a reabsorção tubular de Cálcio, interfere na ativação da vitamina D e abaixa os níveis séricos de fosfato.
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Patologia
	Refere-se a uma aumento ou diminuição funcional de glândulas paratireóideas (hiperparatireoidismo primário e secundário, hipoparatireoidismo e pseudo-hipoparatireoidismo).
HIPERPARATIREOIDISMO PRIMÁRIO
Lesão paratireóidea que gera aumento da secreção de PTH ( hipercalcemia.
Morfologia: 
- Adenomas: solitários; 0.5 a 5g; diferenciar de hiperplasias: adenoma tem cápsula distinta, pouco ou nenhum tecido adiposo, glândulas íntegras suprimidas, caráter monoclonal. Células principais; às vezes podem estar modificadas.
	- Hiperplasia primária: esporádica e S. MEN I e IIa. Todas as glândulas afetadas (50% tem só duas afetadas); peso das 4 glândulas totaliza valor < 0.5g; pode ser difusa ou nodular; apresenta raros adipócitos esparsos.
	- Carcinoma: representam 5% dos casos de hiperparatireoidismo; apresentam glândula única afetada; peso > 10g; o diagnóstico se firma por invasão local e metástase; o prognóstico é bom; a morte se dá por complicações do hiperparatireoidismo.
Clínica: 
	- renal: nefrolitíase recorrente, nefrocalcinose.
	- esquelética: osteíte fibrosa cística, osteoporose.
	- gastrointestinal: náuseas, vômitos, úlcera péptica, pancreatite.
	- cardiovascular: cefaléias, letargia, depressão, (memória, convulsões.
	- muscular: astenia.
	- outros: alterações cutâneas e oculares.
Diagnóstico: hipercalcemia, hipofosfatemia, (PTH.
HIPERPARATIREOIDISMO SECUNDÁRIO
Causas:
	- Insuficiência renal
	- Deficiência de vitamina D
	- Osteomalácia.
Morfologia: semelhante a hiperplasia primária.
Cessada a causa base, pode haver reversão do quadro de hipoparatireoidismo.
HIPOPARATIREOIDISMO
Secreção deficiente de PTH ( hipocalcemia.
Causas: cirurgia (iatrogênica), ausência glandular congênita, doença auto-imune, síndromes autossômicos familiais raros.
Clínica: 
	- aumento da excitabilidade neuromuscular (( Cálcio sérico);
	- alterações mentais;
	- alterações intracranianas (quadro parkinsoniano);
	- Calcificações do cristalino ( catarata;
	- Anormalidades de condução do coração;
Diagnóstico: hipocalcemia + (PTH.
PSEUDOHIPOPARATIREOIDISMO
	Dificuldade de ligação PTH-receptor
			(
	Hiperfunção secundária das paratireóides
			(
	( inesperado dos níveis de PTH.
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Glândulas Supra-renais
Anatomia e Histologia
As supra-renais são glândulas achatadas, em forma de meia-lua, cujo tamanho varia com a idade e as condições fisiológicas de cada indivíduo.
No adulto, a glândula normal pesa cerca de 4g, ficando situada no pólo superior de cada rim.
Trata-se de um órgão encapsulado composto de duas unidades funcionais completamente distintas, com morfologia e origem embriológica diferentes:
I) CÓRTEX: de origem mesodérmica, é responsável pela secreção de esteróides e pode ser subdividido em três zonas concêntricas conforme a disposição e aspecto das suas células.
Zona glomerulosa: camada estreitada imediatamente abaixo da cápsula, composta por células cubóides e colunares, com núcleo denso e citoplasma escasso com poucos lipídios, dispostas em agrupamentos arciformes de ninhos compactos. Responsável pela produção de mineralocorticóides (aldosterona)
Zona fasciculada: camada espessada composta por cordões radiais de espongiócitos, que são células poliédricas de citoplasma claro com delicados vacúolos contendo lipídios (colesterol e ésteres de colesterol). Produz glicocorticóides (cortisol).
Zona reticular: camada estreita no limite com a medular, composta por agregados irregulares de células não-vacuolizadas. Produz esteróides sexuais (estrogênios e andrógenos).
II) MEDULA: origem da crista neural, composta por células especializadas neuroendócrinas produtoras de catecolaminas. São células arredondadas ou ovais ricas em grânulos de secreção, arranjadas em ninhos ou trabéculas, sustentadas por um estroma escasso, porém intensamente vascularizado.
Também existe um sistema extra-adrenal, de grupos de células neuroendócrinas amplamente distribuídas. Em conjunto com a medula supra-renal, constituem o sistema paraganglionar, que possui íntima relação com o sistema nervoso autônomo.
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Fisiologia
A córtex da adrenal secreta 3 tipos principais de esteróides: os mineralocorticóides (zona glomerulosa), os glicocorticóides e os hormônios androgênicos, nas duas zonas mais internas (zonas fasciculada e reticular).
A biossíntese de cada uma das principais classes de esteróides começa com o mesmo precursor, no caso o colesterol, e envolve uma série de etapas catalisadas por sistemas enzimáticos específicos.
Uma alteração funcional em uma única enzima pode ter várias repercussões clínicas, como será visto adiante.
	
	Acetato
	
	
	 (
	
	
	Colesterol
	
	
	 (
	
	
	Pregnelona
	
	
	 
	
	Progesterona
	
	17-OH-pregnelona
	
	
	(
	
	17-OH-progesterona
	Androstenodiona
	
	(
	(
	18-OH costicosterona
	Cortisol
	Testosterona
	(
	
	
	Aldosterona
	
	
I) ALDOSTERONA - Tem 95% de atividade mineralocorticóide, regula a homeostase dos eletrólitos no líquido extra-celular, principalmente sódio e potássio. Sua produção está sob controle dos níveis séricos de renina, angiotensina e potássio. Atua proporcionalmente no rim, regulando o líquido extra-celular e metabolismo de potássio.
II) CORTISOL - É o principal glicocorticóide. Tem efeitos no metabolismo intermediário da glicose através da ação molecular em enzimas intracelulares específicas. Além disso, atua no catabolismo proteicoe de tecidos periféricos (fornecendo aminoácidos para a gliconeogênese), na supressão da resposta inflamatória nos tecidos e na resposta ao estresse.
III) ESTERÓIDES SEXUAIS - Representados proporcionalmente pela testosterona, acentua características masculinas e inibe as femininas na função gonadal.
Homem – faz virilização precoce.
Mulher- faz hirsutismo, acne, amenorréia, atrofia das mamas e útero, modificação da voz, alopécia.
Patologia da Cortical da Supra-renal
As doenças do córtex da supra-renal podem ser divididas em 2 categorias:
hiperfunção cortical (excesso de esteróides),
hipofunção cortical (falta de esteróides).
I – HIPERADRENALISMO (hiperfunção glandular)
Causa três síndromes clínicas distintas:
-Síndrome de cushing - excesso de cortisol
-Hiperaldosteronismo – excesso de aldosterona
-Síndrome adrenogenital - excesso de androgênios.
Nem sempre ocorrem de forma “pura”, podendo estar superpostas.
SÍNDROME DE CUSHING
Caracterizada pelo excesso crônico de cortisol, causando um complexo de efeitos hormonais de variadas manifestações clínicas sistêmicas
A) Etiologia
O excesso de cortisol pode ter quatro possíveis fontes:
Iatrogênica: pela administração prolongada de corticóide por razões terapêuticas (fonte exógena). Exemplos: uso de corticóides na imunossupressão de pacientes transplantados, em patologias auto-imunes, em distúrbios reumáticos e processos infecciosos.
Hipersecreção hipofisária de ACTH: por tumores hipofisários produtores de ACTH ou defeitos hipotalâmicos com liberação inapropriada de CRH. Faz hiperplasia adrenal bilateral com altos níveis séricos de ACTH.
Produção ectópica de ACTH ou CRH por uma neoplasia não endócrina: podem produzir polipeptídios indistinguíveis bioquimicamente de ACTH e CRH, levando a hiperplasia supra-renal bilateral por aumento da estimulação hormonal no seu feed-back. Exemplos: carcinoma de pequenas células, carcinóide de brônquios e pâncreas, timoma maligno, carcinoma medular de tireóide.
Hipersecreção de cortisol por adenoma, carcinoma ou hiperplasia nodular de adrenal ACTH-independente: aqui a lesão adrenal é diretamente responsável pela hipersecreção autônoma de cortisol, portanto com baixos níveis séricos de ACTH. Nos casos de neoplasia unilateral, o córtex não afetado sofre atrofia por supressão da secreção de ACTH.
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B) Manifestações clínicas
A síndrome de cushing tem manifestações clinicas clássicas, independente da etiologia, facilmente identificáveis:
-obesidade centrípeta e torso de búfalo;
-moon-face ou fáscies em lua-cheia;
-fatigabilidade, fraqueza muscular;
-osteoporose;
-DM com intolerância à glicose;
-HAS;
-hirsutismo (maior pilificação com padrão de distribuição masculino);
-amenorréia;
-estrias cutâneas, equimoses e.edema;
-poliúria, polidipsia;
-alterações emocionais;
-maior facilidade de lesão e dificuldade de cicatrização dos tecidos.
C) Aspectos macro e microscópicos
Hipófise – independente da causa da síndrome de Cushing (por exemplo adenoma hipofisário), os níveis aumentados de cortisol produzem efeitos de retroalimentação negativa nas células não tumorais da hipófise, com degeneração hialina dos basófilos, microadenomas basófilos, hiperplasia difusa (raro)
Hiperplasia difusa da adrenal – glândulas aumentadas, de bordas arredondadas, com o córtex aumentado (principalmente a zona glomerular) com células pobres em lipídios.
Hiperplasia nodular da adrenal – nódulos amarelados bilaterais distribuídos no córtex alargado composto de células compactas repletas de lipídios (tanto o córtex quanto os nódulos). 
Adenomas ou carcinomas
Adenomas: encapsulados, formam pequenas massas compostas de células corticais com ou sem lipídios, com grande pleomorfismo. Parecido com proliferações nodulares
Carcinoma: grandes massas não encapsuladas com células de características anaplásicas. 
Tanto nos tumores malignos quanto benignos, o córtex não afetado da glândula ipsilateral e contralateral apresenta alterações atróficas (diminuição da extensão e profundidade das zonas reticular e fasciculada).
D) Diagnóstico
Níveis plasmáticos aumentados de cortisol;
Metabólitos de cortisol na urina;
Níveis de ACTH e CRH aumentados no caso de tumores produtores de ACTH/CRH;
Métodos de imagem.
HIPERALDOSTERONISMO
Trata-se de um termo genérico para uma síndrome caracterizada principalmente por secreção de aldosterona excessiva e crônica. Pode ser:
PRIMÁRIO – a causa da produção excessiva reside na glândula supra-renal e é independente ou virtualmente independente do sitema renina-angiotensina. O hiperaldosteronismo primário caracteriza-se por supressão da atividade da renina plasmática, hipocalemia, retenção de sódio e HAS.
SECUNDÁRIO – o estímulo de hipersecreção é extra-supra-renal.
A) Etiologia
Adenoma supra-renal produtor de aldosterona (síndrome de Conn) geralmente unilateral
Hiperplasia idiopática bilateral das supra-renais: também denominada hiperplasia nodular ou pseudo-aldosteronismo primário. A causa permanece desconhecida.
Hiperaldosteronismo glicocorticóide supressível: resulta de uma mutação genética, levando a um distúrbio de desenvolvimento das zonas do córtex da supra-renal. A ativação prolongada da secreção de aldosterona está sob influência continua do ACTH, sendo passível de supressão pela administração exógena de corticóide.
Carcinoma adrenal cortical secretor de aldosterona
B) Manifestações clínicas
A hipersecreção de aldosterona aumenta a troca tubular distal renal de íons sódio intratubulares por íons potássio e hidrogênio secretados.
A depleção progressiva de potássio (hipocalemia) determina inúmeras manifestações neuromusculares: fraqueza, parestesias, distúrbios visuais e até mesmo tetania franca.
A retenção de sódio (hipernatremia) expande o volume extra-celular, levando a HAS diastólica e sobrecarga ventricular esquerda secundária à HAS.
C) Aspectos macro e microscópicos
Adenomas produtores de aldosterona: Lesões solitárias amareladas, brilhantes e pequenas aprofundadas na glândula. Compostos por células corticais repletas de lipídios que assemelham às da zona fasciculada, por vezes pleomórficas porem sem evidência de anaplasia.
Hiperplasia idiopática bilateral: Hiperplasia difusa e focal das células, interpostas por pequenos nódulos adrenocorticais que contêm células repletas de lipídios.
Hiperaldosteronismo glicocorticóide-supressível: Possui células híbridas na interface entre as zonas glomerulosa e fasciculada, que elaboram esteróides híbridos, alémm do cortisol e aldosterona
Carcinoma adrenal cortical secretor de aldosterona Massas grandes, com áreas de hemorragia e necrose. Possuem alta malignidade, variando de graus brandos de atipia até neoplasias altamente anaplásicas.
D) Diagnóstico
Níveis aumentados de aldosterona;
Níveis diminuídos de renina;
HAS com hipocalemia.
SÍNDROMES ADRENOGENITAIS
Também chamadas de virilismo adrenal, estas síndromes caracterizam-se pela produção excessiva de androgênios supra-renais que serão convertidos em testosterona nos tecidos supra-glandulares
Pode levar ao hermafroditismo, ao pseudo-hermafroditismo, à virilização do sexo feminino e puberdade precoce no sexo masculino.
A) Etiologia
1) Carcinoma ou adenoma de supra-renal secretor de androgênios.
 Massas de tecido adrenocortical mal-encapsuladas, de coloração amarelo-alaranjada, os de tamanho maior podem exibir áreas de hemorragia, degeneração cística e calcificação. Os carcinomas podem ser anaplásicos e sofrer metástase, conforme o grau de malignidade
2) Hiperplasia supra-renal congênita.
-Gerada por um pequeno grupo de erros metabólicos ou defeitos enzimáticos congênitos.
-A carência total ou simples deficiência de determinada enzima envolvida na biossíntese dos esteróides corticais, em especial o cortisol, canalizaria a produção de esteróidespara outras vias, levando a produção aumentada de androgênios.
-A deficiência de cortisol permite a secreção aumentada de ACTH, resultado em hiperplasia da supra-renal.
-Isoladamente, a deficiência da enzima alfa-21-hidroxilase contribui com 85% a 90% dos casos de virilismo adrenal, podendo variar desde a ausência total até a perda branda da enzima, conforme o tipo de mutação. São distúrbios autossômicos recessivos:
	
	Colesterol
	
	
	 (
	
	
	Pregnenolona
	
	
	 (
	
	Progesterona
	17-OH-progesterona
	Desidroepiandrosterona
	 (
	 (
	
	-21- hidroxilase
	-21- hidroxilase
	
	 (
	 (
	
	Corticosterona
	Desoxicortisol
	Androstenodiona
	 (
	 (
	 (
	Aldosterona
	Cortisol
	Testosterona
B) Manifestações clínicas
Variam conforme o grau de deficiência enzimática da alfa 21 hidroxilase.
A perda parcial de função enzimática determina manifestações brandas na puberdade e infância (pacientes quase assintomáticos). É a forma de início tardio.
Uma deficiência menor que o total produz sintomas virilizantes, como hirsutismo, acne, oligomenorréia. Não há perda de sal porque a produção de mineralocorticóide (aldosterona), embora reduzida, é suficiente para a reabsorção de sal. É a forma virilizante simples.
A falta total da enzima alfa 21-hidroxilase induz à perda de sal, hiponatremia, hipercalemia com acidose, hipotensão, colapso cardiovascular e possível morte. Diversos graus de virilização são encontrados indo desde discreto aumento do clitóris até fusão lábio-escrotal com órgão falóide (seio urogenital), caracterizando o pseudo-hermafroditismo feminino. É a forma perdedora de sal.
C) Aspectos macro e microscópicos
 1) Carcinoma ou adenoma de supra-renal secretor de androgênios.
2) Hiperplasia supra-renal congênita.
O defeito na síntese de cortisol e elevação dos níveis de ACTH leva à hiperplasia bilateral da supra-renal, que alcança 10 a 15 vezes seu peso normal.
A glândula aparece com região cortical alargada em todas as zonas, acastanhada pela depleção de lipídios.
Apesar da hiperplasia, as células têm tamanho e forma normais. Pode haver formações nodulares no córtex.
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II – HIPOADRENALISMO / HIPOFUNÇÃO GLANDULAR
Pode ser causada por qualquer lesão anatômica ou metabólica do córtex que comprometa a produção de esteróides ou pode ser secundária a uma deficiência de ACTH, por formação ou liberação inadequada.
Existem três padrões clínico-anatômicos de insuficiência adrenocortical:
Insuficiência adrenocortical crônica primária (doença de Addison)
Insuficiência adrenocortical aguda primária,
Insuficiência adrenocortical secundária
INSUFICIÊNCIA ADRENOCORTICAL CRÔNICA PRIMÁRIA - Doença de Addison
É uma condição caracterizada por processo destrutivo crônico do córtex da supra-renal.
A) Etiologia
90% dos casos: auto-imune, tuberculose e carcinoma metastático
10% dos casos – linfomas, amiloidose, sarcoidose e hemorragias.
Adrenalite auto-imune
Doença que causa atrofia idiopática da glândula. Pode haver anticorpos antiadrenais circulantes em 50% dos casos.
Em alguns pacientes, outras glândulas endócrinas, além da adrenal, podem ser afetadas por reação auto-imune. São as síndromes poliglandulares, que podem ser de 3 tipos:
Tipo I = insuficiência paratireóidea, insuficiência supra-renal e candidíase.
Tipo II= doença adrenal e tireoidea coexistentes acompanhada de diabetes insulino-dependente.
Tipo III=doença poliglandular, não acomete supra-renal.
2)-Adrenalite tuberculosa
A adrenal é acometida pela disseminação a partir de tuberculose primária de localização nos pulmões ou trato genito-urinário.
Acomete a córtex e medular da glândula (deficiência de glicocorticóides, mineralocorticóides e catecolaminas).
Pode ser causada também por fungos (histoplasmose, coccidioidomicose, blastomicose).
3)-Carcinoma metastático
Causa mais incomum, em que a infiltração tumoral maciça impede a função glandular.
Os tumores primários que mais comumente se metastatizam para adrenal são: carcinomas broncogênicos, gástricos e de mama, bem como os melanomas malignos e linfomas.
B) Aspectos macro e microscópicos
-Nos casos de carcinoma metastático e tuberculose, o aspecto morfológico da glândula vai variar conforme a doença subjacente.
-Na doença auto-imune, as glândulas estarão reduzidas de tamanho. Nota-se atrofia difusa de todas as zonas do córtex, com células retraídas com poucos lipídios.
-Ao redor e entre as células há infiltração extensa e difusa de linfócitos, células plasmáticas e macrófagos.
C) Manifestações clínicas
-Só aparecem quando 90% das células corticais funcionantes de ambas as glândulas estejam destruídas.
-Inicio insidioso: fraqueza, fadiga, anorexia, náuseas e vômitos, hipotensão postural, perda de peso, astenia. Ocorre hiperpigmentação cutânea em áreas mais expostas ao sol.
-Arritmias cardíacas pela hipercalemia.
D) Diagnóstico
-Baixos níveis de aldosterona,
-Hiponatremia e hipercalemia,
-Baixos níveis de cortisol com hipoglicemia,
-Níveis circulantes de ACTH elevados, porém com a glândula não responsiva devido à atrofia cortical.
INSUFICIÊNCIA ADRENOCORTICAL AGUDA PRIMÁRIA
Caracterizada por uma destruição maciça da glândula, promove um quadro clínico grave com sintomas gastrintestinais, hiponatremia, hipercalemia, desidratação, fraqueza, letargia, hipotensão, choque e rápida evolução para óbito, se não tratada a causa básica.
A) Etiologia
Em pacientes com doença de Addison prévia, a crise aguda pode ser precipitada por qualquer forma de estresse (traumatismo, infecção, cirurgia), uma vez que as glândulas são incapazes de responder com um aumento imediato no débito de esteróides.
Pela retirada abrupta de medicação esteróide em pacientes cujas supra-renais foram suprimidas pela administração terapêutica prolongada de esteróides.
Falha em aumentar níveis de esteróides que deveriam ser administrados durante o estresse em pacientes com adrenectomia bilateral ou com glândulas suprimidas.
Síndrome de Waterhouse – Friderichsen: ocorre hemorragia adrenal com destruição maciça da glândula. Evolui rapidamente com choque e infecção avassaladora caracterizada por:
-infecção septicêmica avassaladora (meningococos, gonococos, pneumococos, estafilococos)
-hipotensão levando a choque,
-doença intravascular disseminada,
-hemorragia adrenal bilateral maciça com necrose aguda.
INSUFICIÊNCIA ADRENOCORTICAL SECUNDÁRIA
Ocorre pela deficiência de ACTH, exibindo uma síndrome bastante similar com a doença de Addison, porém sem a hiperpigmentação característica, uma vez que os níveis de hormônio melanotrófico estão reduzidos.
A) Etiologia
Deficiência seletiva, como ocorre após a administração de glicocortiocóides em excesso.
Pan-hipopituitarismo, quando há deficiências de múltiplos hormônios hipofisários.
B) Aspectos macro e microscópicos
Conforme a extensão do déficit de ACTH, as supra-renais podem apresentar redução moderada a acentuada de tamanho. O córtex é delgado mas a medula não é afetada.
C) Diagnóstico
Baixos níveis de cortisol e androgênios com síntese quase normal de aldosterona.
Resposta imediata de aumento nos níveis de cortisol pela administração exógena de ACTH
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III - NEOPLASIAS CORTICAIS NÃO FUNCIONAIS
Os processos proliferativos das supra-renais podem participar ou não da produção de esteróides, variando da hiperplasia difusa aos tumores benignos e malignos.
ADENOMAS
Massas de 2,5 cm de diâmetro de tecido adrenocortical mal-encapsuladas, de coloração amarelo-alaranjada, os de tamanho maior podem exibir áreas de hemorragia, degeneração cística e calcificação.
CARCINOMAS
Massas grandes (de até 20 cm) de coloração amarelada com áreas hemorrágicas, císticas e necróticas, encapsuladas.
Altamentemalignos, variando de graus brandos de atipia até neoplasias altamente anaplásicas.
Os tumores da supra-renal possuem forte tendência para invadir a veia adrenal, a veia cava inferior e linfáticos. Metástases para linfonodos regionais e periaórticos são comuns, bem como a disseminação hematogênica.
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PATOLOGIA DA MEDULA SUPRA-RENAL
Os distúrbios mais significativos da medula da supra-renal são as neoplasias.
I - FEOCROMOCITOMA
É uma neoplasia rara que produz, armazena e secreta catecolaminas . Em geral, tem origem na medula da supra-renal (85%), mas pode desenvolver-se a partir dos paragânglios extra-adrenais.
Está associado a síndromes familiais em 10% dos casos, na maior parte autossômicas dominantes.
Predomina em mulheres entre 40 e 60 anos.
O diagnóstico precoce é de suma importância por ser uma das poucas causas corrigíveis de hipertensão, podendo ser fatal quando permanece obscura.
A) Manifestações clínicas
A hipertensão é a manifestação mais comum. Em 60% dos pacientes a H.A.S é persistente ou sustentada, e metade destes apresenta crises paroxísticas distintas. Os outros 40% só exibem elevações da pressão arterial durante as crises. A hipertensão costuma ser grave, por vezes maligna, podendo ser resistentes aos tratamentos convencionais.
As crises podem ser precipitadas por alterações posturais, exercícios, estresse ou palpação tumoral. A súbita liberação de catecolaminas pode provocar cefaléia, sudorese profusa, palpitações, náuseas e vômitos, alterações visuais. Em casos mais graves, pode precipitar insuficiência cardíaca congestiva, fibrilação ventricular, IAM, edema agudo de pulmão e hemorragia cerebral.
B) Aspectos macro e microscópicos
Formam grandes massas tumorais que evoluem em uma seqüência de hiperplasia difusa, hiperplasia nodular e neoplasia franca.
São unitários e solitários, sendo que 10% são bilaterais e outros 10% são extra-renais. Apresentam coloração acinzentada com áreas de hemorragia, necrose ou formação cística.
Os tumores maiores são demarcados por tecido conjuntivo ou por tecido do parênquima comprimido. Trabéculas fibrosas, ricamente vascularizadas, penetram no tumor e produzem um padrão lobular.
Os tumores constituem-se de células cromoafins poliédricas de aspecto maduro, com abundante citoplasma basófilo portador de grânulos secretores e disposição em trabéculas. Possui pleomorfismo celular e células bizarras.
Como os feocromocitomas malignos e benignos podem exibir aspecto histológico idêntico, o único critério de malignidade absoluto é a metástase. Estas ocorrem nos linfonodos adjacentes, fígado, pulmões e ossos. Após a disseminação a sobrevida raramente excede três anos.
II-NEUROBLASTOMA
É um dos tumores sólidos extracranianos mais comuns na infância.
85% a 90% se manifestam até os cinco anos de idade.
Fortes evidências de predisposição hereditária.
A) Aspectos macro e microscópicos
Ocorrem na medula da supra-renal em 25% a 30% dos casos, podendo ocorrer em qualquer local da cadeia simpática.
Variam de pequenos nódulos a grandes massas pseudoencapsuladas, podendo ser infiltrativas. São formados por tecido acinzentado amolecido com áreas de necrose e hemorragia.
Composto por células pequenas de citoplasma escasso e aspecto primitivo, arranjadas difusamente ou formando rosetas (células tumorais dispostas em redor de um espaço central preenchido com fibrilas celulares).
Quando mais diferenciadas, pode conter células similares a neurônios: são os ganglioblastomas e ganglioneuromas.
Podem dar metástases para pulmão, ossos e fígado.
B) Estadiamento clínico
I) Confinado ao órgão
II) Avança além do órgão de origem mas não cruza a linha média
III) Ultrapassa a linha média
IV) Doença com metástase para vísceras, linfonodos distais, tecidos moles e esqueleto.
V) I e II com metástase para fígados, pele e medula óssea.
C) Manifestações clínicas
Grandes massas abdominais palpáveis.
Febre, perda de peso.
Manifestacões clínicas das metástases: dor óssea, sintomas respiratórios, queixas gastrintestinais.
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Pâncreas Endócrino
Histologia e Fisiologia
Constituído por unidades funcionais denominadas Ilhotas de Langerhans, as quais apresentam-se sob a forma de aglomerados arredondados de células imersos no tecido pancreático exócrino.
Cada ilhota é constituída por células poligonais ou arredondadas, por entre as quais existe rica rede capilar fenestrada. Possui quatro tipos celulares:
Células (alfa) = sintetizam e acumulam glucagon, um hormônio hiperglicemiante.
Células (beta)= produtoras de insulina,
Células (delta)= produzem somatostatina, que é fator inibidor de liberação de insulina e glucagon.
Células Pp= produzem o polipeptídeo pancreático que tem efeitos no aparelho gastrintestinal.
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Patologia do pâncreas endócrino
I - Diabetes Mellitus (DM)
Representa um grupo de distúrbios metabólicos nas quais existe uma menor utilização de glicose, por resposta secretora deficiente de insulina, induzindo a hiperglicemia. É uma das dez principais causas de morte em países ocidentais.
A) Classificação - Etiologia
DM primário ou idiopático = é o mais comum e importante, sem causa conhecida, possui duas variantes:
-DM insulino-dependente / DM tipo I:
início juvenil
propenso a cetose
-DM não insulino dependente/ DM tipo II
início na vida adulta.
DM .secundário = Inclui todas as formas de hiperglicemia com causas identificáveis, onde a destruição das ilhotas pancreáticas é induzida por: doença pancreática inflamatória, cirurgia, tumores, medicamentos, sobrecarga de ferro e certas endocrinopatias.
B) Patogenia
I) DM tipo I
-Resulta da ausência acentuada e absoluta de insulina causada por redução na massa de células beta (
-Manifesta-se na segunda infância, tornando-se evidente e grave na puberdade.
-O paciente depende da insulina para poder sobreviver.
-A destruição das células beta insulares é resultado da ação conjunta de três mecanismos entrosados:
1) Susceptibilidade genética: não se sabe a modalidade precisa de mecanismo de herança genético, porém, é fato comprovado a existência de um fator hereditário que facilita de alguma forma o surgimento da auto-imunidade. A haploidentidade (genótipo HLA em comum) significa risco intermediário.
2) Auto-imunidade: em pacientes predispostos uma reação auto-imune pode ser desencadeada espontaneamente ou por estímulo ambiental. Formam-se anticorpos circulantes contra as células insulares, resultando em insulite aguda (contém intenso infiltrado linfocitário) e conseqüente dano das células .
3) Fatores ambientais: desencadeiam em alguns casos a destruição auto-imune de células insulares. São eles:
	Infecções virais: caxumba, coxsackie , sarampo, rubéola e mononucleose.
	Toxinas químicas: aloxan, pestamididina, estreptozocina.
	Aleitamento com leite de vaca: anticorpos para a albumina sérica bovina mimetizam anticorpos insulares.
II) DM tipo II
É o tipo mais comum. Acomete 10% da população com mais de 70 anos de idade. As causas subjacentes são:
Fatores genéticos: ainda não foram identificados;
Estilo de vida ocidental: obesidade, comida excessiva, sedentarismo. 
Por ser um distúrbio multifatorial os dois defeitos metabólicos que caracterizam a DM tipo II são:
Deficiência de insulina: Distúrbio na secreção de insulina que passa a ser insuficiente em relação à carga de glicose. O paciente perde o padrão pulsátil e oscilante normais de secreção de insulina. A primeira fase rápida de secreção de insulina acionada pela glicose é embotada. A obesidade complica o quadro, pois por si só cria uma resistência à insulina e hiper-insulinemia. Aqui, a deficiência de insulina é mais leve do que na DM tipo I e a causa seria uma vulnerabilidade do diabético a lesão das células , dando origem a sua renovação acelerada, com envelhecimento prematuro e, por fim, redução moderadada massa de células . A penetração de glicose nas células  também é prejudicada.
Resistência à insulina: É a incapacidade dos tecidos periféricos em responder a insulina. Há uma redução no número de receptores da insulina, incluindo uma deterioração dos sinais pró-receptores, o que dificulta a difusão transmembrana da glicose para as células musculares e adiposas. Aqui a gestação e a obesidade podem desmascarar a DM tipo II porque diminuem a sensibilidade dos tecidos à insulina. A obesidade em especial submete as células  a um stress excessivo, e estas poderão acabar falhando diante da necessidade persistente representada por um estado de hiperinsulinismo.
C) Manifestações clínicas
I) DM tipo I
Começa por volta dos vinte anos de idade.
Tríade clássica: poliúria, polidipsia e polifagia: A hiperglicemia de jejum pode acarretar glicosúria, que quando excessiva induz a diurese osmótica (poliúria) que determina grande perda de água com altos níveis hiperosmolares acarretando em sede intensa (polidipsia) e aumento do apetite (polifagia).
Cetoacidose diabética: Ocorre pela deficiência de insulina, que acarreta degradação excessiva dos depósitos de gordura, resultando em maiores níveis de ácidos graxos livres. Estes são oxidados no fígado com acetil CoA produzindo corpos cetônicos. O glucagon que encontra-se aumentado acelera a oxidação destes ácidos e com isso, a produção de corpos cetônicos aumenta, resultando em cetonemia, cetonúria e aumento do pH resultando em uma cetoacidose metabólica sistêmica, podendo até mesmo levar ao coma diabético. O paciente tem náuseas e vômitos com hálito cetônico.
Os pacientes são mais vulneráveis a episódios hipoglicêmicos (pela administração exógena de insulina, atividade física incomum, infecções, stress) e a cetoacidose.
A intolerância à glicose é instável e bastante sensível à administração exógena de insulina.
II) DM tipo II
Os pacientes são mais idosos (maior de 40 anos) e obesos.
Distúrbios metabólicos mais leves e controláveis.
A poliúria, a polidipsia e a polifagia podem acompanhar a hiperglicemia de jejum, porém a cetoacidose é rara.
 A diurese hiperglicêmica persistente pode levar a desidratação grave e ao coma hiperosmolar não cetótico, que manifesta-se por sinais de comprometimento do SNC.
C) Alterações macro e microscópicas
	Nas ilhotas pancreáticas, as lesões não são constantes nem necessariamente patognomônicas. Podem ocorrer:
Redução do tamanho e número das ilhotas: ocorre mais freqüentemente no DM tipo I. As ilhotas ficam quase imperceptíveis formadas por finos cordões de células com estroma fibroso.
Aumento no tamanho e número das ilhotas. Ocorre quando a mãe diabética induz hiperglicemia fetal e hiperplasia compensatória das ilhotas fetais.
Desgranulação das células  pela depleção dos depósitos secretórios de insulina nas células já lesadas.
Fibrose das ilhotas.
Substituição amilóide das ilhotas – nos estágios tardios da DM tipo II.
Infiltrados de leucócitos com infiltrado linfócito maciço dentro e ao redor das ilhotas, pela insulite.
D) Complicações
I) Microangiopatia diabética: espessamento difuso das membranas basais 
 
II) Aterosclerose
III) Nefropatia diabética
Os rins são os órgãos lesados mais gravemente no diabético, podendo ser encontradas as seguintes lesões:
-Acometimento glomerular com três padrões distintos: glomerulosclerose difusa, glomerulosclerose nodular e lesões exsudativas – estas resultam em proteinúria e, com o passar do tempo, progridem para insuficiência renal crônica.
-Arteriolosclerose, incluindo a denominada nefrosclerose benigna e associada freqüentemente com hipertensão.
-Infecção, bacteriana do trato urinário, com pielonefrite e, às vezes, papilite necrosante. 
IV) Complicações oculares
Deterioração visual conseqüente a retinopatia, formação de catarata ou glaucoma.
E) Aspectos macro e microscópicos
	A retinopatia consiste em alterações que em conjunto, são consideradas por muitos oftalmologistas como sendo praticamente diagnósticas dessa doença. 
	Retinopatia não-proliferativa ou de fundo: inclui hemorragias intra-retinianas ou pré-retinianas, exsudatos retinianos, edema, dilatações venosas e, ainda mais importante, espessamento dos capilares retinianos (microangiopatia) e o surgimento de microaneurismas. Os exsudados retinianos podem ser “moles” (microinfartos) ou “duros” (depósitos de proteínas e lipídios plasmáticos). Os microaneurismas são dilatações saculares circunscritas dos capilares da coróide retiniana que aparecem através do microscópio como pequenas manchas vermelhas.
	Retinopatia proliferativa está associada com neovascularização e fibrose. Essa lesão pode acarretar conseqüências sérias, incluindo cegueira, especialmente quando acomete a mácula. É quase certo que os pacientes com glomerulosclerose nodular têm também microaneurismas retinianos.
	Neuropatia diabética: Neuropatia periférica simétrica que afeta os nervos tanto motores quanto sensoriais das extremidades inferiores, caracteriza-se por lesão das células de Schwan, degeneração da mielina e dano axônico.Admite-se que o dano das células de Schwan ou, possivelmente, dos axônios constitui o evento primário. Às vezes, a neuropatia periférica é acompanhada por distúrbios da inervação dos órgãos pélvicos (neuropatia autônoma), resultando em impotência sexual e em disfunção intestinal e vesical.
	A causa da neuropatia é bastante obscura, pode estar relacionada com a micro-angiopatia difusa que afeta a manutenção nutricional do nervo periférico. Este mecanismo parece ser a explicação mais provável para as mononeuropatias diabéticas que afetam, por exemplo, os nervos obturador, femoral ou ciático. A causa das polineuropatias é representada muito mais pelo metabolismo desordenado da glicose que pela insuficiência vascular.
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II - Tumores de células insulares
	São mais comuns em adultos e ocorrem em qualquer local por toda a extensão do pâncreas. Podem ser únicos ou múltiplos e benignos ou malignos, com os últimos metastatizando para os gânglios linfáticos e fígado.
Hiperinsulinismo e hipoglicemia (insulinomas)
Síndrome de Zollinger-Ellison (gastrinoma)
Tumores de células beta (insulinomas)
	Os tumores de células beta (insulinomas) são os mais comuns entre os tumores de células insulares e podem ser responsáveis pela elaboração de insulina suficiente a ponto de induzir uma hipoglicemia clinicamente importante. Possuem uma tríade clínica característica:
As crises de hipoglicemia ocorrem com níveis sanguíneos de açúcar abaixo de 50 mg/dl de soro;
As crises consistem principalmente em certas manifestações do sistema nervoso central tipo confusão, torpor e perda da consciência, estando relacionadas claramente com o jejum ou com o exercício;
As crises são controladas prontamente pela ingestão ou administração parenteral de glicose.
Aspectos macro e microscópicos
	Variam de tamanho desde lesões minúsculas até massas enormes. São nódulos encapsulados, duros, formados por cordões e ninhos de células beta bem diferenciadas que não diferem daquelas das ilhotas normais.
Mesmo os tumores malignos mostram pouca evidência de anaplasia e poderá ser impossível diferencia-los dos tumores benignos. O diagnóstico é feito pela presença de metástase ou de invasão local além do par6enquima pancreático.
Síndrome de Zollinger-Ellison (gastrinoma)
	Constituída classicamente pela tríade clássica de doença ulcerosa péptica hipersecreção gástrica e tumores pancreáticos de células insulares. A hipersecreção gástrica é induzida pela gastrina, razão pela qual o tumor é conhecido também como gastrinoma.
	Clinicamente o paciente apresenta úlceras intratáveis e, com grande freqüência, diarréia intensa a ponto de causar sérios problemas no controle hidreletrolítico.
Aspectos macro e microscópicos
	Aproximadamente 60% dos gastrinomas são malignos e 40% são benignos.Somente a disseminação para os gânglios linfáticos ou a metástase caracterizam os tumores como malignos.
As úlceras ocorrem nos locais habituais dentro do estômago ou com maior freqüência na primeira e segunda porções do duodeno. O estômago mostra também hiperplasia das células parietais secretoras de ácido.
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Referências Bibliográficas
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GARDNER, GRAY, O’RAHILLY. Anatomia. 4a edição. Editora Guanabara Koogan S.A. 1988.
GUYTON, A. C.; HALL, J.E. Tratado de Fisiologia Médica. 9a edição. Editora Guanabara-Koogan S. A. 1997.