Hematopoese

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Este primeiro capítulo trata de aspectos gerais da 
formação de células sangüíneas (hematopoese). São 
também discutidos os processos que regulam a he-
matopoese e os estágios iniciais da formação de eri-
trócitos (eritropoese), de granulócitos e monócitos 
(mielopoese) e de plaquetas (trombocitopoese).
Locais de hematopoese
Nas primeiras semanas da gestação, o saco vite-
lino é o principal local de hematopoese. A hema-
topoese defi nitiva, entretanto, deriva de uma po-
pulação de células-tronco observada pela primeira 
vez na aorta dorsal, designada região AGM (aorta-
gônadas-mesonefros). Acredita-se que esses pre-
cursores comuns às células endoteliais e hemato-
poéticas (hemangioblastos) aninhem-se no fígado, 
no baço e na medula óssea; de seis semanas até 6 
a 7 meses de vida fetal, o fígado e o baço são os 
principais órgãos hematopoéticos e continuam a 
produzir células sangüíneas até cerca de duas se-
manas após o nascimento (Tabela 1.1) (ver Figu-
ra 6.1b). A medula óssea é o sítio hematopoético 
mais importante a partir de 6 a 7 meses de vida 
fetal e, durante a infância e a vida adulta, é a única 
fonte de novas células sangüíneas. As células em 
desenvolvimento situam-se fora dos seios da me-
dula óssea, enquanto as maduras são liberadas nos 
espaços sinusais e na microcirculação medular e, 
a partir daí, na circulação geral.
Nos dois primeiros anos, toda a medula óssea 
é hematopoética, mas durante o resto da infância 
há substituição progressiva da medula dos ossos 
longos por gordura, de modo que a medula hemo-
poética no adulto é confi nada ao esqueleto central 
e às extremidades proximais do fêmur e do úmero 
(Tabela 1.1). Mesmo nessas regiões hematopoéti-
cas, cerca de 50% da medula é composta de gordu-
ra (Figura 1.1). A medula óssea gordurosa rema-
nescente é capaz de reverter para hematopoese e, 
em muitas doenças, também pode haver expansão 
da hematopoese aos ossos longos. Além disso, o 
fígado e o baço podem retomar seu papel hemato-
poético fetal (“hematopoese extramedular”).
Células-tronco hematopoéticas e 
células progenitoras
A hematopoese inicia-se com uma célula-tronco 
multipotente, que pode dar origem às distintas li-
Hematopoese
C A P Í T U LO 1
Locais de hematopoese, 11
Células hematopoéticas-tronco e células progenitoras, 11
Estroma da medula óssea, 13
Plasticidade das células-tronco, 14
Regulação da hematopoese, 15
Fatores de crescimento hematopoéticos, 15
Receptores de fatores de crescimento e transdução de 
sinais, 16
O ciclo celular, 17
Apoptose, 19
Fatores de transcrição, 20
Moléculas de adesão, 21
Referências, 21
Tabela 1.1 Locais de hematopoese
Feto 0-2 meses (saco vitelino)
2-7 meses (fígado, baço)
5-9 meses (medula óssea)
Lactentes Medula óssea (praticamente todos os ossos)
Adultos Vértebras, costelas, crânio, esterno, sacro e 
pelve, extremidades proximais dos fêmures
12 A.V. HOFFBRAND, P.A.H. MOSS & J.E. PETTIT
nhagens celulares. Essas células-tronco hemato-
poéticas são escassas, talvez uma em 20 milhões 
de células nucleadas da medula óssea. Embora o 
fenótipo exato seja desconhecido, ao exame imu-
nológico, é CD34+, CD38– e tem a aparência de 
um linfócito de tamanho pequeno ou médio (ver 
Figura 21.3). A diferenciação celular a partir da 
célula-tronco hematopoética passa por uma etapa 
de células progenitoras comprometidas, isto é, 
com potencial de desenvolvimento restrito (Figura 
1.2). A existência de células progenitoras separa-
das para cada linhagem pode ser demostrada por 
técnicas de cultura in vitro. Células progenitoras 
muito prematuras devem ser cultivadas a longo 
prazo em estroma de medula óssea, ao passo que 
células progenitoras tardias costumam ser cul-
tivadas em meios semi-sólidos. Um exemplo é 
o primeiro precursor mielóide misto detectável, 
que origina granulócitos, eritrócitos, monócitos e 
megaca-riócitos, chamado de CFU (unidade for-
madora de colônias)-GEMM (Figura 1.2). A me-
dula óssea também é o local primário de origem 
de linfócitos (Capítulo 8) que se diferenciam de 
um precursor linfocítico comum.
Célula-tronco
multipotente
Progenitor
de eritróides
CFUGEMM
Célula progenitora
mielóide mista
BFUE
CFUE
CFUMeg
Progenitor de
megacariócito
CFUGM
Progenitor
de granulócito
e monócito
CFUEo
Progenitor
de eosinófilo
CFUGMEo
CFUbaso
Timo
CFU-M CFU-G
Célula-tronco
linfóide
Eritrócitos Plaquetas Monócitos Neutrófilos Eosinófilos Basófilos Linfócitos Células NK
B T NK
Figura 1.2 Diagrama mostrando a célula-tronco multipotente da medula óssea e as linhagens celulares que dela se ori-
ginam. Várias células progenitoras podem ser identifi cadas por cultura em meio semi-sólido pelo tipo de colônia que for-
mam. Baso = basófi lo; BFU = explosão de unidade formadora; CFU = unidade formadora de colônia; E = eritróide; Eo =
eosinófi lo; GEMM = granulócito, eritróide, monócito e megacariócito; GM = granulócito, monócito; Meg = megacariócito;
NK = células naturalmente citotóxicas.
Figura 1.1 Biópsia de medula óssea normal (crista ilíaca 
posterior). Coloração por hematoxilina-eosina; aproxima-
damente 50% do tecido intertrabecular são hematopoéti-
cos, e 50%, gordura.
FUNDAMENTOS EM HEMATOLOGIA 13
A célula-tronco tem capacidade de auto-
renovação (Figura 1.3), de modo que a celula-
ridade geral da medula permanece constante em 
condições normais de saúde. Há considerável 
ampliação no sistema; assim, uma célula-tronco, 
depois de 20 divisões celulares, é capaz de pro-
duzir cerca de 106 células sangüíneas maduras 
(Figura 1.3). As células precursoras, no entanto, 
são capazes de responder a fatores de crescimen-
to hematopoético com aumento de produção se-
letiva de uma ou outra linhagem celular de acor-
do com as necessidades. O desenvolvimento de 
células maduras (eritrócitos, granulócitos, mo-
nócitos, megacariócitos e linfócitos) será abor-
dado em outras seções deste livro.
Estroma da medula óssea
A medula óssea forma um meio adequado para 
crescimento e desenvolvimento de células-tronco, 
o qual é composto por células do estroma e de 
uma rede microvascular (Figura 1.4). As células 
do estroma incluem adipócitos, fi broblastos, célu-
las endoteliais e macrófagos e secretam moléculas 
(b)
Células
maduras
Proliferação reconhecível
de precursores
de medula óssea
Células progenitoras
reconhecidas por
técnicas de cultura
Células-tronco
Auto-renovação
Diferenciação e
desenvolvimento
(a)
Figura 1.3 (a) Com a diferenciação crescente, as células da medula óssea perdem a capacidade de auto-renovação à medi-
da que amadurecem. (b) Uma única célula-tronco produz, depois de múltiplas divisões (mostradas pelas linhas verticais), 
< 106 células maduras.
Figura 1.4 A hematopoese ocorre em 
microambiente adequado fornecido 
pela matriz do estroma na qual as célu-
las-tronco crescem e se dividem. Prova-
velmente há reconhecimento específi co 
e locais de adesão (p. 21); glicoproteí-
nas extracelulares e outros componen-
tes estão envolvidos na ligação.
Célula-tronco
Matriz
extracelular
Célula adiposa
Fibroblasto
Molécula de adesão
Fator de crescimento
Ligante
Receptor de fator de crescimento
Célula endotelial
Macrófago
14 A.V. HOFFBRAND, P.A.H. MOSS & J.E. PETTIT
extracelulares, como colágeno, glicoproteínas (fi -
bronectina e trombospondina) e glicosaminoglica-
nos (ácido hialurônico e derivados condroitínicos) 
para formar uma matriz extracelular, além de se-
cretarem vários fatores de crescimento necessários 
à sobrevivência da célula-tronco. Células-tronco 
mesenquimais são consideradas críticas na for-
mação do estroma.
As células-tronco são capazes de circular no 
organismo e são encontradas em pequeno número 
no sangue periférico. Para deixar a medula óssea, 
as células devem atravessar o endotélio vascular,e esse processo de mobilização é aumentado pela 
administração de citoquinas, como o fator estimu-
lante de colônias granulocíticas (G-CSF) ou o fa-
tor estimulante de colônias granulocítico-macro-
fágicas (GM-CSF) (p. 107). O processo reverso, 
de volta ao lar (homing), parece depender de um 
gradiente quimiocinético, no qual o fator deriva-
do do estroma (SDF-1) é crítico. Várias interações 
críticas mantêm a viabilidade das células-tronco e 
a produção no estroma de fator de células-tronco 
(SCF) e proteínas Jagged expressas no estroma, e 
seus respectivos receptores c-Kit e Notch, expres-
sos em células-tronco.
Plasticidade das células-tronco
Há evidências crescentes de que as células-tronco 
do adulto, em diferentes órgãos, são multipotentes 
e podem gerar vários tipos de tecidos (Figura 1.5). 
Estudos sobre pacientes e animais que receberam 
transplante de células-tronco hematopoéticas (Ca-
pítulo 21) sugeriram que essas células podem con-
tribuir para tecidos, tais como nervoso, hepático 
e muscular. A contribuição de células da medula 
óssea de doadores adultos a tecidos não-hema-
topoéticos, se houver, é pequena. A persistência 
de células pluripotentes na vida pós-natal, célu-
las-tronco órgão-específi cas e fusão das células 
transplantadas com células do hospedeiro foram 
propostas, entretanto, como explicação alternativa 
de muitos resultados sugestivos de plasticidade da 
células-tronco.
Tecido
nervoso
Músculo,
tendão,
cartilagem,
etc.
Célula-tronco
epitelial
Célula-tronco
nervosaCélula-tronco
mesenquimal
Células mielóides
e linfóides
(a) Células-tronco embrionárias
(b) Células-tronco adultas
Célula-tronco
hemopoética
Fígado, etc.
Célula totipotente
Figura 1.5 (a) Células no embrião 
recém-formado são capazes de ge-
rar todos os tecidos do organismo 
e são designadas totipotentes. (b) 
Células-tronco especializadas do 
adulto, da medula óssea, dos tecidos 
nervoso, epitelial e outros, originam 
células diferenciadas do mesmo te-
cido e, possivelmente, outros teci-
dos (ver texto).
FUNDAMENTOS EM HEMATOLOGIA 15
Regulação da hematopoese
A hematopoese começa com a divisão de uma 
célula-tronco: uma das células-fi lhas substitui a 
célula-mãe, como célula-tronco (auto-renova-
ção), e a outra compromete-se em uma linha de 
diferenciação. Essas células progenitoras compro-
metidas precocemente expressam baixos níveis de 
fatores de transcrição, que podem comprometê-
las a linhagens específi cas. A seleção da linhagem 
de diferenciação pode depender tanto de alocação 
aleatória como de sinais externos recebidos pela 
célula progenitora. Foram isolados vários fato-
res de transcrição que regulam a diferenciação 
ao longo das principais linhagens celulares. Por 
exemplo, PU.1 compromete células para a linha-
gem mielóide, enquanto GATA-1 tem um papel 
essencial na diferenciação eritropoética e mega-
cariocítica.
Fatores de crescimento 
hematopoéticos
Os fatores de crescimento hematopoéticos são hor-
mônios glicoprotéicos que regulam a proliferação 
e a diferenciação das células progenitoras hemato-
poéticas e a função das células sangüíneas madu-
ras. Podem agir no local em que são produzidos por 
contato célula a célula ou circular no plasma. Tam-
bém podem ligar-se à matriz extracelular, formando 
nichos aos quais aderem as células-tronco e as pro-
genitoras. Os fatores de crescimento podem causar 
não só proliferação celular, mas também podem es-
timular diferenciação, maturação, prevenir apoptose 
e afetar as funções de células maduras (Figura 1.6).
Os fatores de crescimento compartilham 
um certo número de propriedades (Tabela 1.2) e 
agem em diferentes etapas da hematopoese (Ta-
bela 1.3 e Figura 1.7).
Ativação de
fagocitose,
destruição,
secreção
Proliferação
Diferenciação
Célula inicial
Célula final
G-CSF
G-CSF
Ativação
funcional
Monócito
Neutrófilo
G-CSF
Supressão
da apoptose
G-CSF
Maturação
G-CSF
Figura 1.6 Os fatores de crescimen-
to podem estimular a proliferação de 
células primitivas da medula óssea, di-
rigir a diferenciação para um ou outro 
tipo de célula, estimular a maturação 
celular, suprimir a apoptose e afetar a 
função de células maduras que não se 
dividem, como ilustrado nesta fi gura 
para G-CSF, no caso de um progenitor 
primitivo mielóide e de um neutrófi lo.
16 A.V. HOFFBRAND, P.A.H. MOSS & J.E. PETTIT
Células do estroma são as principais fontes de 
fatores de crescimento, com exceção da eritropo-
etina, 90% da qual são sintetizados no rim, e da 
trombopoetina, sintetizada principalmente no fíga-
do. Um aspecto importante da ação dos fatores de 
crescimento é que podem agir sinergicamente no 
estímulo a proliferação ou diferenciação de uma 
célula em particular; além disso, a ação de um fa-
tor de crescimento em uma célula pode estimular a 
produção de outro fator de crescimento ou de um 
receptor de fator. O fator de células-tronco (SCF) e 
o ligante Flt (Flt-L) agem localmente nas células-
tronco multipotentes e nos progenitores precoces 
mielóides e linfóides (Figura 1.7). A interleuquina 
3 (IL-3) e o GM-CSF são fatores de crescimento 
multipotenciais com atividades superpostas. G-
CSF e trombopoetina aumentam os efeitos de SCF, 
Flt-L, IL-3 e GM-CSF na sobrevida e na diferen-
ciação das células hematopoéticas primitivas.
Esses fatores mantém um pool de células-
tronco e células progenitoras hematopoéticas, so-
bre o qual agem fatores de ação tardia (eritropoe-
tina, G-CSF, M-CSF, IL-5 e trombopoetina) para 
aumentar a produção de uma ou outra linhagem, 
em resposta às necessidades do organismo. A for-
mação de granulócitos e monócitos, por exemplo, 
pode ser estimulada por infecção ou infl amação 
por meio da liberação de IL-1 e fator de necrose 
tumoral (TNF), os quais, por sua vez, estimulam 
células do estroma à produção de fatores de cres-
cimento em uma rede interativa (ver Figura 7.4). 
Contrariamente, citoquinas como o fator de cres-
cimento transformador � (TGF-�) e o interferon-� 
(IFN-�) podem exercer um efeito negativo na he-
matopoese e podem ter um papel no desenvolvi-
mento de anemia aplástica (p. 253-254).
Receptores de fatores de 
crescimento e transdução de sinal
Os efeitos biológicos dos fatores de crescimento 
são mediados por receptores específi cos nas cé-
lulas-alvo. Muitos receptores (p. ex., receptor de 
eritropoetina [epo-R], GM-CSF-R) pertencem à 
superfamília dos receptores hematopoéticos, que 
dimerizam após conectarem-se a seus ligantes.
A dimerização do receptor leva à ativação 
de uma complexa série de vias de transdução de 
sinais intracelulares: as três principais são a via 
JAK/STAT, a via proteinoquinase ativada por mi-
togênio (MAP) e a via fosfatidilinositol 3 (PI3) 
quinase (Figura 1.8; ver também Figura 19.2). As 
proteinoquinases Janus-associadas (JAK) são uma 
família de quatro proteinoquinases tirosina-especí-
fi cas que se associam aos domínios intracelulares 
dos receptores de fatores de crescimento (Figura 
1.8). Uma molécula de fator de crescimento liga-
Tabela 1.2 Características gerais dos fatores de 
crescimento mielóides e linfóides
Glicoproteínas que agem em concentrações muito baixas
Atuam hierarquicamente
Em geral, produzidos por muitos tipos de células
Em geral, afetam mais que uma linhagem
Em geral, ativos nas células-tronco/progenitoras e nas 
células funcionais fi nais
Em geral, têm interações sinérgicas ou aditivas com outros 
fatores de crescimento
Quase sempre agem no equivalente neoplásico da célula 
normal
Ações múltiplas: proliferação, diferenciação, maturação, 
ativação funcional, prevenção de apoptose de células 
progenitoras
Tabela 1.3 Fatores de crescimento hematopoético
Agem nas células do estroma
IL-1
TNF
Agem nas células-tronco pluripotentes
SCF
Flt-L
Agem nas células progenitorasmultipotentes
IL-3
GM-CSF
IL-6
G-CSF
Trombopoetina
Agem em células progenitoras comprometidas
G-CSF*
M-CSF
IL-5 (CSF-eosinófi lo)
Eritropoetina
Trombopoetina*
Flt-L = Flt ligante; G e GM-CSF = granulócito e fatores 
estimulantes de colônias granulocítico-macrofágicas;
IL = interleucina; M-CSF = fator estimulante de colônias 
macrofágicas; SCF = fator de célula-tronco; TNF = fator de 
necrose tumoral.
*Trombo = estes também agem sinergicamente com fatores ante-
riormente ativos em progenitores pluripotentes.
FUNDAMENTOS EM HEMATOLOGIA 17
se simultaneamente ao domínio extracelular de 
duas ou três moléculas receptoras, causando sua 
agregação. A agregação dos receptores induz a ati-
vação dos JAKs, que, então, fosforilam membros 
do transdutor de sinal e do ativador de transcri-
ção da família dos fatores de transcrição. A con-
seqüência é a dimerização e translocação destes, 
do citoplasma para o núcleo, através da membrana 
nuclear. Dentro do núcleo, dímeros STAT ativam a 
transcrição de genes específi cos. Um modelo para 
o controle da expressão gênica por um fator de 
transcrição é mostrado na Figura 1.9. A importân-
cia clínica dessa via comprovou-se pelo achado de 
uma mutação ativando o gene JAK2 como causa 
da policitemia vera (p. 240).
JAK também pode ativar a via MAPK, que é 
regulada por Ras e controla a proliferação. Qui-
nases PI3 fosforilam lipídeos do inositol, os quais 
têm um amplo espectro de efeitos em seqüência 
– incluindo ativação de AKT (proteinoquinase B) 
–, causando bloqueio da apoptose e outras ações 
(Figura 1.8; ver também Figura 19.2). Domínios 
diferentes da proteína receptora intracelular po-
dem sinalizar para diferentes processos, como 
proliferação ou supressão da apoptose, mediados 
por fatores de crescimento.
Um segundo grupo, menor, de fatores de cres-
cimento, incluindo SCF, Flt-3L e fatores estimu-
lantes de colônias macrofágicas (M-CSF) (Tabela 
1.3), liga-se a receptores que têm um domínio ex-
tracelular semelhante ao das imunoglobulinas, li-
gado por uma ponte transmembrana a um domínio 
tirosinoquinase citoplásmico. A ligação de fatores 
de crescimento resulta na dimerização desses re-
ceptores e na conseqüente ativação do domínio 
de tirosinoquinase. A fosforilação de resíduos de 
tirosina no próprio receptor gera sítios de ligação 
para proteínas sinalizadoras, que iniciam comple-
xas cascatas de eventos bioquímicos, resultando 
em alterações na expressão gênica, na prolifera-
ção celular e na prevenção da apoptose.
O ciclo celular
O ciclo de divisão celular, em geral designado 
simplesmente como ciclo celular, é um processo 
Figura 1.7 Diagrama do papel dos fatores de crescimento na hematopoese normal. Fatores múltiplos de crescimento 
agem nas células-tronco primitivas e progenitoras da medula óssea. EPO = eritropoetina; PSC = célula-tronco multipo-
tente; SCF = fator de célula-tronco; TPO = trombopoetina. Para outras abreviações, veja a Figura 1.2.
IL-3 IL-3
TPO
Plaquetas Monócitos Neutrófilos EosinófilosEritrócitos
SCF
EPO
GM-CSF GM-CSF
BFUEMeg
CFUMeg
CFUE
BFUE
PSC
CFUM CFUG
CFUGM
M-CSF G-CSF
IL-5
CFUEo
CFUGEMM
CFUGMEo
18 A.V. HOFFBRAND, P.A.H. MOSS & J.E. PETTIT
Expressão
gênica
MYC, FOS
MAP-quinase
Apoptose
bloqueada
RAF
RAS
Dímeros ativos de STAT
Ativação da
expressão gênica
STATs
JAK
JAK
AKT
Quinase Pl3
Membrana plasmática
Núcleo
Fator de crescimento
M
G2 G1
S
Rb
p53
Dano no DNA
E2F
Figura 1.8 Controle da hematopo-
ese por fatores de crescimento. Os 
fatores agem em células que expres-
sam o receptor correspondente. A li-
gação de um fator de crescimento a 
seu receptor ativa as vias JAK/STAT, 
MAPK e PI3K (ver Figura 19.2), o 
que provoca ativação transcripcio-
nal de genes específi cos. E2F é um 
fator de transcrição necessário para 
a transição celular da fase G1 para a 
S. E2F é inibido pelo gene supres-
sor tumoral Rb (retinoblastoma), o 
qual pode ser ativado indiretamente 
por p53. A síntese e a degradação de 
certas ciclinas (Figura 1.10) estimu-
la a célula a passar pelas diferentes 
fases do ciclo celular. Os fatores 
de crescimento também podem su-
primir a apoptose pela ativação de 
AKT (proteinoquinase B).
Figura 1.9 Modelo para controle 
de expressão gênica por fator de 
transcrição. O domínio de ligação 
com DNA de um fator de transcri-
ção liga uma seqüência amplifi ca-
dora específi ca adjacente a um gene 
estrutural. O domínio de transati-
vação então liga uma molécula de 
RNA-polimerase, aumentando sua 
ligação com a caixa TATA. A RNA-
polimerase inicia a transcrição do 
gene estrutural para formar RNA 
mensageiro. A translação do mRNA 
pelo ribossomo gera a proteína co-
difi cada pelo gene.
RNA-polimerase
+
fatores acessórios
Transcrição
Domínio de
ligação com DNA
Domínio de
transativação
Amplificador de
seqüência de DNA
Caixa de seqüência
TATA (promotor)
Gene
estrutural
FUNDAMENTOS EM HEMATOLOGIA 19
complexo que se situa no core da hematopoese. 
Disfunção da proliferação celular também é a cha-
ve do desenvolvimento de neoplasias malignas. A 
duração do ciclo celular varia de tecido a tecido, 
mas os princípios básicos são comuns a todos. O 
ciclo é dividido em uma fase mitótica (fase M), 
durante a qual a célula divide-se fi sicamente, e 
uma interfase, durante a qual os cromossomos 
duplicam-se e a célula cresce antes da divisão 
(Figura 1.10). A fase M é subdividida em mitose, 
na qual divide-se o núcleo, e citoquinese, em que 
ocorre a fi ssão celular.
A interfase é dividida em três estágios prin-
cipais: uma fase G1, na qual a célula começa a 
orientar-se no sentido da replicação, uma fase 
S durante a qual duplica-se o conteúdo de DNA 
(Figura 1.10b) e os cromossomas replicam-se, 
e a fase G2, na qual as organelas são copiadas e 
aumenta o volume citoplasmático. Se as células 
repousarem antes da divisão, elas entram em um 
estágio G0 , em que podem permanecer por longos 
períodos. O número de células em cada estágio do 
ciclo pode ser avaliado pela exposição da célula a 
um agente químico ou marcador radioativo que se 
incorpore ao DNA recém-formado ou por citome-
tria em fl uxo.
O ciclo celular é controlado em dois check-
points, que agem como freios para coordenar 
o processo de divisão no fi m das fases G1 e G2. 
Duas classes principais de moléculas controlam 
esses checkpoints, proteinoquinases ciclina-de-
pendentes (Cdk) que fosforilam alvos protéicos 
em seqüência e ciclinas, que se ligam às Cdks e 
regulam sua atividade. Um exemplo da importân-
cia desses sistemas é demonstrado pelo linfoma 
de células do manto, que resulta da ativação cons-
titucional da ciclina D1, como resultado de uma 
translocação cromossômica (p. 222).
Apoptose
A apoptose é um processo regulado de morte ce-
lular fi siológica no qual as células são estimuladas 
a ativar proteínas intracelulares que levam à sua 
morte. Morfologicamente, é caracterizada por en-
colhimento celular, condensação da cromatina nu-
clear, fragmentação do núcleo e quebra do DNA 
em sítios internucleossômicos. É um processo im-
portante de manutenção da homeostasia tecidual na 
hematopoese e no desenvolvimento de linfócitos.
A apoptose resulta da ação de proteases de cis-
teína intracelulares, chamadas de caspases, que são 
ativadas depois da clivagem e levam à digestão de 
DNA por endonuclease e desintegração do esque-
leto celular (Figura1.11). Há duas vias principais 
pelas quais as caspases são ativadas. A primeira é 
a sinalização por meio de proteínas da membrana 
como Fas ou receptor de TNF via seu domínio de 
morte intracelular. Um exemplo desse mecanismo 
é mostrado por células T citotóxicas ativadas que 
expressam ligante Fas que induz apoptose em cé-
M
Fase M
G2 G1
G0
S
Interfase(a)
(b)
Cdk2
Cdk2
Cdk2
Ciclina
A
Ciclina
B CiclinaE
Fase do ciclo celular
G1 S G2 M
C
on
te
úd
o 
de
 D
N
A 4c
2c
Figura 1.10 (a) Estágios do ciclo celular. A progressão 
através do ciclo celular é regulada por combinações es-
pecífi cas de proteinoquinases ciclina-dependentes (Cdk) 
e proteinociclinas. A síntese e degradação de diferentes 
ciclinas estimula a célula a passar através das diferentes 
fases do ciclo, embora o papel exato de cada heterodímer 
ainda não esteja estabelecido. (b) Relação entre o con-
teúdo de DNA da célula, expresso em unidades arbitrárias 
como 2c aumentando para 4c, e sua posição no ciclo ce-
lular. (Adaptada de Wickramasinghe S.N. [1975] Human 
Bone Marrow, Blackwell Scientifi c, Oxford, p. 13)
20 A.V. HOFFBRAND, P.A.H. MOSS & J.E. PETTIT
lulas-alvo. A segunda via faz-se pela liberação de 
citocromo c das mitocôndrias. O citocromo c liga-
se à Apaf-1 que, então, ativa as caspases. O dano 
ao DNA induzido por irradiação ou por quimiote-
rapia pode agir por essa via. A proteína p53 tem 
um papel importante em “sentir” quando há dano 
ao DNA. Ela ativa a apoptose, aumentando o nível 
celular de BAX, que aumenta a liberação de cito-
cromo c (Figura 1.11) e bloqueia o ciclo celular, 
impedindo que a célula lesada se divida (Figura 
1.8). O nível celular de p53 é rigidamente contro-
lado por uma segunda proteína, MDM2. Depois da 
morte, as células apoptóticas expõem moléculas 
que levam à sua digestão pelos macrófagos.
Tal como as moléculas que medeiam apop-
tose, há várias proteínas intracelulares que pro-
tegem as células contra a apoptose. O exemplo 
mais bem-caracterizado é a BLC-2, que é o pro-
tótipo de uma família de proteínas relacionadas, 
algumas das quais são antiapoptóticas, e outras, 
como a BAX, são pró-apoptóticas. A relação in-
tracelular de BAX e BCL-2 determina a susce-
tibilidade relativa das células à apoptose e pode 
agir pela regulação da liberação de citocromo c 
pelas mitocôndrias.
Muitas alterações genéticas associadas a doen-
ças malignas diminuem o índice de apoptose e pro-
longam a sobrevida celular. O exemplo mais claro 
é a translocação do gene da BCL-2 para o locus da 
cadeia pesada de imunoglobulina na translocação 
t(14;18) no linfoma centro-folicular. A superex-
pressão da proteína BCL-2 torna as células B ma-
lignas menos suscetíveis à apoptose. Apoptose é o 
destino normal da maioria das células B que são 
selecionadas nos centros germinativos linfóides.
Várias translocações que levam à fusão de 
proteínas como t(9;22), t(1;14) e t(15;17) também 
resultam em inibição da apoptose (Capítulo 10). 
Além disso, genes que codifi cam proteínas envol-
vidas na mediação da apoptose quando há dano 
ao DNA, como a p53 e a ATM, também sofrem 
mutações freqüentes e podem fi car inativos em 
doenças hematopoéticas malignas.
Fatores de transcrição
Fatores de transcrição regulam a expressão gênica 
pelo controle da transcrição de genes específi cos 
ou de famílias de genes. Tipicamente contêm ao 
BCL-2
BCL-2
aumentada
Fator de sobrevivência,
p. ex., fator de crescimento
Fator de morte,
p. ex., ligante Fas
Liberação de
citocromo c
Inibe
Domínio
de morte
Procaspases
Caspases
APOPTOSE
Dano
ao DNA
Drogas citotóxicas
Radiação
Expressão
do gene BAX
Proteína
BAX aumentada
p53
Figura 1.11 Representação da apop-
tose. A apoptose é iniciada via dois es-
tímulos principais: (i) sinal através de 
receptores da membrana celular como 
receptor de Fas ou fator de necrose 
tumoral (TNF) ou (ii) liberação de ci-
tocromo c da mitocôndria. Os recepto-
res de membrana sinalizam apoptose 
por um domínio intracelular de morte 
levando à ativação de caspases que 
digerem DNA. O citocromo c liga-
se à proteína citoplasmática Apaf-1, 
levando à ativação de caspases. A re-
lação intracelular de pró-apoptóticos 
(p. ex., BAX) e antiapoptóticos (p. 
ex., BCL-2) da família BCL-2 pode 
infl uenciar a liberação de citocromo c. 
Os fatores de crescimento aumentam o 
nível de BCL-2, que inibe a liberação 
de citocromo c, enquanto o dano de 
DNA, ativando a p53, aumenta o nível 
de BAX, que, por sua vez, aumenta a 
liberação de citocromo c.
FUNDAMENTOS EM HEMATOLOGIA 21
menos dois domínios: um domínio de ligação ao 
DNA, como um zíper de leucina ou hélice-alça-
hélice que se liga a uma seqüência específi ca do 
DNA, e um domínio de ativação, que contribui 
para a montagem do complexo de transcrição em 
um gene promotor.
Moléculas de adesão
Uma grande família de moléculas de glicopro-
teínas, chamadas moléculas de adesão, medeia a 
ligação de células precursoras da medula, leucó-
citos e plaquetas a vários componentes da matriz 
extracelular, ao endotélio, a outras superfícies e 
umas às outras. As moléculas de adesão na super-
fície de leucócitos são denominadas receptores e 
interagem com moléculas (chamadas ligantes) na 
superfície de células-alvo potenciais. Há três fa-
mílias principais:
 1. Superfamília de imunoglobulinas. Inclui 
receptores que reagem com antígenos (recep-
tores de células T e imunoglobulinas) e molé-
culas superfi ciais de adesão independentes de 
antígenos.
 2. Selectinas. São principalmente envolvidas na 
adesão de leucócitos e plaquetas ao endotélio 
na infl amação e na coagulação.
 3. Integrinas. São envolvidas na adesão celular 
à matriz extracelular, por exemplo, ao coláge-
no na cicatrização de feridas e na adesão de 
leucócitos e de plaquetas.
As moléculas de adesão são importantes no 
desenvolvimento e na manutenção da resposta 
infl amatória e imunológica e nas interações de 
plaquetas e leucócitos com a parede dos vasos. A 
expressão de moléculas de adesão pode ser mo-
difi cada por fatores extra e intracelulares, e essa 
alteração pode ser quantitativa ou funcional. A 
expressão dessas moléculas pode ser aumentada 
por IL-1, TNF, interferon-�, ativação de célula T, 
adesão a proteínas extracelulares e infecção viral.
O padrão de expressão das moléculas de 
adesão em células tumorais pode determinar seu 
modo de disseminação e a localização tecidual, 
por exemplo, o padrão de metástases de células 
carcinomatosas e de células de linfomas em pa-
drão folicular ou difuso. As moléculas de ade-
são também podem determinar que as células 
circulem na corrente sangüínea ou permaneçam 
fi xas no tecido. Há, também, a possibilidade de 
determinarem parcialmente a suscetibilidade de 
células tumorais às defesas imunológicas do or-
ganismo.
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