Hipersensibilidade e Doenças Alérgicas

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Hipersensibilidade	
  
Causas	
  de	
  Doenças	
  de	
  
Hipersensibilidade	
  
•  Autoimunidade;	
  
•  Reações	
  contra	
  microorganismos;	
  
•  Reações	
  contra	
  an:genos	
  ambientais.	
  
As	
  doenças	
  de	
  hipersensibilidade	
  são	
  comumente	
  
classificadas	
  de	
  acordo	
  com	
  o	
  ?po	
  de	
  resposta	
  
imunológica	
  e	
  o	
  mecanismo	
  efetor	
  responsável	
  pela	
  
lesão	
  celular	
  e	
  tecidual.	
  
Mecanismos	
  e	
  Classificação	
  das	
  
Reações	
  de	
  Hipersensibilidade	
  
Tipo	
  de	
  Hipersensibilidade	
   Mecanismos	
  Imunopatológicos	
   Mecanismos	
  de	
  Lesão	
  Tecidual	
  e	
  
Doença	
  
Hipersensibilidade	
  imediata	
  
(TIPO	
  I)	
  
An?corpos	
  IgE.	
   Mastócitos	
  e	
  seus	
  mediadores	
  
(aminas	
  vasoa?vas,	
  mediadores	
  
lipídicos,	
  citocinas).	
  
Hipersensibilidade	
  mediada	
  
por	
  an?corpos	
  (TIPO	
  II)	
  
An?corpos	
  IgM	
  e	
  IgG	
  contra	
  
an:genos	
  de	
  superOcie	
  celular	
  ou	
  
da	
  matriz	
  extracelular.	
  
Opsonização	
  e	
  fagocitose	
  de	
  células.	
  
Recrutamento	
  e	
  a?vação	
  de	
  
leucócitos	
  (neutrófilos	
  e	
  macrófagos)	
  
mediados	
  por	
  receptor	
  Fc	
  e	
  
complemento.	
  
Anormalidades	
  nas	
  funções	
  celulares.	
  	
  
Hipersensibilidade	
  mediada	
  
por	
  complexos	
  imunes	
  (TIPO	
  
III)	
  
Complexos	
  imunes	
  de	
  an:genos	
  
circlantes	
  e	
  an?corpos	
  IgM	
  e	
  IgG.	
  
Recrutamento	
  e	
  a?vação	
  de	
  
leucócitos	
  mediados	
  por	
  receptor	
  Fc	
  
e	
  complemento.	
  
Hipersensibilidade	
  mediada	
  
por	
  células	
  T	
  (TIPO	
  IV)	
  
Células	
  CD4	
  (inflamação	
  mediada	
  
por	
  citocinas).	
  
CTL	
  CD8	
  (citólise	
  mediada	
  por	
  
célula	
  T)	
  
Recrutamento	
  e	
  a?vação	
  de	
  
leucócitos.	
  
Morte	
  celular	
  direta,	
  inflamação	
  
mediada	
  por	
  citocinas.	
  
•  A	
  Hipersensibilidade	
  imediata,	
  Tipo	
  I,	
  
é	
   o 	
   ? p o	
   d e 	
   d o e n ç a	
   d e	
  
hipersensibilidade	
  mais	
  prevalente.	
  
– Alergias	
  
• Desordens	
   atópicas	
   causadas	
   pela	
  
a?vação	
  de	
  Th2,	
  es:mulo	
  da	
  produção	
  da	
  
IgE	
  e	
  inflamação.	
  
RESPOSTAS	
  IMUNES	
  DEPENDENTES	
  
DE	
  IGE	
  E	
  DOENÇAS	
  ALÉRGICAS	
  
O	
  Alérgeno	
  
•  Estado	
  de	
   rea?vidade	
   aumentada	
  do	
   sistema	
  
imune	
  a	
  substâncias	
  estranhas.	
  
•  Asma,	
   rinite	
   alérgica,	
   eczema,	
   ur?cária	
   e	
  
anafilaxia	
  generalizada.	
  
•  Alguns	
   alérgenos	
   têm	
   a	
   capacidade	
   de	
  
atravessar	
  as	
  barreiras	
  epiteliais	
  e	
  mucosas.	
  
•  Eles	
   tendem	
   a	
   estar	
   con?dos	
   em	
   par:culas	
  
c a r r e a d o r a s	
   q u e	
   s ã o	
   p e q u e n a s	
   e	
  
aerodinâmicas.	
  
www.allergen.org/allergen.aspx	
  
Herança	
  
•  Dois,	
  um	
  ou	
  nenhum	
  dos	
  pais	
  atópicos	
  
transmitem	
  a	
  doença.	
  
– Entre	
  20	
  e	
  30%	
  da	
  população	
  mundial	
  é	
  atópica.	
  
•  A	
  natureza	
  da	
  herança	
  é	
  muito	
  complexa.	
  
– Gene	
  da	
  cadeia	
  β	
  do	
  receptor	
  de	
  alta	
  afinidade	
  
por	
  IgE;	
  genes	
  para	
  IL-­‐4;	
  alelos	
  para	
  CD14	
  e	
  para	
  
HLA-­‐DR.	
  
Ambiente	
  
•  Em	
  gêmeos	
  monozigó?cos	
  a	
  concordância	
  para	
  
asma	
  é	
  de	
  apenas	
  20%.	
  
•  A	
  duplicação	
  dos	
  casos	
  de	
  asma	
  na	
  Suécia	
  em	
  um	
  
intervalo	
  de	
  12	
  anos	
  não	
  teve	
  relação	
  com	
  
nenhuma	
  alteração	
  fundamentalmente	
  gené?ca.	
  
•  Doenças	
  alérgicas	
  eram	
  muito	
  menos	
  comuns	
  na	
  
Alemanha	
  Oriental	
  antes	
  da	
  reunificação,	
  mas	
  os	
  
casos	
  estão	
  aumentando	
  desde	
  então.	
  
•  Hipótese	
  da	
  higiene,	
  ácaros,	
  ambientes	
  fechados,	
  
flora	
  intes?nal…	
  
•  As	
  marcas	
  caracterís?cas	
  das	
  doenças	
  alérgicas	
  são	
  a	
  a?vação	
  
das	
  células	
  Th2	
  e	
  a	
  produção	
  de	
  IgE.	
  
•  A	
  sequência	
  :pica	
  de	
  eventos	
  na	
  hipersensibilidade	
   imediata	
  
consiste	
   na	
   exposição	
   a	
   Ag,	
   a?vação	
   das	
   células	
   Th2	
   e	
   LB	
  
específicas	
   para	
   o	
   Ag,	
   produção	
   de	
   Ac	
   IgE,	
   ligação	
   do	
   Ac	
   a	
  
receptores	
   Fc	
   dos	
   mastócitos,	
   e	
   desencadeamento	
   dos	
  
mastócitos	
   através	
   da	
   reexposição	
   ao	
   Ag,	
   resultando	
   na	
  
liberação	
   de	
   mediadores	
   dos	
   mastócitos	
   e	
   subsequente	
  
reação	
  patológica.	
  
•  Existe	
  uma	
  forte	
  predisposição	
  gené?ca	
  para	
  a	
  atopia.	
  
•  Os	
   Ag	
   que	
   provocam	
   a	
   hipersensibilidade	
   imediata	
   são	
  
chamados	
   de	
   alérgenos,	
   proteínas	
   ambientais	
   comuns	
   e	
  
substâncias	
  químicas	
  que	
  podem	
  alterar	
  as	
  proteínas.	
  
•  As	
  citocinas	
  produzidas	
  pelas	
  células	
  Th2	
  são	
  responsáveis	
  por	
  
muitas	
  das	
  caracterís?cas	
  da	
  hipersensibilidade	
  imediata.	
  
•  As	
   manifestações	
   clínicas	
   da	
   hipersensibilidade	
   imediata	
  
consistem	
   na	
   reação	
   vascular	
   e	
   do	
   músculo	
   liso	
   que	
   se	
  
desenvolve	
   rapidamente	
   após	
   a	
   exposição	
   repe?da	
   ao	
  
alérgeno	
  e	
  uma	
  reação	
  inflamatória	
  tardia.	
  
•  Reações	
   de	
   hipersensibilidade	
   imediata	
   se	
   manifestam	
   de	
  
diferentes	
   maneiras,	
   dependendo	
   dos	
   tecidos	
   afetados,	
  
incluindo	
   erupções	
   cutâneas,	
   sinusite,	
   constrição	
   dos	
  
bronquios,	
  dor	
  abdominal,	
  diarreia	
  e	
  choque	
  sistêmico.	
  
Produção	
  de	
  IgE	
  
•  Os	
  indivíduos	
  atópicos	
  produzem	
  níveis	
  elevados	
  
de	
   IgE	
   em	
   resposta	
   a	
   alérgenos	
   ambientais,	
  
enquanto	
   os	
   individuos	
   normais	
   geralmente	
  
sinte?zam	
  outros	
  iso?pos	
  de	
  Ig,	
  como	
  IgM	
  e	
  IgG,	
  
e	
  apenas	
  pequenas	
  quan?dades	
  de	
  IgE.	
  
•  O	
   Ac	
   IgE	
   é	
   responsável	
   por	
   sensibilizar	
   os	
  
mastócitos	
  e	
  fonecer	
  reconhecimento	
  de	
  Ag	
  para	
  
reações	
  de	
  hipersensibilidade	
  imediata.	
  
A?vação	
  da	
  célula	
  Th2	
  
•  A	
  síntese	
  de	
  IgE	
  é	
  dependente	
  da	
  a?vação	
  de	
  
células	
  T	
  CD4	
  Th2	
  e	
  a	
  secreção	
  de	
  IL-­‐4	
  e	
  IL-­‐13.	
  
•  Tudo	
  começa	
  com	
  a	
  captura	
  do	
  alérgeno	
  pelas	
  
células	
  dendrí?cas…	
  
–  IL-­‐5	
  (a?vação	
  de	
  eosinófilos);	
  
–  IL-­‐13	
  (muco)…	
  
Papel	
  dos	
  mastócitos,	
  Basófilos	
  e	
  
eosinófilos	
  na	
  hipersensibilidade	
  
imediata	
  
	
  
Mastócitos,	
  basófilos	
  e	
  eosinófilos	
  são	
  
células	
  efetoras	
  das	
  reações	
  de	
  
hipersensibilidade	
  imediata	
  e	
  das	
  doenças	
  
alérgicas.	
  
Propriedades	
  dos	
  mastócitos	
  e	
  dos	
  
basófilos	
  
•  Todos	
   os
mastócitos	
   são	
   derivados	
   de	
   células	
  
progenitoras	
  da	
  M.O..	
  
•  Mastócitos	
   maduros	
   não	
   são	
   comumente	
  
encontrados	
   na	
   circulação,	
   e	
   sim	
   próximos	
   a	
  
vasos	
   sanguíneos	
  e	
  nervos,	
  e	
  abaixo	
  do	
  epitélio,	
  
além	
  de	
  órgãos	
  linfóides.	
  
•  Existem	
   populações	
   de	
   mastócitos	
   que	
   são	
  
diferenciadas	
   por	
   sua	
   localização	
   anatômica,	
  
conteúdo	
  de	
  granulos	
  e	
  a?vidade.	
  
•  Os	
   basófilos	
   são	
   granulócitos	
   com	
   semelhanças	
  
estruturais	
  e	
  funcionais	
  aos	
  mastócitos.	
  
Ligação	
  da	
  IgE	
  aos	
  Mastócitos	
  e	
  
Basófilos	
  (o	
  receptor	
  Fcε)	
  
•  Os	
   mastócitos	
   e	
   basófilos	
   expressam	
   um	
  
receptor	
   específico	
   de	
   alta	
   afinidade	
   para	
  
cadeias	
  pesadas	
  ε,	
  chamado	
  FcεRI,	
  que	
  se	
  liga	
  
à	
  IgE.	
  
•  Cada	
   molécula	
   FcεRI	
   é	
   composta	
   por	
   uma	
  
cadeia	
   α	
   que	
   liga	
   a	
   região	
   Fc	
   da	
   IgE	
   e	
   uma	
  
cadeia	
   β	
   e	
   duas	
   cadeias	
   γ	
   que	
   são	
  
responsáveis	
  pela	
  sinalização.	
  
•  Os	
  mastócitos	
  são	
  a?vados	
  pela	
   ligação	
  
cruzada	
  de	
  moléculas	
  FcεRI,	
  que	
  ocorre	
  
através	
   da	
   ligação	
   de	
   Ag	
   mul?valentes	
  
com	
  moléculas	
  de	
  IgE	
  que	
  estão	
  ligadas	
  
aos	
  receptores.	
  
•  A	
  a?vação	
  dos	
  mastócitos	
  resulta	
  em	
  3	
  
?pos	
  de	
  respostas	
  biológicas:	
  a	
  secreção	
  
de	
  conteúdos	
  de	
  grânulos	
  pré-­‐formados	
  
por	
  exocitose	
  (desgranulação),	
  síntese	
  e	
  
secreção	
   dos	
   mediadores	
   lipídicos	
   e	
  
síntese	
  e	
  secreção	
  de	
  citocinas.	
  
	
  	
  
•  Os	
   mediadores	
   dos	
   mastócitos	
   e	
   dos	
  
basófilos	
   incluem	
   as	
   aminas	
   biogênicas	
   e	
  
as	
   enzimas	
   pré-­‐formadas	
   armazenadas	
  
nos	
  grânulos,	
  bem	
  como	
  as	
  citocinas	
  e	
  os	
  
mediadores	
   lipídicos,	
   que	
   são	
   em	
  grande	
  
parte	
   recém-­‐sinte?zados	
   na	
   a?vação	
  
celular.	
  	
  
•  As	
   aminas	
   biogênicas	
   e	
   os	
   mediadores	
  
lipídicos	
   induzem	
   vazamento	
   vascular,	
  
broncoconstrição	
   e	
   hipermo?lidade	
  
intes?nal.	
  	
  
•  As	
   citocinas	
   e	
   os	
   mediadores	
   lipídicos	
  
contribuem	
   para	
   a	
   inflamação,	
   que	
   faz	
  
parte	
  da	
  reação	
  de	
  fase	
  tardia.	
  As	
  enzimas	
  
provavelmente	
   contribuem	
   para	
   a	
   lesão	
  
do	
  tecido.	
  Os	
  Eosinófilos	
  a?vados	
  liberam	
  
proteínas	
  e	
  enzimas	
  tóxicas	
  para	
  parasitas	
  
e	
  células	
  hospedeiras.	
  
Reação	
  Imediata:	
  
As	
   primeiras	
   mudanças	
   vasculares	
  
que	
   ocorrem	
   durante	
   as	
   reações	
   de	
  
hipersensibilidade	
   imediata	
   são	
  
demonstradas	
  pela	
  reação	
  de	
  pápula	
  
e	
  de	
  halo	
  eritematoso.	
  
Reação	
  Tardia:	
  
A	
  reação	
  tardia	
  pode	
  ocorrer	
  de	
  2	
  a	
  4	
  
horas	
  após	
  a	
  imediata,	
  com	
  acúmulo	
  
de	
   neutrófilos,	
   eosinófilos,	
   basófilos	
  
e	
  Th2.	
  
Pode	
   ocorrer	
   mesmo	
   que	
   a	
   reação	
  
imediata	
  não	
  seja	
  detectável.	
  
Reação	
  de	
  pápula	
  e	
  halo.	
  
Caracterís?cas	
  histopatológicas	
  da	
  asma	
  brônquica	
  
Mediadores	
  e	
  tratamento	
  da	
  asma.	
  
A?vação	
  de	
  eosinófilo	
  para	
  matar	
  helmintos.	
  
Doenças	
  mediadas	
  por	
  an?corpos	
  
(TIPO	
  II)	
  
As	
  doenças	
  mediadas	
  por	
  Ac	
  são	
  produzidas	
  
tanto	
  por	
  Ac	
  que	
  se	
  ligam	
  a	
  an:genos	
  em	
  
determinadas	
  células	
  ou	
  em	
  tecidos	
  
extracelulares	
  como	
  por	
  comlexos	
  Ag-­‐Ac	
  que	
  se	
  
formam	
  na	
  circulação	
  e	
  são	
  depositados	
  nas	
  
paredes	
  dos	
  vasos	
  sanguíneos.	
  
Doenças causadas por Ac contra 
Ag celulares e teciduais
Hipersensibilidade do Tipo II
Citotoxicidade	
  
mediada	
  por	
  
an?corpos	
  (ADCC)	
  
IMPRESSO POR: Guilherme Cerutti Müller <gceruttim@unisinos.br>. A impressão é apenas para uso pessoal e privado. Nenhuma parte deste livro pode ser reproduzida 
ou transmitida sem prévia autorização do editor. Os violadores serão processados.
Doenças mediadas por 
complexos Imunes (TIPO III)
Patogênese	
  de	
  Doenças	
  Mediadas	
  por	
  
Complexos	
  Imunes	
  
Muitas	
  doenças	
  imunológicas	
  em	
  humanos	
  são	
  causadas	
  pela	
  deposição	
  de	
  
complexos	
  imunes	
  nos	
  vasos	
  sanguíneos.	
  
•  As	
   reações	
   de	
   hipersensibilidade	
   do	
   ?po	
   III	
   envolvem	
   a	
   formação	
   de	
   imunocomplexos	
   an:geno-­‐
an?corpos	
   que	
   podem	
   a?var	
   a	
   cascata	
   do	
   complemento	
   e	
   induzir	
   resposta	
   inflamatória	
   aguda.	
   A	
  
liberação	
   de	
   certos	
   produtos	
   do	
   complemento	
   (C3a	
   e	
   C5a)	
   provoca	
   aumento	
   da	
   permeabilidade	
  
vascular	
   local	
   e	
   permite	
   a	
   liberação	
   de	
   soro	
   (edema)	
   e	
   a	
   atração	
   quimiotá?ca	
   de	
   neutrófilos.	
   No	
  
processo	
   de	
   ingestão	
   dos	
   imunocomplexos,	
   os	
   neutró-­‐	
   filos	
   liberam	
   enzimas	
   lisossômicas	
  
degrada?vas	
  que	
  produzem	
  lesões	
  teciduais	
  caracterís?cas	
  desta	
  reação.	
  
•  Se	
  o	
   local	
  da	
   reação	
  do	
  ?po	
   III	
   for	
  a	
  parede	
  de	
  um	
  vaso	
  sanguíneo,	
  o	
   resultado	
  será	
  hemorragia	
  e	
  
necrose;	
   se	
   o	
   local	
   for	
   a	
   membrana	
   basal	
   glomerular,	
   ocorrerá	
   perda	
   da	
   integridade	
   e	
  
extravasamento	
  de	
  proteínas	
  e	
  eritrócitos	
  na	
  urina;	
  e	
  se	
  o	
   local	
   for	
  o	
  menisco	
  de	
  uma	
  ar?culação,	
  
ocorrerá	
  a	
  destruição	
  de	
  membranas	
  sinoviais	
  e	
  de	
  car?lagem.	
  
•  Existem	
  múl?plas	
  formas	
  de	
  reações	
  de	
  hipersensibilidade	
  do	
  ?po	
  III	
  variando	
  de	
  reações	
  localizadas	
  
a	
  sistêmicas.	
  As	
  reações	
  se	
  manifestam	
  dependendo	
  do	
  ?po	
  e	
  localização	
  do	
  an:geno	
  e	
  da	
  maneira	
  
pela	
   qual	
   ele	
   é	
   associado	
   ao	
   an?corpo.	
   Entretanto,	
   em	
   todos	
   os	
   casos,	
   o	
   resultado	
   depende	
   do	
  
complemento	
  e	
  dos	
  granulócitos	
  como	
  mediadores	
  da	
  lesão	
  tecidual.	
  
	
  
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Doenças	
  mediadas	
  por	
  
imunocomplexos	
  
Depósitos	
  de	
  
imunocomplexos	
  
AnHgeno	
   Doença	
   Alteração	
  Tecidual	
  
Depositados	
  ou	
  
formados	
  nos	
  
tecidos	
  
Estretptococos	
  do	
  
grupo	
  A	
  
An:genos	
  
bacterianos
Nefrite	
  pós-­‐
estreptocócica.	
  
Endocardite	
  
bacteriana	
  
subaguda	
  
Nefrite	
  
	
  
	
  
Nefrite	
  
Deposição	
  em	
  vasos	
   HBsAg	
   Poliartrite	
  nodosa	
   Vasculite	
  
Doenças mediadas por linfócitos T
Hipersensibilidade do Tipo IV
•  A	
  descrição	
  da	
  hipersensibilidade	
  do	
  ?po	
  IV	
  se	
  
baseia	
   na	
   observação	
   de	
   que	
   certas	
   doenças	
  
inflamatórias	
   associadas	
   à	
   lesão	
   tecidual	
   são	
  
caracterizadas	
   por	
   infiltrados	
   celulares,	
   que	
  
aparecem	
  cerca	
  de	
  24	
  horas	
  após	
  o	
  es:mulo,	
  
sendo	
  compostos	
  basicamente	
  por	
  linfócitos	
  e	
  
macrófagos.	
  
– Reações	
  a	
  micobactérias.	
  
	
  
	
  
Os	
  linfócitos	
  T	
  lesam	
  os	
  tecidos	
  tanto	
  por	
  
desencadear	
  inflamação	
  como	
  por	
  eliminar	
  
diretamente	
  células-­‐alvo.	
  
Doenças	
  causadas	
  por	
  inflamação	
  
mediada	
  por	
  citocinas	
  
•  Muitas	
   doenças	
   autoimunes	
   específicas	
   de	
  
órgãos	
   são	
   causadas	
   pela	
   interação	
   de	
   células	
   T	
  
autorrea?vas	
   com	
  an:genos	
  próprios,	
   levando	
  à	
  
liberação	
  de	
  citocinas	
  e	
  inflamação.	
  
•  As	
  reações	
  das	
  células	
  T	
  contra	
  microorganismos	
  
e	
   outros	
   an:genos	
   estranhos	
   também	
   podem	
  
levar	
   à	
   inflamaçào	
   tecidual	
   nesses	
   locais	
   de	
  
infecção	
  ou	
  de	
  exposição	
  do	
  an:geno.	
  
A	
  reação	
  inflamatória	
  clássica	
  mediada	
  pelas	
  células	
  T	
  é	
  
chamada	
  de	
  hipersensibilidade	
  do	
  ?po	
  tardia.	
  	
  
Hipersensibilidade	
  do	
  Tipo	
  Tardia	
  
•  A	
   hipersensibilidade	
   do	
   ?po	
   tardia	
   (DTH)	
   é	
  
uma	
   reação	
   inflamatória	
   lesiva	
   mediada	
   por	
  
citocinas	
  que	
   resultam	
  da	
  a?vação	
  de	
   células	
  
T,	
  em	
  par?cular,	
  CD4.	
  
•  As	
   reações	
   de	
   DTH	
   crônicas	
   podem	
   se	
  
desenvolver	
  se	
  a	
  resposta	
  Th1	
  a	
  uma	
  infecção	
  
a?var	
  macrófagos,	
   mas	
   falhar	
   ao	
   eliminar	
   os	
  
microorganismos	
  fagocitados.	
  
Derma?te	
  por	
  contato	
  
•  Contato	
  	
  com	
  níquel	
  pelo	
  uso	
  de	
  jóias.	
  
•  Com	
  dicromato	
  na	
  industria	
  do	
  couro.	
  
Doenças	
  Causadas	
  por	
  Linfócitos	
  T	
  
citotóxicos	
  
	
  
	
  
A	
  resposta	
  por	
  CTL	
  a	
  uma	
  infecção	
  viral	
  pode	
  
desencadear	
  lesão	
  tecidual	
  devido	
  à	
  morte	
  de	
  
células	
  infectadas,	
  quesmo	
  que	
  o	
  vírus	
  em	
  sí	
  não	
  
tenha	
  efeito	
  citopá?co