Funções Efetoras de Linfócitos T 20142

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Ativação e Funções Efetoras dos Linfócitos T
Peter	
  Parham	
  –	
  O	
  Sistema	
  Imune
Há	
  somente	
  um	
  gene	
  Cα,	
  mas	
  
existem	
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  genes	
  Cβ	
  (embora	
  não	
  
se	
  conheça	
  uma	
  distinção	
  funcional	
  
entre	
  eles).
DESENVOLVIMENTO DAS CÉLULAS T
Células T
THELPER TCITOTÓXICA
CD4 CD8
Treg Th17
•As células T CD4+ secretam citocinas que regulam 
inúmeras funções celulares importantes, tais como 
fagocitose, atividade citotóxica e produção de anticorpos. As 
citocinas liberadas agem em receptores de membrana 
presentes nas células reguladas. Podemos subdividir as 
células TCD4+ em duas populações celulares, de acordo 
com o tipo de citocina secretada: Th1 e Th2.

•As células T CD8+ liberam proteínas líticas que matam as 
células-alvo, tais como: células infectadas por vírus, células 
tumorais e células em tecidos transplantados.
•A proliferação é a base das respostas efetoras dos linfócitos. Os 
antígenos selecionam os clones de células T que possuem receptores 
específicos para tal reconhecimento. Esta é a base da seleção clonal 
proposta por Burnet e Medawar (1960)."
•Como vimos antes, a proliferação ocorre dentro dos órgãos linfóides 
secundários e é a principal causa do inchaço observado nestes órgãos 
durante uma resposta imune."
•Podemos imitar a proliferação no laboratório, estimulando as células in 
vitro com mitógenos. Os mitógenos mais utilizados para estimulação da 
proliferação dos linfócitos T são: fitohemaglutinina (PHA) e 
concanavalina A (ConA).
Antígenos
FASES DA RESPOSTA DA CÉLULA T
• Quando	
  um	
  vírus	
  infecta	
  uma	
  célula,	
  ele	
  utiliza	
  seus	
  
ribossomos	
  para	
  sintetizar	
  as	
  proteínas	
  virais.	
  Como	
  
resposta,	
  a	
  célula	
  utiliza	
  estas	
  proteínas	
  virais	
  para	
  
apresentar	
  ao	
  MHC-­‐I.
• As	
  proteínas	
  do	
  citosol	
  são	
  degradadas	
  por	
  um	
  grande	
  
complexo	
  protéico	
  em	
  forma	
  de	
  barril,	
  o	
  proteossoma.	
  
• Em	
  tecidos	
  sadios,	
  ele	
  é	
  utilizado	
  para	
  romper	
  proteínas	
  
danificadas,	
  danificadas	
  ou	
  desnecessárias.
• Em	
  tecidos	
  infectados,	
  as	
  células	
  NK	
  secretam	
  IFNγ	
  que	
  faz	
  
as	
  células	
  mudarem	
  seus	
  proteossomas	
  para	
  favorecer	
  a	
  
produção	
  de	
  peptídeos	
  que	
  se	
  ligam	
  às	
  moléculas	
  de	
  MHC-­‐I.	
  
• Duas	
  subunidades	
  do	
  proteassoma	
  são	
  substituídas	
  por	
  
formas	
  alternativas,	
  e	
  a	
  proteína	
  PA28	
  (ativadora	
  de	
  
proteassoma)	
  liga-­‐se	
  a	
  ambas	
  extremidades	
  do	
  barril.	
  	
  	
  	
  	
  	
  
Imunoproteassoma.
FUNÇÕES DOS COESTIMULADORES NA 
ATIVAÇÃO DA CÉLULA T
A via coestimulatória da ativação 
das células T mais conhecida 
envolve o receptor de superfície 
das células T, o CD28, que se liga 
às moléculas coestimuladoras 
B71 (CD80) e B72(CD86) 
expressas nas APCs ativadas.
A expressão de B7 é regulada e 
assegura que as respostas dos 
linfócitos T seja iniciada no 
tempo e no local correto.
• Células T ativadas expressam CD40L, 
que ao ligar-se ao CD40 das APCs 
aumenta a expressão de B7."
"
• Uma das principais funções dos 
adjuvantes é de aumentar a expressão 
de coestimuladores nas APCs.
•CD69"
–Estimula a retenção das células T no tecido linfóide 
para que proliferem."
•CD40L"
–Possibilita ao LT ajudar macrófagos e LB, além de 
poder melhorar a atividade das DCs como APCs."
•CTLA-4 (CD152)"
–Membro da família das CD28, é um inibidor da 
ativação dos LT.
A proliferação das células T é induzida pela citocina 
interleucina-2 (IL-2) que é produzida pela própria 
célula T ativada (regulação autócrina)."
Células T naive apresentam IL-2R (β e γ) de baixa 
afinidade."


Células T ativadas expressam um tipo de IL-2R (α, β 
e γ) que possui uma alta afinidade para esta citocina. 
Ao entrar em contato com a IL-2, o receptor induz a 
divisão celular.
AÇÕES DA IL-2
CÉLULAS T EFETORAS
Células T em proliferação se diferenciam em células efetoras que não precisam de 
co-estimulação para atuar.
• (a) as células Tc reconhecem antígenos intracelulares apresentados pelo 
MHC classe I e as células Th reconhecem antígenos extracelulares no 
contexto de MHC classe II. (b) foto de microscopia de varredura mostrando 
várias células T interagindo com um macrófago.
CÉLULAS T E MHC
EXPANSÃO CLONAL DAS CÉLULAS T
PROPRIEDADES DOS SUBTIPOS DE CÉLULAS T CD4+
Th1 Th2 Th17
• As células Th1 liberam IFN-γ, IL-2 e TNF-β. Possuem funções auxiliares muito 
importantes na ativação de macrófagos, proliferação das células T, atividade 
citotóxica e auxiliam as células B na produção de alguns isotipos de anticorpos.
Células Th1
TH1 E OS GRANULOMAS
Granulomas se formam quando um patógeno 
intracelular não pode ser eliminado."
Exemplo, infecção com M. tuberculosis (parasita 
intracelular). "
"
O granuloma é formado por uma região central com 
macrófagos infectados e células T (maioria CD4+) 
envolvendo."
O núcleo pode conter macrófagos fusionados (células 
multinucleadas gigantes) "
"
Micobactérias podem persistir nas células do 
granuloma."
Na tuberculose, as células centrais podem morrer 
(falta de O2) e forma-se a necrose caseada (forma de 
queijo) característica desta doença.
•As células Th2 liberam IL-4, IL-5, IL-6, IL-10 e TGF-β. Elas regulam as funções 
das células B, instruindo a sua proliferação celular, diferenciação em 
plasmócitos e conseqüente produção de anticorpos. O plasmócito pode secretar 
diferentes isotipos de anticorpos de acordo com o tipo de citocina liberada do 
padrão Th2 ou Th1.
Células Th2
DESENVOLVIMENTO DE CÉLULAS T DE MEMÓRIA
• As células Th1/Th2 possuem funções antagônicas: a citocina IFN-γ inibe a função da célula Th2 bem como a IL-10 
inibe as células Th1. Desta forma, falamos que as respostas imunes são polarizadas em relação as células Th1/Th2.
IFN-γ
IL-10
TGF-β
IL-10
T efetoras
• As células T reguladoras (reg) foram descobertas mais 
recentemente e são caracterizadas pela expressão de 
CD4+CD25+ (superfície) e FoxP3+ (citoplasma). "
• Essa função inibitória é garantida pela secreção de algumas 
citocinas e ação direta de receptores inibitórios de membrana 
(CTLA-4). Elas estão presentes nos tecidos periféricos (incluindo 
mucosas e linfonodos).
FTreg
CD3
TCR CD4
CD25
FoxP3
CTLA-4
Células Treg
FUNÇÃO DAS CÉLULAS T HELPER NA 
DIFERENCIAÇÃO DOS LINFÓCITOS T CD8+
• A liberação de perforinas pelas células T CD8+ (citotóxicas) induz a 
polimerização de proteínas na célula-alvo que formam poros de 
membrana. A água entra através desses poros e induz a necrose.
Células T CD8
NECROSE
•A célula T CD8+ pode induzir a 
apoptose (morte celular 
programada) através da liberação 
de granzimas e ligação FasL - Fas 
na superfície da célula alvo. "
•A apoptose é sempre preferida para 
matar uma célula alvo do que a 
necrose. Na necrose os patógenos 
podem escapar por inteiro e re-
infectar outras células."
•A apoptose é um processo ‘calmo’ 
pois não ativa expressão de 
moléculas co-estimulatórias por 
fagócitos (APCs). Desta forma não 
induz inflamação.
Células T CD8 APOPTOSE
POLARIZAÇÃO DO CITOPLASMA DA T CD8+
• O citoplasma da célula Tc se 
polariza em direção a célula-
alvo."
• Isso leva a liberação de 
moléculas efetoras sobre a 
célula alvo."
• O citoesqueleto é re-
orientado para alinhar o 
complexo de Golgi e direcionar 
para a célula alvo."
• O painel (a) mostra um 
célula T em vermelho com 
granzima
A nos grânulos 
líticos. No painel (b) podemos 
ver que estes grânulos estão 
polarizados em direção a 
célula alvo. E o painel (c) 
mostra a degranulação de 
uma célula T 
•A célula T CD8+ (CTL) é um serial killer. Após sua ativação num órgão linfóide 
secundário, basta apenas o reconhecimento do antígeno (via TCR) nos tecidos 
para matar a célula-alvo.
Células T CD8
Células T CD8
Por fim, o linfócitos T…
E o MHC?
Cromossomo	
  6
Os	
  produtos	
  dos	
  diferentes	
  genes	
  de	
  uma	
  família	
  do	
  MHC	
  são	
  chamados	
  de	
  isotipos,	
  as	
  
diferentes	
  formas	
  de	
  um	
  determinado	
  gene	
  são	
  denominados	
  alelos	
  e	
  as	
  proteínas	
  que	
  
eles	
  codificam,	
  de	
  alótipos.
Função	
  de	
  regular	
  o	
  
carregamento	
  do	
  
peptídeo	
  aos	
  outros	
  3	
  
HLAs.